Posaconazolo Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Posaconazolo Teva (Posaconazole-Teva)

Composizione:

Principio attivo: posaconazolo;

1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di posaconazolo;

Eccipienti: acido citrico monoidrato; diidrocitrato di sodio anidro; benzoato di sodio (E 211); laurilsolfato di sodio; emulsione di simeticona al 30 %: simeticona, metilcellulosa, acido sorbico, acqua; gomma xantanica; glicerina; soluzione di glucosio; diossido di titanio (E 171); aromatizzante ciliegia PHL 142-355; acqua purificata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione orale di colore bianco fino a giallo pallido, con odore di ciliegia, contenuta in flaconi di vetro di colore ambra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Posaconazolo è un potente inibitore dell'enzima lanosterolo 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza una fase importante della biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia. È stato dimostrato che il posaconazolo è attivo in vitro nei confronti dei seguenti microrganismi: funghi del genere Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), funghi del genere Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, nonché nei confronti di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici indicano che il posaconazolo è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia attualmente i dati clinici sono molto limitati e non consentono di valutare l'efficacia del posaconazolo contro questi agenti patogeni.

Resistenza. Sono stati identificati isolati clinici con ridotta sensibilità al posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è la comparsa di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.

Valori epidemiologici di cutoff per le specieAspergillus. I valori di cutoff epidemiologici per il posaconazolo, che distinguono la popolazione di tipo selvatico dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati stabiliti secondo la metodica del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST). I valori epidemiologici di cutoff (ECOFF) secondo EUCAST sono: Aspergillus flavus – 0,5 mg/l; Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l; Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l; Aspergillus niger – 0,5 mg/l; Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori clinici di cutoff per le specie Aspergillus. I valori epidemiologici di cutoff non devono essere considerati equivalenti ai valori clinici di cutoff.

Valori di cutoff (punti di interruzione). I valori di cutoff della concentrazione minima inibente (MIC) secondo EUCAST per il posaconazolo [sensibile (S); resistente (R)] sono: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l. Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori clinici di cutoff per altre specie di Candida.

Combinazione con altri agenti antifungini. La terapia antifungina combinata non determina una riduzione dell'efficacia del posaconazolo o di altri farmaci; tuttavia, attualmente non esistono prove cliniche che dimostrino un effetto additivo della terapia combinata.

Rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica. È stata osservata una correlazione tra l'area sotto la curva farmacocinetica totale divisa per la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il valore soglia del rapporto AUC/MIC nei pazienti infettati da Aspergillus è stato di circa 200. È particolarmente importante assicurarsi che venga raggiunta la massima concentrazione plasmatica del farmaco nei pazienti infettati da Aspergillus.

Esperienza clinica. Aspergillosi invasiva. In uno studio non comparativo di terapia di salvataggio è stata valutata l'efficacia della sospensione orale di posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno, suddivisa in più somministrazioni, nel trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva resistente all'amfotericina B (inclusi i formulati liposomiali) o all'itraconazolo, oppure in pazienti con intolleranza a questi farmaci. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno, raccolti tramite revisione retrospettiva della documentazione medica. Il gruppo di controllo esterno comprendeva 86 pazienti che ricevevano la terapia disponibile (come descritto sopra), prevalentemente nello stesso periodo e negli stessi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata resistente alla terapia precedente sia nel gruppo trattato con posaconazolo (88%) che nel gruppo di controllo esterno (79%).

I dati della Tabella 1 indicano che una risposta efficace (guarigione completa o parziale) al termine del trattamento è stata raggiunta nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo, rispetto al 26% dei pazienti del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo studio non era prospettico, randomizzato e controllato; pertanto, tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere interpretati con cautela.

Tabella 1

Efficacia complessiva della sospensione orale di posaconazolo al termine del trattamento dell'aspergillosi invasiva, confrontata con il gruppo di controllo esterno

	Posaconazolo, sospensione orale	Gruppo di controllo esterno
Efficacia terapeutica complessiva (confermata micologicamente)	45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Successo per specie
Aspergillus spp. 1	34/76 (45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29 (41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19 (53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14 (29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5 (60 %)	2/7	(29 %)

1 Include other, less common or unknown species.

Fusarium spp. 11 out of 24 patients with confirmed or suspected fusariosis were successfully treated with posaconazole oral suspension at a dose of 800 mg/day in divided doses, for a median duration of 124 days and up to a maximum of 212 days. Among 18 patients who had intolerance to amphotericin B or itraconazole, or infection refractory to treatment with amphotericin B or itraconazole, 7 patients were classified as having a therapeutic response.

Chromoblastomycosis/mycetoma. 9 out of 11 patients were successfully treated with posaconazole at a dose of 800 mg/day in divided doses, for a median duration of 268 days and up to a maximum of 377 days. 5 of these patients had chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi, and 4 had mycetoma, primarily caused by fungi of the genus Madurella.

Coccidioidomycosis. 11 out of 16 patients were successfully treated (complete or partial resolution at the end of treatment of signs and symptoms present at baseline) with posaconazole oral suspension at a dose of 800 mg/day in divided doses for a median duration of 296 days and up to a maximum of 460 days.

Treatment of azole-susceptible oropharyngeal candidiasis. A randomized, double-blind, controlled study was conducted in HIV-infected patients with azole-susceptible oropharyngeal candidiasis (in most of these patients, C. albicans was isolated at baseline). The primary efficacy variable was the clinical response rate (cure or improvement) after 14 days of treatment. Patients were treated with either posaconazole or fluconazole oral suspension (both posaconazole and fluconazole were administered as follows: 100 mg twice daily on Day 1, then 100 mg once daily for 13 days).

Clinical response rates from the study described above are shown in Table 2. Posaconazole was shown to be non-inferior to fluconazole in terms of clinical efficacy rates on Day 14, as well as 4 weeks after the end of treatment.

Table 2

Clinical efficacy rates* in oropharyngeal candidiasis

Punto finale	Posaconazolo	Fluconazolo
Indice di efficacia clinica al giorno 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Indice di efficacia clinica a 4 settimane dal completamento del trattamento	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

*L'indice di efficacia clinica è il numero di casi definiti come risposta clinica (guarigione o miglioramento), diviso per il numero totale di casi valutabili nell'analisi.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive (IFI) (studio 316 e 1899). Sono stati condotti due studi randomizzati controllati sulla prevenzione delle IFI in pazienti a elevato rischio di sviluppare IFI. Lo studio 316 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg 3 volte al giorno) confrontato con fluconazolo in capsule (400 mg 1 volta al giorno) in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con malattia da trapianto contro ospite (GvHD). Il punto finale primario di efficacia (PFE) è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 16 settimane dalla randomizzazione, definito da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco. Un importante punto finale secondario è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento (dalla prima dose all'ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti (377/600, [63%]) aveva una GvHD acuta di grado II o III o una forma cronica estesa (195/600, [32,5%]). La durata media del trattamento è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.

Lo studio 1899 è stato uno studio randomizzato in cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg 3 volte al giorno) confrontato con sospensione orale di fluconazolo (400 mg 1 volta al giorno) o soluzione orale di itraconazolo (200 mg 2 volte al giorno) nel trattamento di pazienti con neutropenia sottoposti a chemioterapia citotossica per leucemia mieloida acuta o sindrome mielodisplastica. Il PFE primario è stato il numero di casi provati/possibili di IFI definito da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco durante il periodo di trattamento. Un importante punto finale secondario è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 100 giorni dalla randomizzazione. La leucemia mieloide acuta diagnosticata per la prima volta è stata la patologia di base più comune (435/602, [72%]). La durata media del trattamento è stata di 29 giorni per posaconazolo e di 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi sulla prevenzione delle IFI, l'aspergillosi è stata l'infezione da breakthrough più comune (vedi tabelle 3 e 4 con i risultati di entrambi gli studi). Nei pazienti trattati con posaconazolo si è osservata una minore incidenza di infezioni da Aspergillus rispetto al gruppo di controllo.

Tabella 3

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

Studi	Posaconazolo Teva, sospensione orale	Gruppo di controllo a	Valore p
Frazione (%) di pazienti con IGI dimostrata/possibile
Periodo di trattamento b
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Periodo stabilito c
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – fluconazolo; ITZ – itraconazolo; POS – posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Per lo studio 1899, periodo compreso tra la randomizzazione e l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; per lo studio 316, periodo compreso tra l’assunzione della prima dose e l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Per lo studio 1899, periodo di 100 giorni dopo la randomizzazione; per lo studio 316, periodo di 111 giorni dopo il basale.

d Tutti i soggetti randomizzati.

e Tutti i soggetti trattati. Tabella 4

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle IFI.

Studio	Posaconazolo Teva, sospensione orale	Gruppo di controllo a
Frazione (%) di pazienti con aspergillosi documentata/possibile
Periodo di trattamento b
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Periodo stabilito c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – fluconazolo; ITZ – itraconazolo; POS – posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Per lo studio 1899, questo era il periodo dal momento della randomizzazione fino all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; per lo studio 316, questo era il periodo dall’assunzione della prima dose fino all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Per lo studio 1899, questo era un periodo di 100 giorni dopo la randomizzazione; per lo studio 316, questo era un periodo di 111 giorni dopo il basale.

d Tutti i pazienti randomizzati.

e Tutti i pazienti trattati.

Nello studio 1899 è stata osservata una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause a favore del posaconazolo (POS 49/304 [16 %] vs FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). In base all’analisi di sopravvivenza secondo il metodo di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza al giorno 100 dopo la randomizzazione è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con posaconazolo. Tale vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato analizzando tutte le cause di morte (p=0,0354) e anche la mortalità correlata alle infezioni micotiche invasive (IMI) (p=0,0209). Nello studio 316, la mortalità complessiva è risultata simile (POS – 25 %; FLU – 28 %). Tuttavia, la percentuale di decessi correlati a IMI è risultata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299, p=0,0413).

Pediatrici. In uno studio (0041), 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni con IMI hanno ricevuto 800 mg/giorno di sospensione orale di posaconazolo. Sulla base dei dati disponibili relativi a questi 16 pazienti, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato nei pazienti di età ≥ 18 anni.

Dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto una dose di posaconazolo di 600 mg/giorno per la profilassi delle IMI (studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età < 18 anni si è rivelato simile a quello osservato negli adulti. Sulla base dei dati di farmacocinetica relativi a 10 di questi pazienti, il profilo farmacocinetico è risultato simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni. In uno studio (03579) condotto su 136 bambini neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano sospensione orale di posaconazolo fino a 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni, i livelli di concentrazione di circa il 50 % dei pazienti hanno corrisposto ai valori predeterminati (alla settima giornata di trattamento, la concentrazione media allo steady-state del posaconazolo era compresa tra 500 e 2500 ng/ml).

Valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG). Sono stati registrati ECG numerici ripetuti per 12 ore in 173 volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni, prima e durante il trattamento con posaconazolo (400 mg due volte al giorno con cibo ricco di grassi). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dell’intervallo QT medio corretto (metodo di Fridericia) rispetto ai valori basali.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tempo medio di assorbimento del posaconazolo (tmax) è di 3 ore (dopo il pasto). La farmacocinetica del posaconazolo è lineare dopo somministrazione di dosi singole e multiple fino a 800 mg, quando assunto con cibo ricco di grassi. Non è stata osservata un’aumentata esposizione con dosi superiori a 800 mg/giorno in pazienti e volontari sani. In condizioni di digiuno, l’AUC aumentava meno che proporzionalmente alla dose per dosi superiori a 200 mg. Quando i volontari sani assumevano il farmaco a digiuno, suddividendo la dose giornaliera totale (800 mg) in 4 dosi da 200 mg, la concentrazione di posaconazolo aumentava di 2,6 volte rispetto all’assunzione di 400 mg due volte al giorno.

Effetto del cibo sull’assorbimento dopo somministrazione orale in volontari sani. L’assorbimento del posaconazolo aumentava significativamente quando 400 mg di posaconazolo (una volta al giorno) venivano assunti durante o immediatamente dopo un pasto ricco di grassi (~50 g di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno, con un incremento di circa il 330 % e il 360 % rispettivamente per Cmax e AUC. L’AUC del posaconazolo aumentava di 4 volte quando il farmaco veniva assunto con un pasto ricco di grassi (~50 g di grassi) e di circa 2,6 volte quando assunto con un pasto povero di grassi o con integratori alimentari (14 g di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione. Il posaconazolo viene assorbito lentamente ed eliminato con un ampio volume di distribuzione apparente (1774 litri) e presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (> 98 %), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione. Il posaconazolo non presenta metaboliti circolanti clinicamente significativi ed è improbabile che le sue concentrazioni siano alterate dagli inibitori del CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte sono coniugati glucuronidi del posaconazolo, con una piccola quantità di prodotti del metabolismo ossidativo (mediato dal CYP450). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci rappresentano circa il 17 % della dose marcata con radioisotopi somministrata.

Eliminazione. Il posaconazolo viene eliminato lentamente, con una emivita media di 35 ore (intervallo 20–66 ore). Dopo la somministrazione di posaconazolo marcato con 14C, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata con radioisotopi), con la forma invariata come componente principale (66 % della dose marcata con radioisotopi). L’eliminazione renale è un percorso secondario, con il 14 % della dose marcata con radioisotopi eliminato nelle urine (< 0,2 % della dose marcata con radioisotopi come forma invariata). La concentrazione allo steady-state viene raggiunta dopo 7–10 giorni di somministrazione di dosi multiple.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti. Pediatri (< 18 anni). Dopo somministrazione di 800 mg/giorno di posaconazolo in più somministrazioni per il trattamento delle IMI, le concentrazioni plasmatiche residue medie in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) corrispondevano a quelle osservate in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Analogamente, negli studi di prevenzione delle infezioni fungine (IF), la concentrazione media allo steady-state del posaconazolo (Cav) in 10 bambini (13–17 anni) è risultata paragonabile a quella degli adulti (≥ 18 anni). In uno studio condotto su 136 pazienti neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano sospensione orale di posaconazolo fino a 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni, i livelli di circa il 50 % dei pazienti corrispondevano ai valori predeterminati (alla settima giornata di trattamento, la concentrazione media allo steady-state del posaconazolo era compresa tra 500 e 2500 ng/ml). In generale, le concentrazioni di posaconazolo sono solitamente più elevate nei bambini di età superiore (7 a < 18 anni) rispetto a quelli di età inferiore (2 a < 7 anni).

Sesso. La farmacocinetica del posaconazolo non differisce tra uomini e donne.

Nei pazienti anziani (24 pazienti di età ≥ 65 anni) è stato osservato un aumento del 26 % di Cmax e del 29 % di AUC rispetto ai soggetti più giovani (24 pazienti di età compresa tra 18 e 45 anni). Tuttavia, negli studi clinici di efficacia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti più giovani e più anziani sono risultati simili.

Appartenenza razziale. È stata osservata una lieve riduzione (16 %) di AUC e Cmax di posaconazolo nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti di razza nera e caucasica sono risultati simili.

Massa corporea. La modellizzazione farmacocinetica con il farmaco in forma di compresse indica che nei pazienti con massa corporea > 120 kg potrebbe verificarsi un livello inferiore di posaconazolo. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’insorgenza di infezioni fungine breakthrough nei pazienti con massa corporea > 120 kg. Nei pazienti con bassa massa corporea (fino a 60 kg), vi è un’elevata probabilità di aumento della concentrazione plasmatica di posaconazolo; pertanto, è necessario un attento monitoraggio di questi pazienti per rilevare eventuali reazioni avverse.

Dopo una dose singola di posaconazolo sospensione orale in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (n=18, ClCr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici del posaconazolo; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica.

In pazienti con grave compromissione renale (n=6, ClCr < 20 ml/min/1,73 m2), l’AUC del posaconazolo ha mostrato una grande variabilità (coefficiente di variazione [CV] > 96 %) rispetto ad altri gruppi di pazienti con compromissione renale (CV < 40 %). Tuttavia, poiché una piccola quantità di posaconazolo viene eliminata per via renale, non si prevede un impatto delle gravi compromissioni renali sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è necessaria alcuna correzione della dose. Il posaconazolo non viene eliminato mediante emodialisi.

Dopo una dose singola di 400 mg di sospensione orale di posaconazolo in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (6 pazienti per gruppo), il valore medio di AUC è risultato da 1,3 a 1,6 volte superiore rispetto ai corrispondenti valori nei pazienti del gruppo di controllo senza alterazioni epatiche. Le concentrazioni della frazione libera non sono state misurate e non si può escludere la possibilità di un aumento maggiore della concentrazione libera di posaconazolo rispetto all’aumento osservato del 60 % dell’AUC totale. L’emivita media si è prolungata da circa 27 ore a circa 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, ma è necessaria cautela a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Posaconazolo Teva, sospensione orale, è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

− aspergillosi invasiva in pazienti con resistenza all'amfotericina B o all'itraconazolo, o in pazienti con intolleranza a questi medicinali;

− fusariosi in pazienti con resistenza all'amfotericina B o con intolleranza all'amfotericina B;

− cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con resistenza all'itraconazolo o con intolleranza all'itraconazolo;

− coccidioidomicosi in pazienti con resistenza all'amfotericina B, all'itraconazolo o al fluconazolo, o in pazienti con intolleranza a questi medicinali;

− candidosi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con immunosoppressione, in cui i farmaci topici potrebbero avere un'efficacia limitata.

La resistenza è definita come progressione dell'infezione o mancato miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace.

Il medicinale Posaconazolo Teva è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

− pazienti sottoposti a chemioterapia per l'induzione di remissione nel trattamento della leucemia mieloblastica acuta o del sindrome mielodisplastico, che può portare a neutropenia prolungata e che presentano un elevato rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;

− riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche, che ricevono alte dosi di immunosoppressori per prevenire la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" e che presentano un elevato rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Il medicinale Posaconazolo Teva è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive causate da lieviti o muffe, negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni che presentano un rischio aumentato di sviluppare tali infezioni (ad esempio, pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al posaconazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale. Associazione concomitante con substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina (poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare allungamento dell'intervallo QT e, molto raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes); alcaloidi dell'ergot (a causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot e dello sviluppo di ergotismo); inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi come simvastatina, lovastatina e atorvastatina. Associazione concomitante all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sul posaconazolo. Il posaconazolo viene metabolizzato attraverso la glucuronidazione UDP (reazione enzimatica di fase II) ed è un substrato per l'efflusso mediato dalla glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad esempio verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio rifampicina, rifabutina, farmaci antiepilettici, ecc.) di questo percorso metabolico possono rispettivamente aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

La rifabutina (300 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. Si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o di altri induttori simili (ad esempio rifampicina), salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio per il paziente.

L'efavirenz (400 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. Si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio per il paziente.

L'associazione di fosamprénavir con posaconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo. Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un monitoraggio attento per possibili riattivazioni dell'HI. Assunzioni ripetute di fosamprénavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) riducono la Cmax e l'AUC di posaconazolo (200 mg una volta al giorno nel primo giorno, 200 mg due volte al giorno nel secondo giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. L'effetto del posaconazolo sui livelli di fosamprénavir, quando fosamprénavir viene assunto con ritonavir, non è noto.

La fenitoina (200 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. Si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o di altri induttori simili (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, primidone), salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio per il paziente.

Flucloxacillina. La flucloxacillina (induttore del CYP450) può ridurre la concentrazione plasmatica di posaconazolo. Si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio per il paziente (vedi sezione "Avvertenze particolari").

Antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica. La Cmax e l'AUC del posaconazolo sono ridotte del 39% quando somministrato (200 mg al giorno) con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa della ridotta assorbimento, probabilmente dovuto alla riduzione della secrezione acida gastrica. Si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo e antagonisti dei recettori H2. L'assunzione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) riduce i valori medi di Cmax e AUC rispettivamente del 46% e del 32% rispetto all'assunzione di 400 mg di posaconazolo da solo. Si deve evitare, per quanto possibile, l'assunzione concomitante di posaconazolo e inibitori della pompa protonica.

Cibo. L'assorbimento del posaconazolo aumenta significativamente quando assunto con il cibo. Non sono disponibili dati riguardo alle interazioni con alcol, fitoterapici, fumo e posaconazolo.

Influenza del posaconazolo su altri medicinali. Il posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4; il suo uso concomitante con substrati del CYP3A4 può portare a un aumento significativo del loro effetto (come evidenziato dall'effetto su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam, descritto più avanti). Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa e, eventualmente, si dovrebbe ridurre la dose del substrato del CYP3A4. Se posaconazolo viene assunto concomitantemente con substrati del CYP3A4 per via orale, per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del substrato del CYP3A4 e/o delle reazioni avverse, con eventuale aggiustamento della dose. In diversi studi di interazione condotti su volontari sani, sono stati osservati livelli di posaconazolo più elevati rispetto a quelli riscontrati nei pazienti che assumono le stesse dosi. L'effetto del posaconazolo sui substrati del CYP3A4 potrebbe essere leggermente inferiore nei pazienti rispetto ai volontari sani e potrebbe variare a causa della variabilità dell'esposizione al posaconazolo nei pazienti. L'effetto dell'assunzione concomitante di posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 può anche variare in un singolo paziente se il posaconazolo non viene assunto in forma rigorosamente standardizzata con il cibo, poiché il cibo influisce notevolmente sull'assorbimento del posaconazolo.

Acido tutto-trans-retinoico (ATRA) o tretinoina. Poiché l'ATRA viene metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare dal CYP3A4, l'uso concomitante con posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, può portare ad un aumento dell'esposizione alla tretinoina e ad un incremento della sua tossicità (in particolare ipercalcemia). Si raccomanda di monitorare i livelli di calcio nel siero e, se necessario, di considerare un adeguato aggiustamento della dose di tretinoina durante e nei giorni successivi al trattamento con posaconazolo.

L'assunzione concomitante di posaconazolo con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina è controindicata poiché può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, causando allungamento dell'intervallo QTc e, in rari casi, tachicardia ventricolare di tipo torsades de pointes.

Il posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot (ergotamina e diidroergotamina), causando ergotismo. L'uso concomitante di alcaloidi dell'ergot e posaconazolo è controindicato. Il posaconazolo può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (simvastatina, lovastatina e atorvastatina), che sono metabolizzati dal CYP3A4. È necessario interrompere il trattamento con questi inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi durante la terapia con posaconazolo, poiché l'aumento dei loro livelli è stato associato a rabdomiolisi.

La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. L'uso concomitante di vincristina e agenti antifungini azolici, inclusi posaconazolo, è stato associato allo sviluppo di reazioni avverse gravi. Il posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, causando neurotossicità e altre reazioni avverse gravi. Pertanto, nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antifungini azolici, inclusi posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono alternative terapeutiche antifungine.

Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. Si deve evitare l'uso concomitante, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio per il paziente. In caso di uso concomitante, si raccomanda un monitoraggio attento della formula ematica e dello sviluppo di effetti avversi legati all'aumento della concentrazione di rifabutina (ad esempio uveite).

In volontari sani, l'assunzione di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC del sirolimus (dose singola di 2 mg) rispettivamente in media di 6,7 e 8,9 volte (intervallo da 3,1 a 17,5 volte). L'effetto del posaconazolo sul sirolimus nei pazienti non è noto, ma si prevede che vari in seguito alla variabilità dell'esposizione al posaconazolo nei pazienti. L'assunzione concomitante di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e si dovrebbe evitare per quanto possibile. Se l'assunzione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione significativa della dose di sirolimus all'inizio del trattamento con posaconazolo e un monitoraggio frequente delle concentrazioni residue di sirolimus nel sangue totale. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all'inizio, durante e dopo la terapia con posaconazolo, con un adeguato aggiustamento della dose di sirolimus. Si deve considerare che il rapporto tra concentrazione residua e AUC di sirolimus cambia durante l'assunzione concomitante con posaconazolo. Di conseguenza, concentrazioni residue di sirolimus corrispondenti ai normali intervalli terapeutici possono portare a livelli subterapeutici. Pertanto, si dovrebbe mirare a concentrazioni residue che raggiungano i valori superiori del normale intervallo terapeutico e si dovrebbe monitorare attentamente i segni e sintomi clinici, i parametri di laboratorio e i dati di biopsia tissutale.

In pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e che ricevono una dose stabile di ciclosporina, la sospensione orale di posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato la concentrazione di ciclosporina, richiedendo una riduzione della dose di quest'ultima. Negli studi clinici di efficacia sono stati osservati casi di aumento del livello di ciclosporina che hanno causato reazioni avverse gravi, inclusa nefrotossicità, e un caso fatale di leucoencefalopatia. Prima di iniziare il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, la dose di quest'ultima deve essere ridotta (ad esempio a 3/4 della dose attuale). Pertanto, durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si deve monitorare attentamente il livello di ciclosporina nel sangue, aggiustando la dose di ciclosporina se necessario.

Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC del tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121% e del 358%. Negli studi di efficacia clinica sono stati registrati casi di interazione farmacologica clinicamente significativa che hanno richiesto ricovero ospedaliero e/o interruzione del posaconazolo. Prima di iniziare il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta (ad esempio a 1/3 della dose attuale). Pertanto, durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si deve monitorare attentamente la concentrazione di tacrolimus nel sangue, aggiustando la dose di tacrolimus se necessario.

Poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV sono substrati del CYP3A4, esiste la possibilità che il posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci antiretrovirali. In volontari sani, l'assunzione di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) e atazanavir (300 mg una volta al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC di atazanavir rispettivamente in media di 2,6 e 3,7 volte (intervallo da 1,2 a 26 volte). Quando posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) è stato assunto concomitantemente con atazanavir e ritonavir (300 mg di atazanavir + 100 mg di ritonavir una volta al giorno per 7 giorni) in volontari sani, la Cmax e l'AUC di atazanavir sono aumentate rispettivamente in media di 1,5 e 2,5 volte (intervallo da 0,9 a 4,1 volte). L'aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o atazanavir e ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli di bilirubina nel plasma. Si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono farmaci antiretrovirali substrati del CYP3A4 insieme a posaconazolo per rilevare tempestivamente possibili effetti avversi e/o tossici.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4. In uno studio su volontari sani, posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l'effetto (AUC) del midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell'83%. In un altro studio su volontari sani, assunzioni ripetute di sospensione di posaconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,4 mg dose singola) rispettivamente in media di 1,3 e 4,6 volte (intervallo da 1,7 a 6,4 volte); posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (intervallo da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via orale (2 mg dose singola) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, posaconazolo assunto per via orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato il periodo emivita terminale medio del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore durante l'assunzione concomitante. A causa del rischio di sedazione prolungata, si raccomanda di aggiustare la dose delle benzodiazepine quando posaconazolo viene assunto concomitantemente con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam).

Antagonisti del canale del calcio metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio diltiazem, verapamil, nifedipina, niludipina). Quando assunti concomitantemente con posaconazolo, si raccomanda un monitoraggio frequente di effetti avversi e tossici legati all'uso di antagonisti del canale del calcio. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli antagonisti del canale del calcio.

L'uso di altri antifungini azolici è stato associato ad un aumento dei livelli ematici di digossina. Pertanto, posaconazolo potrebbe aumentare la concentrazione ematica di digossina; si raccomanda pertanto di monitorare i livelli di digossina all'inizio del trattamento con posaconazolo e dopo la sua interruzione.

Sulfoniluree. In alcuni volontari sani, l'assunzione concomitante di glipizide e posaconazolo ha determinato una riduzione della concentrazione ematica di glucosio. Si raccomanda di monitorare i livelli ematici di glucosio nei pazienti con diabete mellito.

Venetoclax. L'assunzione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax alla dose di 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, rispetto all'assunzione di venetoclax 400 mg come monoterapia, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 e 1,9 volte e l'AUC di venetoclax rispettivamente di 1,9 e 2,4 volte (vedi scheda tecnica del medicinale venetoclax).

Bambini. Gli studi sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità. Non sono disponibili informazioni riguardo alla sensibilità crociata tra posaconazolo e altri composti azolici antimicotici. È necessario prestare cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Epatotossicità. Durante la terapia con posaconazolo sono state riportate reazioni epatiche non comuni (ad esempio lieve o moderato aumento dell'attività di ALT, AST, fosfatasi alcalina, livelli di bilirubina totale e/o epatite clinica). L'aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica è generalmente risultato reversibile dopo l'interruzione della terapia; in alcuni casi si è osservata normalizzazione dei parametri senza interrompere il trattamento. Molto raramente sono state riportate reazioni epatiche più gravi (inclusi casi con esito fatale) in pazienti con patologie di base gravi (come neoplasie ematiche) in trattamento con posaconazolo. Il posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica a causa della limitata esperienza clinica e della probabilità che in questi pazienti i livelli plasmatici di posaconazolo possano essere più elevati. All'inizio e durante la terapia con posaconazolo è necessario effettuare controlli dei parametri di funzionalità epatica. È necessario monitorare regolarmente i pazienti in cui si riscontrano alterazioni dei parametri epatici durante il trattamento con posaconazolo, al fine di individuare danni epatici più gravi. La valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare dei parametri di funzionalità epatica e della bilirubina) deve far parte della gestione del paziente. Deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con posaconazolo se i segni e i sintomi clinici indicano lo sviluppo di una patologia epatica.

Alcuni composti azolici possono causare allungamento dell'intervallo QTc. I risultati dell'analisi dell'ECG in volontari sani non hanno evidenziato allungamento dell'intervallo QTc. Non si deve usare posaconazolo in associazione con farmaci che allungano l'intervallo QTc e/o sono substrati del CYP3A4. È necessaria cautela nell'uso di questo farmaco in pazienti a rischio di aritmie: con sindrome congenita o acquisita di allungamento dell'intervallo QTc; con cardiomiopatia, specialmente con insufficienza cardiaca; con bradicardia sinusale; con aritmia sintomatica diagnosticata; con uso concomitante di medicinali che allungano l'intervallo QTc. È necessario monitorare l'equilibrio elettrolitico, in particolare i livelli sierici di potassio, magnesio e calcio, e correggerlo se necessario prima dell'inizio e durante la terapia con posaconazolo. Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere somministrato solo in condizioni particolari in caso di assunzione concomitante di altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Midazolam e altre benzodiazepine. A causa del rischio di effetto sedativo prolungato e possibile depressione respiratoria, l'uso concomitante di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) può essere considerato solo in caso di assoluta necessità. È necessario aggiustare la dose delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4.

Toxicità della vincristina. L'uso concomitante di vincristina e agenti antimicotici azolici, inclusi posaconazolo, è stato associato a segni di neurotossicità e allo sviluppo di altre reazioni avverse gravi, tra cui convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ostruzione intestinale paralitica. Nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, in particolare vincristina, il trattamento con agenti antimicotici azolici, inclusi posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni terapeutiche antimicotiche.

Antibiotici della classe dei rifamycinici (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina. Le concentrazioni di posaconazolo possono ridursi significativamente con l'assunzione concomitante di questi farmaci. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di posaconazolo con questi medicinali, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente supera il rischio.

Reazione di fotosensibilità. Il posaconazolo può aumentare il rischio di reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti si deve raccomandare di evitare l'esposizione al sole senza adeguata protezione (ad esempio abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare - SPF) durante il trattamento.

Disturbi del tratto gastrointestinale (TGI). Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in pazienti con gravi disturbi del TGI (ad esempio diarrea grave). I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per una possibile attivazione dell'infezione gastrointestinale.

Toxicità della venetoclax. L'uso concomitante di venetoclax (substrato del CYP3A4) e potenti inibitori del CYP3A, inclusi posaconazolo, può aumentare la tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (SLT) e neutropenia. Per informazioni dettagliate, si consiglia di consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale venetoclax.

Sostanze eccipienti. Questo medicinale contiene circa 2,11 g di sciroppo di glucosio per 5 ml di sospensione. I pazienti con rara intolleranza al glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. In caso di accertata intolleranza a certi zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili informazioni sufficienti sull'uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Il posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento. Il posaconazolo è escreto nel latte di ratto. L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L'allattamento al seno deve essere interrotto all'inizio del trattamento con posaconazolo.

Fertilità. Non esiste esperienza clinica sull'effetto di posaconazolo sulla fertilità umana. Il posaconazolo non ha effetti sulla fertilità dei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg o delle femmine di ratto a dosi fino a 45 mg/kg.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

È necessario prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, poiché occasionalmente l'uso di questo medicinale può causare vertigini e sonnolenza.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia delle IFI o nella gestione del trattamento di supporto di pazienti ad alto rischio ai quali il posaconazolo viene prescritto a scopo profilattico. Le compresse e la sospensione orale non sono intercambiabili a causa delle differenze riguardo alla frequenza di somministrazione, all’assunzione con il cibo e alle concentrazioni plasmatiche raggiunte. Pertanto, è necessario seguire le istruzioni specifiche per il dosaggio di ciascuna forma farmaceutica. Somministrare agli adulti e ai bambini di età pari o superiore a 13 anni per via orale durante il pasto o con 240 ml di nutraceutici liquidi (nutrizione enterale). Prima dell’uso, il flacone contenente la sospensione deve essere ben agitato (5–10 secondi).

Dosi raccomandate in base alle indicazioni

• IFI resistenti/pazienti con IFI intolleranti ai farmaci di prima linea: 200 mg (5 ml) 4 volte al giorno. Inoltre, i pazienti che possono assumere cibo o nutraceutici liquidi possono assumere 400 mg (10 ml) 2 volte al giorno durante il pasto o l’assunzione di nutraceutici liquidi o immediatamente dopo. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia di base, dal periodo di recupero dopo la terapia immunosoppressiva e dalla risposta clinica al trattamento.
• Candidosi orofaringea: 200 mg (5 ml) 1 volta il primo giorno di trattamento, seguiti da 100 mg (2,5 ml) 1 volta al giorno per 13 giorni. Posaconazolo Teva deve essere assunto durante o immediatamente dopo il pasto o l’assunzione di nutraceutici liquidi (per i pazienti che non tollerano il cibo) per aumentare l’assorbimento orale e garantire un effetto adeguato.
• Prevenzione delle infezioni fungine invasive: 200 mg (5 ml) 3 volte al giorno. Posaconazolo Teva deve essere assunto durante o immediatamente dopo il pasto o l’assunzione di nutraceutici liquidi (per i pazienti che non tollerano il cibo) per aumentare l’assorbimento orale e garantire un effetto adeguato. La durata del trattamento deve essere determinata in base al recupero dalla neutropenia o al ripristino dell’immunità. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica, il trattamento profilattico con Posaconazolo Teva deve essere iniziato alcuni giorni prima della neutropenia prevista e continuato per 7 giorni dopo che il numero di neutrofili ha superato 500 cellule/mm³.

Insufficienza renale: non provoca modifiche nei parametri farmacocinetici del posaconazolo; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica. I dati disponibili sull’impatto dell’insufficienza epatica (compresa l’insufficienza epatica cronica di classe C secondo Child-Pugh) sulla farmacocinetica del posaconazolo mostrano un aumento dei livelli plasmatici del farmaco nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, ma non giustificano una correzione della dose. Si raccomanda cautela a causa della possibile elevazione dei livelli plasmatici.

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza del farmaco nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite; pertanto il farmaco non deve essere utilizzato in questa fascia di età. I dati sul dosaggio nei bambini sono limitati.

Sovradosaggio

Durante studi clinici, nei pazienti che assumevano posaconazolo (sospensione orale) a dosi fino a 1600 mg/die, non sono state osservate reazioni avverse diverse da quelle riscontrate nei pazienti trattati con dosi inferiori. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale in un paziente che assumeva 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. Non sono stati osservati effetti avversi nel paziente. Il posaconazolo non viene eliminato mediante emodialisi. Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio con posaconazolo. La terapia è di tipo di supporto.

Reazioni avverse

La sicurezza del posaconazolo in sospensione orale è stata valutata su oltre 2400 pazienti e volontari sani in studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, diarrea, ipertermia e aumento dei livelli di bilirubina. Per ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza di comparsa* come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza. Raro: sindrome emolitico-uremica, purpura trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragie.

Dal sistema immunitario. Non comune: reazioni allergiche. Raro: reazioni di ipersensibilità.

Dal sistema endocrino. Raro: insufficienza surrenalica, riduzione dei livelli ematici di gonadotropina. Non noto: pseudoaldosteronismo.

Dal metabolismo e dalla nutrizione. Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia. Non comune: iperglicemia, ipoglicemia.

Dallo stato psichico. Non comune: sogni patologici, confusione mentale, disturbi del sonno. Raro: disturbi psichici, depressione.

Dalle malattie del sistema nervoso. Comune: parestesia, capogiri, sonnolenza, cefalea, disgeusia. Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia. Raro: alterazioni della circolazione cerebrale, encefalopatia, neuropatia periferica, perdita di coscienza.

Dagli organi della vista. Non comune: offuscamento della vista, fotofobia, riduzione dell'acuità visiva. Raro: diplopia, scotoma.

Dagli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare. Raro: alterazioni dell'udito.

Dal cuore. Non comune: sindrome di allungamento dell'intervallo QT§, modifiche dell'ECG§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia. Raro: tachicardia ventricolare torsades de pointes, tachicardia ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, esito fatale improvviso.

Dai vasi sanguigni. Comune: ipertensione arteriosa. Non comune: ipotensione arteriosa, vasculite. Raro: tromboembolia dell'arteria polmonare, trombosi venosa profonda.

Dall'apparato respiratorio. Non comune: tosse, epistassi, congestione nasale, singhiozzo, dolore pleurico, tachipnea. Raro: ipertensione polmonare, pneumonite interstiziale, pneumonite.

Dall'apparato gastrointestinale. Molto comune: nausea. Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, secchezza orale, meteorismo, stitichezza, disagio ano-rettale. Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, disagio epigastrico, eruttazioni, reflusso gastroesofageo, edema orale. Raro: emorragia gastrointestinale, ostruzione intestinale.

Dai fegato e colecisti. Comune: aumento dei livelli delle prove di funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT). Non comune: danno epatocitario, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, epatotossicità, alterazione della funzionalità epatica. Raro: insufficienza epatica, epatite colestasica, epatosplenomegalia, dolore epatico, asterixis.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo. Comune: eruzioni cutanee, prurito. Non comune: formazione di ulcere orali, alopecia, dermatite, eritema, petecchie. Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni vescicolari. Non noto: reazione di fotosensibilità.

Dall'apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo. Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti.

Dai reni e apparato urinario. Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento dei livelli ematici di creatinina. Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale.

Dall'apparato riproduttivo e ghiandole mammarie. Non comune: alterazioni del ciclo mestruale. Raro: dolore alle ghiandole mammarie.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione. Comune: aumento della temperatura corporea (piressia), debolezza, affaticamento. Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, disagio toracico, intolleranza al farmaco, sensazione di nervosismo, infiammazione della mucosa. Raro: edema linguale, edema facciale.

Esami di laboratorio. Non comune: alterazione dei livelli di farmaci, riduzione dei livelli ematici di fosforo, alterazioni radiologiche del torace.

*Basato sulle reazioni avverse osservate con l'uso della sospensione orale, delle compresse gastroresistenti e del concentrato per soluzione per infusione.

§ Vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale».

Descrizione di specifiche reazioni avverse. Disturbi epatici e delle vie biliari. Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati gravi danni epatici con esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone – 30 giorni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Non refrigerare né congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

105 ml di sospensione orale in flaconi.
1 flacone con un misurino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

JenePharm S.A.

Rapharm S.A.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

18 km Marathona Avenue, Pallini, Attica, 15351, Grecia.

Thesi Pousi Hatziaiou Agiou Louka, Peania, 190 02, Grecia.