Pompezio

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE POMPEZIO (POMPEZO)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo (sotto forma di esomeprazolo sodico) 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco; soluzione ricostituita: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali utilizzati nei disturbi dell'acidità. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco grazie a un meccanismo d’azione mirato e specifico. È un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) delle cellule parietali. Sia l’isomero R che quello S dell’omeprazolo mostrano un’analoga attività farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi (la pompa protonica), riducendo così sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetti farmacodinamici

Dopo 5 giorni di assunzione orale alla dose di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (GERD) il pH gastrico è rimasto superiore a 4 rispettivamente in media per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

È stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) dopo somministrazione orale di esomeprazolo, utilizzando l’AUC come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto in media superiore a 4 e superiore a 6 rispettivamente per 21 ore e per 11-13 ore nell’arco di 24 ore.

Con l’assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con emorragia da ulcera peptica clinicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) secondo la classificazione di Forrest, i pazienti sono stati randomizzati nei gruppi trattati con esomeprazolo (soluzione per infusione, n=375) o placebo (n=389). Dopo l’emostasi endoscopica, ai pazienti è stata somministrata una dose iniziale di esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da infusione prolungata alla velocità di 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo questo periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati alla terapia orale con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, le emorragie ricorrenti si sono verificate rispettivamente nel 7,7% e nel 13,6% dei gruppi trattati con esomeprazolo e placebo.

Durante il trattamento con agenti antisecretori, il livello plasmatico di gastrina aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un aumento del livello di CgA può influenzare i risultati diagnostici delle neoplasie neuroendocrine. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con IPP dovrebbe essere sospeso da 5 a 14 giorni prima della misurazione del livello di CgA, in modo che i valori di CgA possano tornare alla normalità, poiché possono risultare falsamente elevati dopo il trattamento con IPP.

Durante un trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stata osservata un’aumentata proliferazione delle cellule enterocromaffini (ECL), probabilmente dovuta all’aumento dei livelli plasmatici di gastrina. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Con l’uso prolungato di agenti antisecretori, si è osservato un lieve aumento nella frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono un effetto fisiologico conseguente all’intenso inibizione della secrezione del succo gastrico; sono di natura benigna e regrediscono dopo l’interruzione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi causa, inclusa la somministrazione di IPP, determina un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, nei pazienti ospedalizzati, e possibilmente anche da Clostridium difficile.

Bambini

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di GERD. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di interruzione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In un altro studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con sintomi di GERD. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario, ovvero la variazione del numero di episodi di sintomi di GERD rispetto al valore basale.

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici indicano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg rispettivamente nei neonati di età <1 mese e nei bambini di età compresa tra 1 e 11 mesi riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo intraluminale < 4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con GERD (età da <1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), è stata osservata un’iperplasia delle cellule ECL di grado lieve nel 61% dei bambini; l’importanza clinica di tale reperto non è nota. Non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica né di tumori da carcinoide.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97%.

Metabolismo

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell’esomeprazolo, il principale metabolita plasmatico.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. Il tempo di dimezzamento (t½) dell’esomeprazolo nel plasma è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva alcuna tendenza all’accumulo con l’assunzione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, il resto nelle feci. Meno dell’1% della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Linearità/non linearità

L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg come iniezione endovenosa, la concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è di circa 13,6 µmol/l. La Cmax media dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un minore aumento (circa il 30%) dell’AUC con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente dell’AUC dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con polimorfismo dell’enzima CYP2C19

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante ed è definita metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’AUC media è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La Cmax media è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa. Questi dati non richiedono modifiche nella posologia dell’esomeprazolo.

Pazienti con compromissione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’AUC dell’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica, la dose massima giornaliera non deve superare i 20 mg. Nei pazienti con ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata di esomeprazolo a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non sono previste alterazioni del metabolismo dell’esomeprazolo in questi pazienti.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente alterato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Differenze di genere

Dopo una singola dose di esomeprazolo 40 mg, l’AUC media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa. Questi dati non influenzano la posologia dell’esomeprazolo.

Bambini

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati ai fini della farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell’esposizione sistemica all’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg negli adulti è stata somministrata mediante infusione in 30 minuti. La massima concentrazione stazionaria nel plasma (Css,max) è stata valutata a 5 minuti dopo la somministrazione in tutti i gruppi d’età pediatrici, e a 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg negli adulti.

Gruppo di età	Gruppo di dose	AUC (µmol *g/l)	Css, max (µmol/l)
0–1 mese*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 mesi*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 anni	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 anni	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 anni	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adulti	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno molto probabilmente a causa di ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'uso concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe mediamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % rispettivamente in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione di tre minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • ERGE nei pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio.
• Prevenzione della ricomparsa di emorragia nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni di età

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • ERGE nei pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva, ad altri benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione concomitante con atazanavir, nelfinavir (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo ed alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell'inibizione del CYP2C19.

È stato osservato un abbassamento dei livelli plasmatici di atazanavir e nelfinavir con l'uso concomitante di omeprazolo; pertanto l'associazione concomitante di questi farmaci non è raccomandata.

L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir (300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell'esposizione ad atazanavir (riduzione dell'AUC, della Cmax e della concentrazione minima plasmatica (Cmin) di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir.

L'uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir (400 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani ha ridotto l'AUC di atazanavir di circa il 30% rispetto all'AUC osservata con l'uso di atazanavir (300 mg/ritonavir 100 mg al giorno) senza omeprazolo (20 mg al giorno).

L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi dell'AUC, della Cmax e della Cmin di nelfinavir del 36-39%, e i valori medi dell'AUC, della Cmax e della Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

A causa della somiglianza degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l'associazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'associazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

È stato osservato un aumento dei livelli plasmatici (80-100%) di saquinavir (in associazione con ritonavir) con l'uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno).

Omeprazolo (20 mg al giorno) non ha influenzato l'AUC di darunavir (in associazione con ritonavir) e di amprenavir (in associazione con ritonavir).

Esomeprazolo (20 mg al giorno) non ha influenzato l'AUC di amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo).

L'uso di omeprazolo (40 mg al giorno) non ha modificato l'AUC di lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato in seguito all'uso concomitante con IPP. Quando si utilizza metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo.

Tacrolimus

Con l'uso concomitante di esomeprazolo sono stati osservati aumenti dei livelli plasmatici di tacrolimus. In caso di associazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio intensificato dei livelli plasmatici di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. L'uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in 2 su 10 soggetti). Raramente sono stati segnalati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela nell'uso di alte dosi di esomeprazolo nei pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

Esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l'enzima principale che metabolizza esomeprazolo. Pertanto, quando esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della loro dose. Gli studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L'effetto di esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in tale regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa di esomeprazolo.

Diazepam

L'uso concomitante orale di esomeprazolo (30 mg) ha determinato una riduzione del 45% del clearance di diazepam, substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Con l'uso concomitante orale di esomeprazolo (40 mg) in pazienti con epilessia è stato osservato un aumento del 13% della Cmin di fenitoina nel plasma. Si raccomanda di monitorare i livelli di fenitoina nel plasma all'inizio e dopo la conclusione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L'uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUC di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, l'uso di omeprazolo (40 mg) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di cilostazolo rispettivamente dell'18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, con l'uso concomitante orale di esomeprazolo (40 mg), l'AUC di cisapride è aumentata del 32% e il tempo t½ del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della Cmax di cisapride. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell'intervallo QTc, che era presente con la monoterapia con cisapride, con l'uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che, con l'uso concomitante orale di esomeprazolo a 40 mg in pazienti in terapia con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice di rapporto normalizzato internazionale (INR) con l'uso concomitante orale di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all'inizio e dopo la conclusione dell'uso concomitante di esomeprazolo in pazienti in terapia con warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati dell'interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'AUC del metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto all'uso di clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell'AUC del metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che hanno ricevuto clopidogrel come monoterapia e quelli che hanno ricevuto clopidogrel insieme a esomeprazolo e AAS.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD di esomeprazolo riguardo agli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L'uso concomitante orale di esomeprazolo e claritromicina, inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), porta a un raddoppio dell'AUC di esomeprazolo. L'uso concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell'AUC di esomeprazolo superiore a due volte. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha causato un aumento dell'AUCτ di omeprazolo del 280%. Di norma non è necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di un aggiustamento della dose per i pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento prolungato.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci noti per indurre l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l'erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli plasmatici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato osservato che esomeprazolo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In brevi studi di uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di sintomi allarmanti (come, ad esempio, una significativa e imprevedibile perdita di peso corporeo, vomito intermittente, disfagia, ematemesi o melena) o in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

L'uso di IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un cattivo assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Iponatremia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesiemia in pazienti che assumevano IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, la condizione è migliorata con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP. Nei pazienti che richiedono un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati secondo le linee guida cliniche vigenti e dovrebbero assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnate da artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento. L'insorgenza di LECS in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Uso concomitante con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee avverse (SCARs), inclusa l'eritema multiforme (EM), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o portare a esito fatale.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee avverse EM/SJS/TEN/DRESS e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve fornire assistenza medica aggiuntiva / un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Il farmaco non deve essere riutilizzato nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono influenzare i risultati degli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale influenza, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non tornano alla norma dopo la prima misurazione, si devono effettuare misurazioni ripetute 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con IPP.

Ogni flaconcino di Pompezio contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 40 mg, quindi può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indica malformazioni congenite o effetti fetotossici. Negli studi sugli animali, l'esomeprazolo non ha mostrato effetti negativi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Durante la gravidanza, il medicinale deve essere usato con cautela.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto / sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti negativi diretti o indiretti dell'esomeprazolo sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'esomeprazolo sui neonati / lattanti. Alla luce di ciò, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità dopo somministrazione orale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Adulti.

Dosaggio.

Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare esomeprazolo per via orale
Ai pazienti che non possono assumere esomeprazolo per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale in dosi da 20–40 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con esofagite da reflusso, la dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno.

Per i pazienti sottoposti a trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo, la dose è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno.

Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio la dose è di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale il più rapidamente possibile.

Prevenzione della ricaduta emorragica nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico terapeutico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale sotto forma di infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione.

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni.

Dose da 40 mg:
5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa in un tempo non inferiore a 3 minuti.

Dose da 20 mg:
2,5 ml oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa in un tempo non inferiore a 3 minuti. Il soluto non utilizzato deve essere eliminato.

Infusioni.

Dose da 40 mg:
la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 20 mg:
metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il soluto non utilizzato deve essere eliminato.

Dose da 80 mg:
la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora:
la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata: 8 mg/ora; la durata di validità della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Periodo di validità»).

Pazienti di gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale. Poiché l’esperienza con l’esomeprazolo nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

ERGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di 80 mg, la successiva somministrazione del medicinale sotto forma di infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può risultare sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Dosaggio.

Come medicinale per l’inibizione della secrezione gastrica quando non è possibile somministrare esomeprazolo per via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, durante il periodo completo di trattamento dell’ERGE, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella sottostante).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale di esomeprazolo il più rapidamente possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Grupo d'età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1-11 anni	Peso corporeo <20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥20 kg: 10 o 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12-18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione.

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni.

Dose da 40 mg:

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg:

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg:

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni.

Dose da 40 mg:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg:

metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg:

un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento (se applicabile).

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Se non è necessario l’intero contenuto del flaconcino ricostituito, il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg.

Preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg.

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

Soluzione per infusione da 80 mg.

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per somministrazione endovenosa.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale di esomeprazolo.

Sovradosaggio.

Attualmente, i dati riguardanti un sovradosaggio volontario sono molto limitati. I sintomi osservati dopo l’assunzione di esomeprazolo alla dose di 280 mg comprendevano disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo entro 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l’eliminazione mediante dialisi è trascurabile. In caso di sovradosaggio, si deve adottare un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati negli studi clinici e nel periodo successivo alla commercializzazione di esomeprazolo, si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’esomeprazolo è risultato coerente per diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d’età e gruppi di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all’esomeprazolo, osservati o sospettati durante gli studi clinici con somministrazione orale o endovenosa, nonché nel periodo post-commercializzazione con somministrazione orale. Gli effetti sono elencati in base alla frequenza: molto comune (> 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

raro – leucopenia, trombocitopenia; molto raro – agranulocitosi, pancitopenia.

Dal sistema immunitario:

raro – reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazione anafilattica/shock anafilattico.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

non comune – edemi periferici; raro – iponatriemia; frequenza non nota – ipomagnesemia (vedere sezione «Precauzioni di impiego»); l’ipomagnesemia grave può essere correlata all’ipocalcemia. L’ipomagnesemia può inoltre essere associata all’ipokaliemia.

Dal sistema psichico:

non comune – insonnia; raro – eccitazione, confusione mentale, depressione; molto raro – aggressività, allucinazioni.

Dal sistema nervoso:

comune – cefalea; non comune – capogiri, parestesia, sonnolenza; raro – alterazione del gusto.

Da organi della vista:

non comune – visione offuscata.

Da organi dell’udito e dell’equilibrio:

non comune – vertigini.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino:

raro – broncospasmo.

Da apparato gastrointestinale:

comune – dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi delle ghiandole fondiche (benigni); non comune – secchezza orale; raro – stomatite, candidiasi gastrointestinale; frequenza non nota – colite microscopica.

Da sistema epatobiliare:

non comune – aumento degli enzimi epatici; raro – epatite con o senza ittero; molto raro – insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

comune – reazioni nel sito di somministrazione*; non comune – dermatite, prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro – alopecia, fotosensibilità; molto raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS); frequenza non nota – lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Da sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

non comune – fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere sezione «Precauzioni di impiego»); raro – artralgia, mialgia; molto raro – debolezza muscolare.

Da reni e apparato urinario:

molto raro – nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata osservata contemporaneamente insufficienza renale.

Da sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro – malessere, sudorazione aumentata.

*Le reazioni nel sito di somministrazione si sono verificate principalmente in uno studio con dosi elevate di esomeprazolo somministrate per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state segnalate in singoli casi in pazienti gravemente malati trattati con omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate, anche se non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio internazionale randomizzato e aperto per valutare la farmacocinetica dell’esomeprazolo somministrato per via endovenosa ripetuta per 4 giorni, con somministrazione una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). Complessivamente, 57 pazienti sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni). I dati sulla sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’esomeprazolo e non sono emerse nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

40 mg in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.S. /
Mefar Ilac San. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.