Posakonazol-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Posakonazol-Teva (Posaconazole-Teva)

Skład:

substancja czynna: posakonazol;

1 ml zawiesiny doustnej zawiera posakonazolu 40 mg;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, monohydrat; bezwodny cytrynian sodu dwuhydrowy; benzoesan sodu (E 211); laurylosiarczan sodu; emulsja symetykonu 30 %: symetykon, metyloceluloza, kwas sorbinowy, woda; guma ksantanowa; gliceryna; roztwór glukozy; dwutlenek tytanu (E 171); aromat wiśniowy PHL 142-355; woda oczyszczona.

Postać leku. Zawiesina doustna.

Główne właściwości fizykochemiczne: zawiesina doustna o barwie od białej do żółtawej, o zapachu wiśni, w fiolkach szklanych barwnych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżkowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATX J02A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Posakonazol to silny inhibitor enzymu lanosterolu 14α-demetylazy (CYP51), który katalizuje ważny etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia. Stwierdzono, że posakonazol in vitro jest aktywny wobec następujących mikroorganizmów: grzyby rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), grzyby rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a także wobec Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują, że posakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak obecnie dane kliniczne są bardzo ograniczone i nie pozwalają ocenić skuteczności posakonazolu wobec tych patogenów.

Odporność. Wyizolowano kliniczne szczepy o obniżonej wrażliwości na posakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest pojawienie się substytucji w białku docelowym, CYP51.

Granice epidemiologiczne (ECOFF) dla gatunkówAspergillus. Wartości granic epidemiologicznych dla posakonazolu, które rozróżniają populację typu dzikiego od izolatów z nabytą opornością, według metodyki Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST). Granice epidemiologiczne (ECOFF) według metodyki EUCAST: Aspergillus flavus – 0,5 mg/l; Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l; Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l; Aspergillus niger – 0,5 mg/l; Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości graniczne dla gatunków Aspergillus. Wartości granic epidemiologicznych nie należy utożsamiać z wartościami granicznymi klinicznymi.

Wartości graniczne (punkty odniesienia). Wartości graniczne minimalnej stężenia hamującego (MIC) według danych EUCAST dla posakonazolu [wrażliwy (S); oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l. Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości graniczne dla innych gatunków Candida.

Kombinacja z innymi lekami przeciwdrożdżycowymi. Kombinowana terapia przeciwdrożdżycowa nie prowadzi do obniżenia skuteczności posakonazolu ani innych leków, jednak obecnie brakuje dowodów klinicznych potwierdzających, że terapia kombinowana zapewnia efekt addytywny.

Zależność farmakokinetyki od farmakodynamiki. Obserwowano korelację między całkowitą powierzchnią pod krzywą farmakokinetyczną leku podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a wynikiem klinicznym. Granicznym stosunkiem AUC/MIC dla pacjentów zakażonych Aspergillus było ~200. Szczególnie ważne jest zapewnienie osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi pacjentów zakażonych Aspergillus.

Doświadczenie kliniczne. Zakażenie inwazyjne Aspergillus. W ramach badania nieporównawczego terapii ratunkowej oceniano stosowanie posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę w kilku dawkach, w celu leczenia pacjentów z inwazyjnym zakażeniem Aspergillus opornym na amfoterycynę B (w tym formy liposomalne) lub itrakonazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków. Wyniki kliniczne porównywano z danymi zewnętrznej grupy kontrolnej, zebranymi w retrospektywnym przeglądzie dokumentacji medycznej. Do zewnętrznej grupy kontrolnej włączono 86 pacjentów, którzy otrzymywali aktualnie stosowaną terapię (jak opisano powyżej), głównie w tym samym czasie i w tych samych placówkach, co pacjenci leczeni posakonazolem. Większość przypadków zakażenia Aspergillus uznano za oporne na wcześniejszą terapię zarówno w grupie leczonej posakonazolem (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Dane z tabeli 1 wskazują, że odpowiedź terapeutyczna (pełne lub częściowe wyzdrowienie) na końcu leczenia została osiągnięta u 42% pacjentów leczonych posakonazolem, w porównaniu do 26% pacjentów z zewnętrznej grupy kontrolnej. Jednakże badanie to nie było prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy traktować z ostrożnością.

Tabela 1

Ogólna skuteczność posakonazolu, zawiesiny doustnej, na końcu leczenia inwazyjnego zakażenia Aspergillus w porównaniu do zewnętrznej grupy kontrolnej

1 Obejmuje inne, mniej powszechne lub nieznane gatunki.

Fusarium spp. 11 spośród 24 pacjentów z potwierdzonym lub podejrzanym fuzariozą skutecznie wyleczono posakonazolem w dawce doustnej 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 124 dni, maksymalnie przez 212 dni. Spośród 18 pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B lub itrakonazolu, lub z infekcją oporną na leczenie amfoterycyną B lub itrakonazolem, u 7 pacjentów stwierdzono efekt terapeutyczny.

Chromoblastomikoza/micetoma. 9 spośród 11 pacjentów skutecznie wyleczono posakonazolem w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 268 dni, maksymalnie przez 377 dni. U 5 z tych pacjentów chromoblastomikozę wywołał Fonsecaea pedrosoi, a u 4 – micetoma, głównie spowodowaną grzybami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidalny grzybica. 11 spośród 16 pacjentów skutecznie wyleczono (pełne lub częściowe ustąpienie objawów i dolegliwości obecnych na początku leczenia na jego końcu) posakonazolem w postaci doustnej zawiesiny w dawce 800 mg na dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 296 dni, maksymalnie do 460 dni.

Leczenie wrażliwego na azole kandydozy orofaryngealnej. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów zakażonych HIV z wrażliwą na azole kandydozą orofaryngealną (u większości tych pacjentów na początku badania wyizolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był wskaźnik skuteczności klinicznej (wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentów leczono posakonazolem lub flukenazolem w postaci doustnej zawiesiny (zarówno posakonazol, jak i flukenazol podawano według następującego schematu: 100 mg 2 razy na dobę – dzień 1, następnie 100 mg 1 raz na dobę przez 13 dni).

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej z opisanego powyżej badania przedstawiono w tabeli 2. Wykazano, że posakonazol-Teva nie ustępuje flukenazolowi pod względem wskaźników skuteczności klinicznej w 14. dniu oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Tabela 2

Wskaźniki skuteczności klinicznej* w kandydozie orofaryngealnej

*Wskaźnik skuteczności klinicznej to liczba przypadków uznanych za odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) podzielona przez ogólną liczbę przypadków, które mogą być uwzględnione w analizie.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych (IIG) (badania 316 i 1899). Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące profilaktyki IIG u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju IIG. Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem porównującym posakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 3 razy/doba) z flukenazolem w postaci kapsułek (400 mg 1 raz/doba) u biorców po alogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwi, u których wystąpiła choroba przeszczep versus gospodarz (GvHD). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności (PZS) była liczba potwierdzonych/podobnych do infekcji przypadków IIG po 16 tygodniach od randomizacji, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów. Ważnym wtórnym PZS była liczba potwierdzonych/podobnych do infekcji przypadków IIG w okresie leczenia (od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni). Na początku badania większość (377/600, [63%]) pacjentów miała ostrą GvHD stopnia II lub III albo przewlekłą postać rozszerzoną (195/600, [32,5%]). Średnia długość leczenia wynosiła 80 dni dla posakonazolu i 77 dni dla flukenazolu.

Badanie 1899 było randomizowanym, ślepym badaniem zawiesiny doustnej posakonazolu (200 mg 3 razy/doba) w porównaniu z zawiesiną flukenazolu (400 mg 1 raz/doba) lub doustnym roztworem itrakonazolu (200 mg 2 razy/doba) u pacjentów z neutropenią poddawanych chemioterapii lekami cytotoksycznymi z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Pierwotnym PZS była liczba potwierdzonych/podobnych do infekcji przypadków IIG, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów w okresie leczenia. Ważnym wtórnym PZS była liczba potwierdzonych/podobnych do infekcji przypadków IIG po 100 dniach od randomizacji. Najczęstszą chorobą pierwotną był nowo zdiagnozowany ostra białaczka szpikowa (435/602, [72%]). Średnia długość leczenia wynosiła 29 dni dla posakonazolu i 25 dni dla flukenazolu/itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki IIG aspergiloza była najczęstszą infekcją przełomową (patrz tabele 3 i 4 z wynikami obu badań). U pacjentów przyjmujących posakonazol zaobserwowano mniejszą liczbę zakażeń Aspergillus w porównaniu z grupą kontrolną.

Tabela 3

Wyniki klinicznych badań profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU – fluconazol; ITZ – itrakonazol; POS – posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b W przypadku badania 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; w przypadku badania 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c W przypadku badania 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; w przypadku badania 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie. Tabela 4

Wyniki badań klinicznych profilaktyki IGZ

FLU – flukenazol; ITZ – itrakenazol; POS – posakenazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Dla badania 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; dla badania 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c Dla badania 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; dla badania 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

W trakcie badania 1899 zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności z wszelkich przyczyn na korzyść posakenazolu (POS 49/304 [16 %] vs FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). Na podstawie oceny przeżycia metodą Kaplana-Meiera prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dnia po randomizacji było istotnie wyższe u pacjentów leczonych posakenazolem. Ta przewaga w przeżyciu została wykazana przy analizie wszystkich przyczyn śmiertelności (p=0,0354), a także śmiertelności związanej z IGZ (p=0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS – 25 %; FLU – 28 %). Jednak odsetek śmiertelności związanych z IGZ był istotnie niższy w grupie POS (4/301) w porównaniu z grupą FLU (12/299, p=0,0413).

Dzieci. W trakcie badania (0041) IGZ 16 pacjentów w wieku 8–17 lat otrzymywało 800 mg/dobę doustnej zawiesiny posakenazolu. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów można stwierdzić, że profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

12 pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało dawkę posakenazolu 600 mg/dobę w celu zapobiegania IGZ (badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku < 18 lat okazał się podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących 10 z tych pacjentów można stwierdzić, że profil farmakokinetyczny był podobny do wartości u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. W badaniu (03579) z udziałem 136 dzieci z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, które przyjmowały doustną zawiesinę posakenazolu w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, wartości około 50 % odpowiadały wcześniej ustalonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakenazolu w zakresie 500–2500 ng/ml).

Ocena elektrokardiogramu (EKG). Liczbowe kontrolne EKG rejestrowane przez 12 godzin uzyskano od 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku 18–85 lat przed rozpoczęciem i podczas przyjmowania posakenazolu (400 mg 2 razy/dobę z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu). Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian średniego skorygowanego (metodą Fridericia) odstępu QT w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Średnia długość trwania wchłaniania posakenazolu (tmax) wynosi 3 godziny (po posiłku). Farmakokinetyka posakenazolu jest liniowa po przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek do 800 mg przy założeniu przyjmowania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Zwiększenie ekspozycji przy dawkowaniu powyżej 800 mg/dobę u pacjentów i zdrowych ochotników nie było obserwowane. Przy przyjmowaniu na czczo AUC wzrastała mniej niż proporcjonalnie do dawki, jeśli dawka była wyższa niż 200 mg. Gdy zdrowi ochotnicy przyjmowali lek na czczo, dzieląc całkowitą dawkę dzienną (800 mg) na 4 dawki po 200 mg, stężenie posakenazolu wzrosło 2,6-krotnie w porównaniu z takim przyjmowaniem 400 mg dwa razy dziennie.

Wpływ pokarmu na wchłanianie doustnego leku u zdrowych ochotników. Wchłanianie posakenazolu istotnie wzrastało, gdy posakenazol 400 mg (1 raz/dobę) przyjmowano podczas i bezpośrednio po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 g tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem leku przed posiłkiem, przy czym Cmax i AUC wzrastały odpowiednio o około 330 % i 360 %. AUC posakenazolu wzrastało 4-krotnie, gdy lek przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 g tłuszczu), i około 2,6-krotnie, gdy przyjmowano podczas spożycia pokarmu o niskiej zawartości tłuszczu lub suplementów żywieniowych (14 g tłuszczu) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo.

Rozkład. Posakenazol powoli wchłania się i wydala się przy dużym pozornym objętości rozkładu (1774 litry) i ma wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (> 98 %), głównie z albuminą osocza krwi.

Biotransformacja. Posakenazol nie ma żadnych istotnych krążących metabolitów i mało prawdopodobne jest, że jego stężenia zmieniają inhibitory enzymu CYP450. Spośród krążących metabolitów większość stanowią glukuronidowe koniugaty posakenazolu z niewielką ilością produktów metabolizmu oksydacyjnego (mediowanego przez CYP450). Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17 % podanej dawki znakowanej izotopami promieniotwórczymi.

Wydalanie. Posakenazol wydala się powoli, mając średni okres półtrwania 35 godzin (w zakresie 20–66 godz.). Po podaniu 14C-posakenazolu radioaktywność wykrywano głównie w kale (77 % znakowanej izotopami promieniotwórczymi dawki), przy czym głównym składnikiem była związek w niezmienionej formie (66 % znakowanej izotopami promieniotwórczymi dawki). Klirens nerkowy jest drugorzędną drogą wydalania, z moczem wydzielono 14 % znakowanej izotopami promieniotwórczymi dawki (< 0,2 % znakowanej izotopami promieniotwórczymi dawki stanowiła związek w niezmienionej formie). Stężenie równowagowe osiągnięto po 7–10 dniach podawania wielokrotnych dawek.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów. Dzieci (< 18 lat). Po zastosowaniu 800 mg/dobę posakenazolu w kilku dawkach w celu leczenia IGZ średnie stężenia resztkowe w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) odpowiadały stężeniom u 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). Podobnie w trakcie badań profilaktyki infekcji grzybiczych (IG) wartości średniego stężenia równowagowego posakenazolu (Cav) u 10 dzieci (13–17 lat) były porównywalne z Cav dorosłych (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów z neutropenią w wieku 11 miesięcy – 17 lat, którzy przyjmowali doustną zawiesinę posakenazolu w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, wartości około 50 % odpowiadały wcześniej ustalonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania wartości średniego stężenia równowagowego posakenazolu w zakresie 500–2500 ng/ml). Ogólnie stężenia posakenazolu są zazwyczaj wyższe u dzieci starszego wieku (7 do < 18 lat) niż u dzieci młodszych (2 do < 7 lat).

Płeć. Farmakokinetyka posakenazolu u mężczyzn i kobiet nie różni się.

U pacjentów starszych (24 pacjentów w wieku ≥ 65 lat) zaobserwowano wzrost Cmax (26 %) i AUC (29 %) w porównaniu z młodszy osobami (24 pacjentów w wieku 18–45 lat). Jednak podczas badań klinicznych skuteczności profile bezpieczeństwa posakenazolu u pacjentów młodszych i starszych były podobne.

Przynależność rasowa. Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie (16 %) AUC i Cmax posakenazolu u pacjentów rasy czarnoskórej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Jednak profile bezpieczeństwa posakenazolu u pacjentów rasy czarnoskórej i europejskiej były podobne.

Masa ciała. Modelowanie farmakokinetyczne z zastosowaniem leku w tabletach wskazuje, że u pacjentów z masą ciała > 120 kg może występować niższy poziom posakenazolu. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie występowania przełomowych IG u pacjentów o masie ciała > 120 kg. U pacjentów o niskiej masie ciała (do 60 kg) istnieje wysokie prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia posakenazolu w osoczu krwi, dlatego należy przeprowadzać staranne monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.

Po pojedynczym przyjęciu posakenazolu, zawiesiny doustnej, u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lekkiego lub średniego stopnia (n=18, ClCr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie stwierdzono wpływu na parametry farmakokinetyczne posakenazolu, dlatego korekta dawkowania nie jest potrzebna.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (n=6, ClCr < 20 ml/min/1,73 m²) wskaźnik AUC posakenazolu istotnie się wahał (współczynnik zmienności [WZ] > 96 %) w porównaniu z innymi grupami pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (WZ < 40 %). Jednak ponieważ niewielka ilość posakenazolu wydala się z moczem, nie przewiduje się wpływu ciężkich zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę posakenazolu i korekta dawki nie jest potrzebna. Posakenazol nie jest usuwany przez hemodializę.

Po pojedynczej dawce 400 mg doustnej zawiesiny posakenazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby lekką (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugh) lub ciężką (klasa C wg Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (6 pacjentów w grupie) średnia wartość AUC była 1,3–1,6-krotnie wyższa w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z grupy kontrolnej bez zaburzeń funkcji wątroby. Stężenia substancji niezwiązanej nie były określone, i nie można wykluczyć prawdopodobieństwa większego wzrostu stężenia niezwiązanego posakenazolu niż zarejestrowany 60 % wzrost ogólnego AUC. Średni okres półtrwania wydłużał się z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Korekta dawki dla pacjentów z niewydolnością wątroby od lekkiego do ciężkiego stopnia nie jest potrzebna, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wzrostu stężenia leku w osoczu krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Posakonazol-Teva, zawiesina doustna, stosować w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych:

− inwazyjnego aspergilozy u pacjentów opornych na amfoterycinę B lub itrakonazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków;

− fuzariozy u pacjentów opornych na amfoterycinę B lub u pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B;

− chromoblastomikozy i mięczaka u pacjentów opornych na itrakonazol lub u pacjentów z nietolerancją itrakonazolu;

− kokioidomikozy u pacjentów opornych na amfoterycinę B, itrakonazol lub flukenazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków;

− kandydozy orogryngitalnej: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z obniżoną odpornością, u których leki działające miejscowo mogą mieć niską skuteczność.

Oporność definiuje się jako postęp infekcji lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach wcześniejszego stosowania skutecznej terapii przeciwdrożdżycowej.

Lek Posakonazol-Teva stosować w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym u następujących pacjentów:

− pacjenci otrzymujący chemioterapię w celu indukcji remisji w leczeniu ostrzej białaczki mieloidalnej lub zespołu mielodysplastycznego, co może prowadzić do długotrwałej neutropenii, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych;

− biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi, którzy otrzymują wysokie dawki leków immunosupresyjnych w celu zapobiegania reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Preparat Posakonazol-Teva stosować w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym wywołanym drożdżami lub pleśnią u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat, u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju takich infekcji (np. pacjenci z długotrwałą neutropenią lub biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na posakonazol lub którykolwiek inny składnik preparatu. Jednoczesne stosowanie z substytutami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cizaprydem, pimozydem lub halofantryną lub alkaloidami sporyszu (z powodu ryzyka wzrostu stężenia alkaloidów sporyszu we krwi i rozwoju ergotyzmu); inhibitorami HMG-CoA-reduktazy: simwastatyną, wowastatyną i atorwastatyną. Jednoczesne stosowanie na początku leczenia i w fazie doboru dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na posakonazol. Posakonazol metabolizuje się drogą glukuronidacji UDP (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substytutem wydzielania przez białko P-glikoproteinę (P-gp) in vitro. W związku z tym inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klaritromycyna, erytromycyna itp.) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, leki przeciwpadaczkowe itp.) tej drogi metabolicznej mogą odpowiednio zwiększać lub obniżać stężenie posakonazolu we krwi.

Ryfabutyna (300 mg 1 raz/dobę) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu do odpowiednio 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny lub podobnych induktorów (np. ryfampicyny), z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Efawirenz (400 mg 1 raz/dobę) zmniejszał Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i efawirenzu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Połączenie fosamprenewiru z posakonazolem może prowadzić do obniżenia stężenia posakonazolu we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie pod kątem możliwego aktywowania HIV. Powtarzane dawki fosamprenewiru (700 mg 2 razy/dobę przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC posakonazolu (200 mg 1 raz/dobę w 1. dniu, 200 mg 2 razy/dobę w 2. dniu, następnie 400 mg 2 razy/dobę przez 8 dni) odpowiednio o 21% i 23%. Wpływ posakonazolu na stężenia fosamprenewiru, gdy fosamprenewir stosuje się razem z rytonawirem, jest nieznany.

Fenytoina (200 mg 1 raz/dobę) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i fenytoiny lub podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, primidona), z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Flokloksacylina. Flokloksacylina (induktor CYP450) może obniżać stężenie posakonazolu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i flokloksacyliny, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej. Cmax i AUC posakonazolu zmniejszały się o 39% przy stosowaniu (200 mg/dobę) z cymetydyną (400 mg 2 razy/dobę) z powodu zmniejszenia wchłaniania, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i antagonistów receptora H2. Stosowanie 400 mg posakonazolu z ezomeprazolem (40 mg/dobę) zmniejsza średnie wartości Cmax i AUC odpowiednio o 46% i 32% w porównaniu ze stosowaniem samego 400 mg posakonazolu. Jednoczesnego przyjmowania posakonazolu i inhibitorów pompy protonowej należy, jeśli to możliwe, unikać.

Jedzenie. Wchłanianie posakonazolu znacząco wzrasta przy podawaniu z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji alkoholu, leków roślinnych, palenia tytoniu z posakonazolem.

Wpływ posakonazolu na inne leki. Posakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, jego jednoczesne stosowanie z substytutami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia ich działania (co potwierdza wpływ na takrolimus, sirolimus, atazanawir i midazolam, opisany poniżej). Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu i substytutów CYP3A4 podawanych dożylnie, a być może należy zmniejszyć dawkę substytutu CYP3A4. Jeśli posakonazol stosuje się jednoczesnie z substytutami CYP3A4 podawanymi doustnie, u których wzrost stężenia we krwi może być związany z nieakceptowanymi reakcjami niepożądanymi, należy uważnie monitorować stężenia substytutu CYP3A4 we krwi i/lub reakcje niepożądane i w razie potrzeby dostosować dawkę. W kilku badaniach interakcji z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono wyższe stężenie posakonazolu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi te same dawki. Wpływ posakonazolu na substutyty CYP3A4 może być nieco mniejszy u pacjentów niż u zdrowych ochotników i może się różnić ze względu na zmienność ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Wpływ jednoczesnego przyjmowania posakonazolu na stężenia w osoczu krwi substytutów CYP3A4 może również się różnić u jednego pacjenta, jeśli posakonazol nie jest podawany w ściśle standaryzowanej formie z posiłkiem, ponieważ jedzenie znacząco wpływa na wchłanianie posakonazolu.

Kwas trans-retinianowy (ATRA) lub tretynoina. Ponieważ ATRA metabolizuje się przez enzymy wątrobowe CYP450, w szczególności CYP3A4, jednoczesne stosowanie z posakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę i nasilenia jej toksyczności (szczególnie hiperkalcemii). Należy kontrolować poziom wapnia w surowicy krwi i, w razie potrzeby, rozważyć możliwość odpowiedniego dostosowania dawki tretynoiny podczas leczenia posakonazolem i w dniach po jego zakończeniu.

Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cizaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co spowoduje wydłużenie odcinka QT i w pojedynczych przypadkach – komorową tachykardię typu torsades de pointes.

Posakonazol może zwiększać stężenia alkaloidów sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) we krwi, co może prowadzić do ergotyzmu. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i posakonazolu jest przeciwwskazane. Posakonazol może istotnie zwiększać stężenia we krwi inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (simwastatyna, wowastatyna i atorwastatyna), które metabolizują się za pomocą CYP3A4. Należy przerwać leczenie tymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy podczas terapii posakonazolem, ponieważ wzrost ich poziomu był związany z rabdomiolizą.

Większość alkaloidów zioła błotniaka (np. winchrystyna i winblastyna) to substutyty CYP3A4. Jednoczesne stosowanie winchrystyny i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z rozwojem poważnych reakcji niepożądanych. Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów zioła błotniaka we krwi, co może prowadzić do wystąpienia neurotoksyczności i rozwoju innych poważnych reakcji niepożądanych. Dlatego pacjentom stosującym alkaloidy zioła błotniaka, w tym winchrystynę, leczenie przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma alternatywnych opcji leczenia przeciwgrzybiczego.

Posakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać ich jednoczesnego stosowania, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść przewyższa ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi i rozwój efektów niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia ryfabutyny (np. uveity).

U zdrowych ochotników stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu (400 mg 2 razy/dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC sirolimusu (dawka pojedyncza – 2 mg) średnio odpowiednio 6,7 i 8,9 raza (zakres od 3,1 do 17,5 raza). Wpływ posakonazolu na sirolimus u pacjentów jest nieznany, ale jak się oczekuje, będzie się różnił ze względu na zmianę ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i sirolimusu nie jest zalecane i należy go, jeśli to możliwe, unikać. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki sirolimusu na początku leczenia posakonazolem, a następnie konieczne jest częste monitorowanie stężenia resztkowego sirolimusu we krwi pełnej. Stężenia sirolimusu należy mierzyć na początku, podczas jednoczesnego przyjmowania i po zakończeniu leczenia posakonazolem, a dawkę sirolimusu należy odpowiednio dostosować. Należy wziąć pod uwagę, że stosunek między stężeniem resztkowym a AUC sirolimusu zmienia się podczas jednoczesnego przyjmowania z posakonazolem. W rezultacie stężenia resztkowe sirolimusu odpowiadające normalnym zakresom terapeutycznym mogą prowadzić do poziomów subterapeutycznych. Dlatego należy dążyć do stężeń resztkowych osiągających górne wartości normalnego zakresu terapeutycznego i uważnie monitorować objawy kliniczne i objawy, parametry laboratoryjne oraz dane biopsji tkanek.

U pacjentów po przeszczepie serca, którzy otrzymywali stabilną dawkę cyklosporyny, doustna zawiesina posakonazolu w dawce 200 mg 1 raz/dobę zwiększała stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W badaniach klinicznych skuteczności zaobserwowano przypadki podwyższenia poziomu cyklosporyny, które powodowały poważne reakcje niepożądane, w tym nefrotoxyczność, znany jest również jeden przypadek śmiertelny z powodu leukoencefalopatii. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już otrzymują cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do 3/4 obecnej dawki). Dlatego podczas i po zakończeniu leczenia posakonazolem należy dokładnie monitorować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę cyklosporyny.

Posakonazol zwiększał Cmax i AUC takrolimusu (dawka pojedyncza – 0,05 mg/kg masy ciała) odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych skuteczności zarejestrowano przypadki rozwoju klinicznie istotnej interakcji lekowej, która wymagała hospitalizacji i/lub przerwania stosowania posakonazolu. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu pacjentom, którzy już otrzymują takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do 1/3 obecnej dawki). Dlatego podczas i po zakończeniu leczenia posakonazolem należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Ponieważ inhibitory HIV-proteazy są substytutami CYP3A4, istnieje prawdopodobieństwo, że posakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwwirusowych we krwi. U zdrowych ochotników przy stosowaniu posakonazolu (400 mg 2 razy/dobę przez 7 dni) i atazanawiru (300 mg 1 raz/dobę przez 7 dni) stężenia Cmax i AUC atazanawiru zwiększały się średnio odpowiednio 2,6 i 3,7 raza (zakres od 1,2 do 26 razy). Przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu (400 mg 2 razy/dobę przez 7 dni) razem z atazanawirem i rytonawirem (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru 1 raz/dobę przez 7 dni) u zdrowych ochotników stężenia Cmax i AUC atazanawiru zwiększały się średnio odpowiednio 1,5 i 2,5 raza (zakres 0,9–4,1 raza). Dodanie posakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze wzrostem poziomu bilirubiny we krwi. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących przeciwwirusowe leki będące substytutami CYP3A4 razem z posakonazolem w celu wczesnego wykrycia możliwych reakcji niepożądanych i/lub toksycznych.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizujące się za pomocą CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników posakonazol (200 mg 1 raz/dobę przez 10 dni) zwiększał działanie (AUC) midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników powtarzane dawki zawiesiny posakonazolu (200 mg 2 razy/dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,4 mg dawka pojedyncza) średnio odpowiednio 1,3 i 4,6 raza (w zakresie od 1,7 do 6,4 raza); posakonazol 400 mg 2 razy/dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6 i 6,2 raza (w zakresie od 1,6 do 7,6 raza). Obie dawki posakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg dawka pojedyncza, podana doustnie) odpowiednio 2,2 i 4,5 raza. Ponadto, posakonazol podany doustnie (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania końcowego midazolamu z około 3–4 godziny do 8–10 godzin podczas jednoczesnego przyjmowania. Ze względu na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego zaleca się dostosowanie dawki benzodiazepin przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu z którąkolwiek z benzodiazepin metabolizujących się przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam).

Blokery kanałów wapniowych metabolizujące się przez izoenzym CYP3A4 (np. dyltyazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). Przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksycznych związanych ze stosowaniem blokerów kanałów wapniowych. Może być konieczne dostosowanie dawki blokerów kanałów wapniowych.

Stosowanie innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli wiązało się ze wzrostem poziomu cyfostyny we krwi. Dlatego posakonazol może zwiększać stężenie cyfostyny we krwi, zatem na początku terapii posakonazolem i w przypadku przerwania leczenia należy kontrolować stężenie cyfostyny we krwi.

Sulfonamidy. U niektórych zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu gliptydu i posakonazolu obserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się kontrolowanie poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, w porównaniu ze stosowaniem wenetoklaksu 400 mg jako monoterapii, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6 i 1,9 raza oraz AUC wenetoklaksu odpowiednio 1,9 i 2,4 raza (patrz krótki opis produktu leczniczego wenetoklaks).

Dzieci. Badania prowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wrażliwość. Nie ma informacji na temat krzyżowej wrażliwości między posakonazolem a innymi przeciwgrzybiczymi związkami azolowymi. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu posakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Hepatotoksyczność. Podczas terapii posakonazolem zgłaszano rzadkie reakcje ze strony wątroby (np. łagodne lub umiarkowane podwyższenie aktywności ALT, AST, ALP, poziomu bilirubiny ogólnego i/lub kliniczny zapalenia wątroby). Podwyższenie wskaźników funkcji wątroby było zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia; w niektórych przypadkach obserwowano normalizację wskaźników bez przerywania terapii. Bardzo rzadko zgłaszano cięższe reakcje ze strony wątroby (w tym przypadki zakończone śmiercią) u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. złośliwe choroby układu krwiotwórczego) podczas stosowania posakonazolu. Posakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość wystąpienia wyższych stężeń posakonazolu we krwi u tych pacjentów. Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii posakonazolem należy kontrolować wskaźniki funkcji wątroby. Należy regularnie monitorować stan pacjentów, u których stwierdzono odchylenia wskaźników funkcji wątroby podczas leczenia posakonazolem, w celu wykrycia cięższych uszkodzeń wątroby. Ocena laboratoryjna funkcji wątroby (w szczególności wskaźników funkcji wątroby i bilirubiny) powinna być częścią postępowania u pacjentów. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia posakonazolem, jeśli objawy kliniczne i objawy wskazują na rozwój choroby wątroby.

Niektóre związki azolowe powodują wydłużenie interwału QTc. Wyniki analizy EKG u zdrowych ochotników nie wykazały wydłużenia interwału QTc. Nie należy stosować posakonazolu razem z lekami wydłużającymi interwał QTc i/lub będącymi substratami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca: przy wrodzonym lub nabytym wydłużeniu interwału QTc; przy kardiomiopatii, szczególnie z niewydolnością serca; przy bradykardii zatokowej; przy rozpoznanej arytmii objawowej; przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających interwał QTc. Należy kontrolować równowagę elektrolitową, w szczególności stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy krwi, i w razie potrzeby przeprowadzić odpowiednią korektę przed rozpoczęciem i w trakcie terapii posakonazolem. Posakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i należy go stosować tylko w szczególnych warunkach przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny. Ze względu na ryzyko długotrwałego działania uspokajającego i możliwego osłabienia oddychania, jednoczesne stosowanie posakonazolu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) może być rozważane wyłącznie w razie konieczności. Należy dostosować dawkę benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4.

Toksykność winkrystyne. Jednoczesne stosowanie winkrystyne i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem objawów neurotoksyczności i rozwojem innych poważnych działań niepożądanych, w tym drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego i niedrożności jelit paralitycznej. Jeśli pacjenci stosują alkaloidy z barwinka, w szczególności winkrystyne, leczenie przeciwgrzybiczymi lekami azolowymi, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczego.

Leki przeciwbakteryjne z grupy ryfamycyn (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, primidon), efawirenz i cytydydyna. Stężenia posakonazolu mogą znacząco obniżać się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z posakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Reakcja fotouczulenia. Posakonazol może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji fotouczulenia. Pacjentom należy zalecić unikanie przebywania na słońcu bez odpowiedniej ochrony, np. odzieży ochronnej i kremu przeciwsłonecznego o wysokim współczynniku ochrony (SPF).

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (GI). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego (np. ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego nasilenia infekcji grzybiczej (GI).

Toksykność wenetoklaksu. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu (substrat CYP3A4) i silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN) i neutropenii. Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego wenetoklaks.

Składniki pomocnicze. Ten lek zawiera około 2,11 g syropu glukozowego na 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadką nietolerancją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Może być szkodliwy dla zębów. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających informacji dotyczących stosowania posakonazolu u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia. Posakonazol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Posakonazol wydzielany jest do mleka u szczurów. Wydzielania posakonazolu do mleka matki nie badano. Od rozpoczęcia leczenia posakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego wpływu posakonazolu na płodność człowieka. Posakonazol nie wpływa na płodność samców szczurów przy dawkach do 180 mg/kg ani na płodność samic szczurów przy dawkach do 45 mg/kg.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, ponieważ czasem stosowanie leku może powodować zawroty głowy i senność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii GI lub prowadzeniu leczenia wspierającego u pacjentów z wysokim ryzykiem, którym posakonazol jest przepisywany w celu profilaktyki. Tabletki i zawiesina doustna nie są wzajemnie zamiennymi formami leku ze względu na różnice w częstotliwości stosowania, przyjmowaniu w trakcie posiłku oraz osiągniętej stężeniu leku we krwi. Dlatego należy przestrzegać specjalnych wskazówek dotyczących dawkowania dla każdej formy leku. Stosować dorosłym i dzieciom od 13. roku życia doustnie podczas posiłku lub z 240 ml płynnych nutrytewików (pożywienie enteralne). Przed zastosowaniem buteleczkę z zawiesiną należy dobrze wstrząsnąć (5–10 sekund).

Zalecane dawki zgodnie z wskazaniami

• Infekcje grzybicze oporne / pacjenci z infekcjami grzybiczymi z nietolerancją innych leków I linii: 200 mg (5 ml) 4 razy na dobę. Ponadto pacjenci, którzy mogą przyjmować pokarm lub płynne nutrytewiki, mogą przyjmować 400 mg (10 ml) 2 razy na dobę podczas posiłku lub przyjmowania płynnych nutrytewików lub bezpośrednio po tym. Czas trwania terapii zależy od ciężkości przebiegu choroby podstawowej, okresu odzyskiwania po terapii immunosupresyjnej oraz odpowiedzi klinicznej na leczenie.
• Kandydoza oro-faryngealna: 200 mg (5 ml) 1 raz na dobę w pierwszym dniu leczenia, następnie 100 mg (2,5 ml) 1 raz na dobę przez 13 dni. Posakonazol-Teva należy przyjmować podczas lub bezpośrednio po posiłku lub przyjmowaniu płynnych nutrytewików (dla pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu) w celu poprawienia wchłaniania doustnego i zapewnienia odpowiedniego wpływu.
• Profilaktyka infekcji inwazyjnych grzybiczych: 200 mg (5 ml) 3 razy na dobę. Posakonazol-Teva należy przyjmować podczas lub bezpośrednio po posiłku lub przyjmowaniu płynnych nutrytewików (dla pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu) w celu poprawienia wchłaniania doustnego i zapewnienia odpowiedniego wpływu. Czas trwania terapii należy ustalać w zależności od skuteczności leczenia neutropenii lub odzyskiwania odporności. U pacjentów z ostrym białaczkiem mieloidalnym lub zespołem mielodysplastycznym leczenie profilaktyczne lekiem Posakonazol-Teva należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwaną neutropenią i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 500 komórek na 1 mm³.

Porażenie funkcji nerek nie prowadzi do zmian parametrów farmakokinetycznych posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku.

Porażenie funkcji wątroby. Dane dotyczące wpływu niewydolności wątroby (w tym przewlekłej niewydolności wątroby klasy C według skali Childa-Pugh) na farmakokinetykę posakonazolu są ograniczone i wskazują na zwiększenie stężenia tego ostatniego we krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, ale nie dają podstaw do uznania konieczności korekty dawki. Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość podwyższenia stężenia we krwi.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci poniżej 13. roku życia nie zostały ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z tej grupy wiekowej. Dane dotyczące dawkowania u dzieci są ograniczone.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów, którzy otrzymywali posakonazol (zawiesinę doustną) w dawkach do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano niepożądanych reakcji innych niż te, które występowały u pacjentów przyjmujących mniejsze dawki. Zarejestrowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania u pacjenta, który przyjmował lek w dawce 1200 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. U pacjenta nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zjawisk. Posakonazol nie jest usuwany przez hemodializę. Nie istnieją specjalne wskazówki dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania posakonazolem. Leczenie wspierające.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u ponad 2400 pacjentów i zdrowych ochotników w badaniach klinicznych oraz w okresie posrejestracyjnym. Najczęstsze działania niepożądane to nudności, wymioty, biegunka, gorączka oraz podwyższenie poziomu bilirubiny. Działania niepożądane w każdej klasie układów narządów zostały sklasyfikowane według częstości występowania* w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Z układy krwi i chłonnego. Często: neutropenia. Rzadko: trombocytopenia, leukopenia, anemia, eozynofilia, chłoniakowatość, zawał śledziony. Bardzo rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakaźna plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwawienia.

Z układy immunologicznego. Rzadko: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Z układy endokrynnego. Bardzo rzadko: niewydolność nadnerczy, obniżenie poziomu gonadotropiny we krwi. Nieznane: pseudużylanie.

Z układy przemiany materii i odżywiania. Często: zaburzenia równowagi elektrolitów, anoreksja, utrata apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia. Rzadko: hiperglikemia, hipoglikemia.

Z układy psychicznego. Rzadko: patologiczne sny, dezorientacja, zaburzenia snu. Bardzo rzadko: zaburzenia psychiczne, depresja.

Z układy nerwowego. Często: mrowienie, zawroty głowy, senność, ból głowy, dysgezja. Rzadko: drgawki, neuropatia, hipestezja, drżenie, afazja, bezsenność. Bardzo rzadko: zaburzenia krążenia mózgowego, encefalopatia, neuropatia obwodowa, utrata przytomności.

Z układy wzroku. Rzadko: zamazanie widzenia, fotofobia, obniżenie ostrości wzroku. Bardzo rzadko: podwójne widzenie, skotoma.

Z układy słuchu i przedsionkowego. Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu.

Z układy serca. Rzadko: zespół wydłużenia odcinka QT§, zmiany EKG§, kołatanie serca, bradykardia, ekstrasystolia nadkomorowa, tachykardia. Bardzo rzadko: komorowa tachykardia torsades de pointes, komorowa tachykardia, niewydolność serca i płuc, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć.

Z układy naczyń krwionośnych. Często: nadciśnienie tętnicze. Rzadko: hipotensja tętnicza, zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich.

Z układy oddechowego. Rzadko: kaszel, krwawienie z nosa, zatkany nos, dudnienie, ból opłucnowy, tachypnea. Bardzo rzadko: nadciśnienie płucne, zapalenie międzykomórkowe płuc, zapalenie płuc.

Z układy pokarmowego. Bardzo często: nudności. Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, dyspepsja, suchość w ustach, wzdęcia, zaparcia, dyskomfort w odbytnicy. Rzadko: zapalenie trzustki, wzdęcia brzucha, enteropatia, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, refluks żołądkowo-przełykowy, obrzęk jamy ustnej. Bardzo rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit.

Z układy wątroby i pęcherza żółciowego. Często: podwyższenie poziomu czynnościowych testów wątrobowych (ALT, AST, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, GGTP). Rzadko: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, cholestaza, hepatotoksyczność, zaburzenia funkcji wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, cholesteryczne zapalenie wątroby, hepatosplenomegalia, ból w okolicy wątroby, asteriksyzm.

Z układy skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, świąd. Rzadko: powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, plamica. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzykowa wysypka. Nieznane: reakcja fotosensytyzacji.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: ból pleców, ból szyi, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból kończyn.

Z układy nerek i układu moczowego. Rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi. Bardzo rzadko: kwasica kanalikowa nerek, zapalenie nerek międzykomórkowych.

Z układy rozrodczego i gruczołów mlecznych. Rzadko: zaburzenia cyklu menstruacyjnego. Bardzo rzadko: ból piersi.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania. Często: podwyższenie temperatury ciała (piresja), osłabienie, zmęczenie. Rzadko: obrzęk, ból, dreszcze, niedobój, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja leku, uczucie nerwowości, zapalenie błony śluzowej. Bardzo rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy.

Badania laboratoryjne. Rzadko: zmienione poziomy leków, obniżenie poziomu fosforu we krwi, patologiczny wynik rentgenu klatki piersiowej.

*Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zawiesiny doustnej, tabletek o opóźnionym uwalnianiu oraz stężenia do sporządzenia roztworu do wlewania.

§ Zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Opis wybranych działań niepożądanych. Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych. W okresie posrejestracyjnym zgłaszano ciężkie uszkodzenia wątroby z letalnym skutkiem.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Po pierwszym otwarciu fiolki – 30 dni.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Nie chłodzić i nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 105 ml zawiesiny doustnej w fiolkach.
Po 1 fiolce wraz z łyżeczką dozującą w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producenci.

DjenePharm S.A.

Rafarm S.A.

Miejsce położenia producentów oraz adresy siedzib prowadzonej działalności.

18 km Marathona Avenue, Pallini, Attyka, 15351, Grecja.

Thesi Pusi Hatzia Agiou Louka, Peania, 190 02, Grecja.