Помпезо

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПОМПЕЗО (POMPEZO)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола (в форме эзомепразола натрия) 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого цвета; приготовленный раствор: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства, применяемые при нарушениях кислотности. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, который снижает секрецию соляной кислоты в желудке благодаря специфическому направленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы (ИПП) париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола проявляют схожую фармакодинамическую активность.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое концентрируется и превращается в активную форму в очень кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Фармакодинамические эффекты

Через 5 дней перорального приёма в дозе 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем соответственно около 13 часов и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксным заболеванием (ГЭРБ). Эффект схож независимо от того, применяется эзомепразол перорально или внутривенно.

С помощью такого опосредованного параметра концентрации лекарственного средства в плазме крови, как площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и AUC после перорального применения эзомепразола.

При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим применением в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 23,5 часов уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся в среднем соответственно около 21 часа и

11–13 часов в течение 24-часового интервала.

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно у 78 % пациентов с рефлюкс-эзофагитом наступило выздоровление через 4 недели, у 93 % — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением из пептической язвы класса Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по Forrest рандомизировали в группы применения эзомепразола, раствора для инфузий (n=375), или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей длительной инфузией со скоростью 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на пероральный приём эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 дней составила 5,9 % в группе приёма эзомепразола и 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота повторных кровотечений в группах приёма эзомепразола и плацебо составила соответственно 7,7 % и 13,6 %.

На фоне лечения антисекреторными средствами уровень гастрина в плазме крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ИПП следует прекратить за 5–14 дней до измерения уровня CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться в нормальный диапазон, который может быть ложно повышен после лечения ИПП.

Во время длительной терапии эзомепразолом как у детей, так и у взрослых наблюдалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (enterochromaffin-like cells, ECL), что, возможно, было вызвано повышением плазменных уровней гастрина. Эти результаты считаются клинически незначимыми.

На фоне длительного применения антисекреторных средств отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных железистых кист. Такие изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока; они доброкачественны по своей природе и исчезают после завершения лечения.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ИПП, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ИПП может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, у госпитализированных пациентов, возможно, также Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены дополнительно на 4 недели (двойная слепая фаза отмены лечения). Не наблюдалось существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки и прекращению лечения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте <1 месяца) оценивали эффективность и безопасность препарата у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение не менее 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у младенцев в возрасте <1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрипищеводного рН < 4,0. Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от <1 до

17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ECL-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна; развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика.

Распределение

Объём распределения в состоянии равновесия у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой — CYP3A4, ответственной за образование сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме крови.

Выведение

Нижеуказанные параметры отражают преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, т.е. фармакокинетику быстрых метаболизаторов.

Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/час после однократной дозы и приблизительно 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения (t½) эзомепразола из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении 1 раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между приёмами, тенденции к его накоплению в организме при применении 1 раз в сутки не наблюдается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. Менее 1 % исходного соединения выводится с мочой.

Линейность/нелинейность

AUC увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении эзомепразола в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций его средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя Cmax после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) AUC наблюдается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечено линейное дозозависимое увеличение AUC при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозах 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/час или 8 мг/час) в течение 23,5 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C19

Приблизительно 2,9 ± 1,5 % населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У таких лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного применения эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки средняя AUC была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя Cmax была повышена приблизительно на 60 %. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Пациенты с нарушениями функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушен. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего AUC эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Пациентам с кровоточащей язвой и тяжёлыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение эзомепразола в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма эзомепразола у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у пациентов пожилого возраста

(71–80 лет).

Половые различия

После однократного применения эзомепразола в дозе 40 мг средняя AUC у женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении эзомепразола 1 раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Дети

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём трёхминутной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследование было включено 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и здоровых взрослых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде геометрических средних (диапазон). Дозу 20 мг для взрослых применяли путём инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальную равновесную концентрацию лекарственного средства в плазме крови (Сss, max) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и после завершения инфузии в дозе 20 мг.

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль *г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с одновременным применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, Сss, max после внутривенного введения эзомепразола путем 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии уменьшится в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Сss, max после трехминутной инъекции.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

• Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:
  • ГЭРБ у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
  • лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
  • профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.
• профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения, вызванного язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

• Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:
  • ГЭРБ у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, к другим замещённым бензимидазолам или к другим компонентам лекарственного средства.
• Одновременное применение с атазанавиром, нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других средств

Ингибиторы протеаз

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеаз. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт подавления CYP2C19.

При одновременном применении с омепразолом отмечалось снижение плазменных уровней атазанавира и нелфинавира, поэтому одновременное применение этих средств не рекомендуется.

Одновременное применение омепразола (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром (в дозе 300 мг/ритонавир в дозе 100 мг) у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, Cmax и минимальной концентрации в плазме крови (Cmin) примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира.

Одновременное применение омепразола (в дозе 20 мг в сутки) с атазанавиром (в дозе 400 мг/ритонавир в дозе 100 мг) у здоровых добровольцев снижало AUC атазанавира примерно на 30 % по сравнению с AUC, отмеченной при применении атазанавира (в дозе 300 мг/ритонавир в дозе 100 мг в сутки) без применения омепразола (в дозе 20 мг в сутки).

Одновременное применение омепразола (в дозе 40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %.

В связи со сходством фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Повышение плазменных уровней (на 80–100 %) саквинавира (в комбинации с ритонавиром) наблюдалось при одновременном применении с омепразолом (в дозе 40 мг в сутки).

Омепразол (в дозе 20 мг в сутки) не влиял на AUC дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром).

Эзомепразол (в дозе 20 мг в сутки) не влиял на AUC ампренавира (в комбинации с ритонавиром или отдельно).

Применение омепразола (в дозе 40 мг в сутки) не изменяло AUC лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

У некоторых пациентов наблюдалось повышение плазменных уровней метотрексата на фоне одновременного применения с ИПП. При применении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эзомепразола.

Такролимус

При одновременном применении эзомепразола отмечено увеличение плазменных уровней такролимуса. При одновременном применении следует проводить усиленный мониторинг уровней такролимуса в плазме крови, а также функции почек (клиренс креатинина), и при необходимости скорректировать дозу такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Подавление желудочной кислотности во время лечения эзомепразолом и другими ИПП может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от рН желудка. Как и в случае с другими средствами, уменьшающими внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких лекарственных средств, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких лекарственных средств, как дигоксин, может повышаться во время лечения эзомепразолом. Одновременное применение омепразола (в дозе 20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (у 2 из 10 исследуемых лиц — до 30 %). Редко регистрировались случаи токсичности, вызванной применением дигоксина. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола пациентам пожилого возраста. Необходимо усилить терапевтический лекарственный мониторинг дигоксина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут повышаться, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, на фоне такого режима лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение трёхдневного периода внутривенного введения эзомепразола следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных эффектов.

Диазепам

Одновременное пероральное применение эзомепразола (в дозе 30 мг) приводило к снижению клиренса диазепама, субстрата CYP2C19, на 45 %.

Фенитоин

При одновременном пероральном применении эзомепразола (в дозе 40 мг) у пациентов с эпилепсией отмечалось повышение Cmin фенитоина в плазме крови на 13 %. Рекомендуется контролировать уровни фенитоина в плазме крови в начале и после завершения терапии эзомепразолом.

Вориконазол

Применение омепразола (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) увеличивало Cmax и AUC вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Омепразол, а также эзомепразол действуют как ингибиторы CYP2C19. В ходе перекрёстного исследования применения омепразола (в дозе 40 мг) здоровым добровольцам повышало Cmax и AUC цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев при одновременном пероральном применении с эзомепразолом (в дозе 40 мг) AUC увеличивалась на 32 %, а период t½ увеличивался на 31 %, однако значительного повышения Cmax цизаприда не наблюдалось. Незначительного удлинения интервала QTc, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при одновременном применении цизаприда с эзомепразолом не отмечалось.

Варфарин

В клиническом исследовании было показано, что при одновременном пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг у пациентов на фоне терапии варфарином время коагуляции оставалось в допустимых пределах. Однако в пострегистрационный период сообщали о нескольких отдельных случаях клинически значимого повышения международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном пероральном применении этих средств. Рекомендуется осуществлять мониторинг в начале и после завершения одновременного применения эзомепразола на фоне терапии варфарином или другими производными кумарина.

Клопидогрель

Результаты фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза — 300 мг/поддерживающая доза — 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально в дозе 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение AUC активного метаболита клопидогреля в среднем на 40 % и снижение максимального показателя ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применяли вместе с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии, отмечалось снижение AUC активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогреля как монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении основных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, подавляющие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется с помощью ферментов CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) приводит к удвоению AUC эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к росту AUC эзомепразола более чем в 2 раза. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол приводил к повышению AUCτ омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола, как правило, не требуется ни в одной из этих ситуаций. Однако следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и в случае, если показано длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Средства, которые, как известно, индуцируют активность CYP2C19 или CYP3A4 или обоих ферментов (такие как рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению плазменных уровней эзомепразола путём ускорения скорости его метаболизма.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин и хинидин

Было отмечено, что эзомепразол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

В течение кратковременных исследований одновременного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Особенности применения.

При наличии любых тревожных симптомов (таких как, например, значительное непредсказуемое снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена) и при подозрении на язву желудка или при её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку эзомепразол может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Применение ИПП может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Cаmpylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина B12

Эзомепразол, как и все средства, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженным запасом витамина в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, которые применяли ИПП, такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может иметь серьезные проявления, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП. Пациентам, которым предполагается длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП вместе с дигоксином или средствами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в ходе лечения.

Риск переломов

ИПП, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (>1 года), могут несколько повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или у лиц с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ИПП могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, у которых имеется риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, а также им следует получать соответствующее количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанок

Применение ИПП связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. Если возникают поражения, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту следует немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП может повысить риск его развития при применении других ИПП.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ИПП считается обязательным, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациента и увеличить дозу атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол — ингибитор CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия со средствами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs)

При лечении эзомепразолом сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая эритему многоформную (EM), синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах тяжелых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обращаться за консультацией к врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов.

При появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций необходимо немедленно прекратить прием эзомепразола и оказать дополнительную медицинскую помощь / обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Не следует повторно назначать лекарственное средство пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, лечение лекарственным средством следует временно прекратить не менее чем за 5 дней до проведения оценки уровня CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в нормальный диапазон после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ИПП.

Каждый флакон с лекарственным средством Помпезо содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 40 мг, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

На данный момент недостаточно данных о применении эзомепразола в период беременности. Несколько большее количество данных эпидемиологических исследований применения рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствует об отсутствии врождённых пороков и фетотоксического действия. В исследованиях эзомепразола на животных не было выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на эмбриональное/фетальное развитие. В исследованиях рацемической смеси на животных не было выявлено прямого или опосредованного влияния на течение беременности, родов и постнатального развития. В период беременности лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Умеренное количество данных по беременным женщинам (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие мальформативных эффектов или токсического влияния эзомепразола на плод / здоровье новорождённого ребёнка.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного негативного действия эзомепразола на репродуктивную функцию за счёт его токсического влияния.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко человека. Информация о последствиях влияния эзомепразола на новорождённых / грудных детей недостаточна. С учётом этого, лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном применении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает минимальное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Зафиксированы такие побочные реакции, как головокружение (нечасто) и нечёткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития таких нарушений пациентам не следует управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Дозировка.

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно применить эзомепразол перорально
Пациентам, которые не могут принимать эзомепразол перорально, препарат можно вводить парентерально в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки.

Пациентам с рефлюксным эзофагитом рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, получающим симптоматическое лечение рефлюксной болезни, доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

При лечении язв желудка, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВП, пациентам из группы риска доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Как правило, лечение эзомепразолом для внутривенного введения является кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральное применение.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки ввести 80 мг препарата в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжить введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 суток (72 часа).

После парентеральной терапии лечение следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих секрецию кислоты.

Способ применения.

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции.

Доза 40 мг:
5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг:
2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии.

Доза 40 мг:
восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг:
половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Доза 80 мг:
восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час:
восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии — 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты из особых групп

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку опыт применения эзомепразола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная доза не должна превышать 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы препарата не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы препарата 80 мг дальнейшее введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата не требуется.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Дозировка.

Как средство для подавления желудочной секреции в случае, когда невозможно применить эзомепразол перорально

Пациентам, которые не могут принимать препарат перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ можно вводить препарат парентерально 1 раз в сутки (дозы указаны в таблице ниже).

Как правило, лечение с помощью препарата для внутривенного введения должно быть кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральный прием эзомепразола.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа	Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита	Симптоматическое лечение ГЭРБ
1–11 лет	Масса тела <20 кг: 10 мг 1 раз в сутки Масса тела ≥20 кг: 10 или 20 мг 1 раз в сутки	10 мг 1 раз в сутки
12–18 лет	40 мг 1 раз в сутки	20 мг 1 раз в сутки

Способ применения.

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции.

Доза 40 мг:

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг:

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Доза 10 мг:

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии.

Доза 40 мг:

восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг:

половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Доза 10 мг:

четверть восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях).

Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменение окраски. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения.

Если не требуется весь восстановленный содержимое флакона, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг.

Приготовить раствор для инъекций (8 мг/мл), добавив 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения к флакону эзомепразола 40 мг.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг.

Приготовить раствор для инфузий, растворив содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг.

Приготовить раствор для инфузий, растворив содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в возрасте от 1 года как средство для антисекреторной терапии в случае, когда пероральный приём эзомепразола невозможен.

Передозировка.

На данный момент данные о преднамеренной передозировке очень ограничены. Симптомы, описанные при приёме эзомепразола в дозе 280 мг, включали симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Разовый пероральный приём 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому его выведение при помощи диализа незначительно. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Среди побочных реакций, которые чаще всего возникали в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения эзомепразола, отмечаются головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности применения эзомепразола одинаков для различных лекарственных форм, показаний к назначению лечения, возрастных групп и групп пациентов. Дозозависимых нежелательных реакций не выявлено.

Ниже указаны побочные реакции на эзомепразол, возникновение которых регистрировали или подозревали во время клинических исследований при его пероральном или внутривенном применении и в пострегистрационный период при его пероральном применении. Реакции приведены в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко – лейкопения, тромбоцитопения; очень редко – агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – периферические отеки; редко – гипонатриемия; частота неизвестна – гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.

Со стороны психики:

нечасто – бессонница; редко – возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко – агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, сонливость; редко – нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

нечасто – нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:

нечасто – вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

редко – бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто – боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, полипы фундальных желез (доброкачественные); нечасто – сухость во рту; редко – стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта; частота неизвестна – микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто – повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит с желтухой или без нее; очень редко – печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже существующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – реакции в месте введения*; нечасто – дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко – алопеция, фоточувствительность; очень редко – полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS); частота неизвестна – подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто – перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»); редко – артралгия, миалгия; очень редко – мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящей системы:

очень редко – интерстициальный нефрит; у некоторых пациентов одновременно отмечалась почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко – гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

редко – недомогание, усиленное потоотделение.

*Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз эзомепразола в течение 3 дней (72 часа).

Невосversible нарушения зрения отмечались в отдельных случаях у критически больных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое международное исследование с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении 1 раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности препарата было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Данные по безопасности препарата согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз безопасности пациентов выявлено не было.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 40 мг во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мефар Илач Сан. А.Ш. /

Mefar Ilac San. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рамазаноглу Мах. Энсар Джад. № 20, 34906 Курткой – Пендик/Стамбул, Турция /

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.