Полизанол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПОЛИЗАНОЛ (POLIZANOL)

Состав:

действующее вещество: посаконазол;

1 мл суспензии содержит посаконазола в пересчете на 100 % сухое вещество 40 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат безводный; натрия бензоат (E 211); натрия лаурилсульфат; камедь ксантановая; глицерол; раствор глюкозы; диоксид титана; ароматизатор вишневый; вода очищенная; эмульсия симетикона 30 %, содержащая: симетикон, метилцеллюлозу, кислоту сорбиновую, воду.

Лекарственная форма. Суспензия для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: на момент выпуска — суспензия белого цвета с запахом вишни в стеклянном флаконе коричневого цвета; в течение срока годности — суспензия от белого до желтоватого цвета с запахом вишни в стеклянном флаконе коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Позаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерол-14α-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология

In vitro показано, что позаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что позаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на сегодняшний день клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность позаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Выявлены штаммы-доноры со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности является обнаружение замен в белке-мишени CYP51.

Значения эпидемиологических пороговых точек для Aspergillusspp.

Значения эпидемиологических пороговых точек для позаконазола, с помощью которых различают популяцию дикого типа от изолятов с приобретённой резистентностью, были определены в соответствии с методологией Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Значения эпидемиологических пороговых точек, установленных EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 мг/л;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л;
• Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л;
• Aspergillus niger – 0,5 мг/л;
• Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых точек не приравниваются к клиническим пороговым значениям.

Пороговые значения

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для позаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S; резистентный — R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических пороговых значений для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни позаконазола, ни других терапий, однако на сегодняшний день отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечит дополнительную пользу.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лекарственного средства, делённой на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Граничным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax) в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение оральной суспензии позаконазола по 800 мг/сут в несколько приёмов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с заболеванием, устойчивым к амфотерицину B (включая липосомальные формы) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе нерандомизированного исследования спасательной терапии (Исследование 0041). Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациентов, которые получали доступную терапию (как описано выше), преимущественно в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие позаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей позаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) к концу лечения удалось достичь у 42 % пациентов, получавших позаконазол, против 26 % во внешней контрольной группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность оральной суспензии позаконазола к концу лечения при инвазивном аспергиллезе по сравнению с таковой во внешней контрольной группе

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusarium spp.

11 из 24 пациентов с подтвержденным или предполагаемым фузариозом успешно прошли лечение позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально — в течение 212 дней. Среди 18 пациентов с непереносимостью или инфекционным заболеванием, устойчивым к амфотерицину B или итраконазолу, у 7 пациентов был отмечен терапевтический эффект.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально — в течение 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо — мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (на момент окончания терапии — полное или частичное исчезновение признаков и симптомов, наблюдавшихся на исходном уровне) позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально — в течение 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Было проведено рандомизированное, полностью слепое контролируемое исследование с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, с чувствительным к азолам орофарингеальным кандидозом (у большинства пациентов на исходном уровне был выделен C. albicans). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) через 14 дней лечения. Пациенты получали позаконазол или флуконазол в форме оральной суспензии (и позаконазол, и флуконазол применяли по следующей схеме: 100 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней).

Показатели клинического ответа в вышеуказанном исследовании приведены в таблице 2.

Было показано, что позаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день и через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе

* Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определённых как случаи с клинической реакцией (выздоровление или улучшение), делённое на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование позаконазола в виде суспензии для перорального приёма (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) у реципиентов, которым была проведена аллогенная трансплантация кроветворных стволовых клеток, у которых наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней экспертной группы. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с момента приёма первой дозы до приёма последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63 %]) пациентов РТПХ была в стадии обострения 2 или 3 степени либо имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5 %]). Средняя продолжительность лечения позаконазолом составляла 80 дней, флуконазолом — 77 дней.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием позаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг 2 раза в сутки) у пациентов с нейтропенией, получавших цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней экспертной группы в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтверждённых/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Острый миелогенный лейкоз впервые диагностированный был наиболее распространённым первичным заболеванием (435/602 [72 %]). Средняя продолжительность лечения позаконазолом составляла 29 дней, флуконазолом/итраконазолом — 25 дней.

В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллёз был наиболее распространённым инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, в которых представлены результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших позаконазол, наблюдалось меньшее количество случаев инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — позаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b В исследовании 1899 это был период с момента рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 — период с момента приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 — период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b В исследовании 1899 это был период с момента рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 — период с момента приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 — период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048). По оценке выживаемости по методу Каплана — Мейера вероятность выживания до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости наблюдалось при анализе смертности от всех причин (p = 0,0354), а также смертности, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была сопоставимой (POS — 25 %; FLU — 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно ниже в группе POS (4/301), по сравнению с группой FLU (12/299; p = 0,0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу оральной суспензии посаконазола 800 мг/сут. На основании имеющихся данных по этим 16 пациентам можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу оральной суспензии посаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 лет оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдавшимся у взрослых. На основании фармакокинетических данных по 10 из этих пациентов можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (исследование 03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали заранее определенным концентрациям (на 7-е сутки приема значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Эффективность и безопасность применения оральной суспензии посаконазола детям в возрасте до 13 лет не установлены.

Оценка электрокардиограммы (ЭКГ)

Множественные контрольные ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки во время еды с высоким содержанием жира). Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приема однократных и многократных доз до 800 мг при условии приема с едой с высоким содержанием жира. Дальнейшего увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в сутки. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза превышала 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя суточную дозу (800 мг) на 4 приема по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с приемом по 400 мг 2 раза в сутки.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме лекарственного средства у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и сразу после употребления пищи с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), по сравнению с приемом лекарственного средства до еды, причем Cmax и AUC возрастали приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом кажущемся объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белками (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет каких-либо значимых циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют приблизительно 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения; с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7–10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (< 18 лет)

При применении 800 мг в сутки посаконазола в несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичны концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, принимавших посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали заранее определенным концентрациям (на 7-е сутки приема значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500–2500 нг/мл). В целом, концентрация посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (в возрасте от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (в возрасте от 2 до < 7 лет).

Пол

Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение Cmax (26 %) и AUC (29 %) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18–45 лет).

Однако в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение (на 16 %) AUC и Cmax посаконазола в форме оральной суспензии у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела

Фармакокинетическое моделирование с применением пероральной таблетированной формы выпуска позволяет предположить, что у пациентов с массой тела более 120 кг экспозиция посаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет активации грибковых инфекций у пациентов с массой тела более 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокую концентрацию посаконазола в плазме крови, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций.

Нарушения функций почек

После однократного приема оральной суспензии посаконазола не было замечено влияния легких и умеренных нарушений функций почек (n = 18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м²) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (n = 6, Clcr < 20 мл/мин/1,73 м²) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияние тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг оральной суспензии посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду — Пью), умеренной (класс В по Чайлду — Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятность большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) удлинился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, однако следует соблюдать осторожность из-за возможного роста концентрации в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Полизанол назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых:

• инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В или итраконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В и у пациентов с непереносимостью амфотерицина В;
• хромобластомикоза и микетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола;
• кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• орофарингеального кандидоза: как терапию первой линии для пациентов со сниженным иммунитетом, при возможной низкой эффективности препаратов местного действия.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов:

• пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;
• реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, имеющих повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту лекарственного средства.
• Одновременное применение с:
  • субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и крайне редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);
  • алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
  • ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрации дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфолейкозом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридин дифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определённые противосудорожные средства и др.) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал максимальную концентрацию в плазме крови (C_max) и AUC посаконазола до 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или аналогичных индукторов (например, рифампицина), если только польза от их применения не превышает риска для пациента. См. также информацию ниже о влиянии посаконазола на уровни рифабутина в плазме крови.

Флуклоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, если только польза от их применения не превышает риска для пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал C_max и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только польза от их применения не превышает риска для пациента.

Фосампренавир. Комбинация фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный приём необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активации грибковой инфекции. Повторные приёмы доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают C_max и AUC посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира при одновременном приёме с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал C_max и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или аналогичных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только польза от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию посаконазола в плазме крови (C_max и AUC) на 39 % вследствие уменьшения абсорбции, возможно за счёт уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов Н₂-рецепторов.

Приём 400 мг посаконазола вместе с эзомепразолом (40 мг в сутки) уменьшает средние значения C_max и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременный приём посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приёме с пищей (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный приём посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чём свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приёме посаконазола и субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, увеличение концентрации которых в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводилось с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с больными, принимающими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев. Также ожидается, что оно может варьироваться у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Влияние одновременного приёма посаконазола на уровни в плазме субстратов CYP3A4 также может варьироваться у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизованной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4).

Одновременный приём посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный приём может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведёт к удлинению интервала QTc, а в отдельных случаях — к желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьёзных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьёзных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал C_max и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только польза от их применения не превышает риска для пациента (см. также информацию выше о влиянии рифабутина на уровень посаконазола в плазме крови). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало C_max и AUC сиролимуса (разовая доза — 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный приём посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, поэтому его следует по возможности избегать. Если одновременного приёма избежать нельзя, рекомендовано значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приёма и после окончания лечения посаконазолом, причём дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется при одновременном приёме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и принимавших стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения его дозы. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывающего серьёзные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 от фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал C_max и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 от фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало C_max и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало C_max и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты — субстраты CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введённого внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приёмы внутрь доз посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали C_max и AUC мидазолама, введённого внутривенно (0,4 мг — разовая доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз) соответственно; посаконазол в форме оральной суспензии 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC мидазолама, введённого внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали C_max и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг — разовая доза, принята перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг или 400 мг) удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при одновременном приёме.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендовано корректировать дозу любого из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например мидазолама, триазолама, алпразолама, при одновременном применении с посаконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, при необходимости — коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом в начале терапии и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полностью транс-ретиновая кислота (ATRA) или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4, может привести к усилению воздействия третиноина, что приводит к повышению токсичности (особенно гиперкальциемии). Во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг как монотерапии увеличило C_max венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, однако следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии позаконазолом наблюдались реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных проб печени обычно было обратимым после прекращения терапии; в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения лечения. Редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи со смертельным исходом). Позаконазол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень позаконазола в плазме крови может быть выше (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции печени. Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии позаконазолом. Пациенты, у которых выявляются отклонения функциональных проб печени во время лечения препаратом Полизанол, нуждаются в регулярном мониторинге для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности, функциональных проб печени и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Полизанол следует принимать в случае, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения могут вызывать удлинение интервала QTc. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc и/или являющимися субстратами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Полизанол у пациентов с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
• при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
• при синусовой брадикардии;
• при диагностированной симптоматической аритмии;
• при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию до начала и во время терапии позаконазолом.

Взаимодействие лекарственных средств

Позаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только в особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Имеется мало данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). За пациентами с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать в связи с возможной активизацией грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрация позаконазола может значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с позаконазолом, если польза для пациента не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

В связи с риском длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только при необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая позаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Поэтому, если пациенты принимают алкалоиды барвинка, включая винкристина, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая позаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибковой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Токсичность венетоклакса

Одновременное применение венетоклакса (субстрата CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая позаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, включая риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс.

Реакция фоточувствительности

Позаконазол может вызвать повышенный риск возникновения реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце во время лечения без надлежащей защиты, например, защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты от солнца (SPF).

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит приблизительно 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять данный лекарственный препарат.

При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать данный лекарственный препарат. Может быть вредным для зубов.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно информации о применении позаконазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление грудью

Позаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция позаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С начала лечения позаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом/другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций или поддерживающей терапии у пациентов из группы высокого риска, которым посаконазол показан в качестве профилактики.

Применять взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутрь во время еды или вместе с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо тщательно взбалтывать.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями

Нарушение функций почек

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функций печени

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность, класс С по шкале Чайлд–Пью) на фармакокинетику позаконазола, которые демонстрируют увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, однако эти данные не являются основанием для рекомендации коррекции дозы (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому его не применяют пациентам этой возрастной категории. Данные относительно дозирования для детей ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, получавших позаконазол в форме пероральной суспензии в дозах до 1600 мг/сут, побочных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы, выявлено не было. Зарегистрирован случай случайной передозировки у одного пациента, который принимал пероральную суспензию позаконазола по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. У этого пациента нежелательных явлений не наблюдалось.

Позаконазол не удаляется при гемодиализе. Специфических указаний по лечению при передозировке позаконазола не существует. Терапия — симптоматическая.

Побочные реакции.

Безопасность посаконазола в форме оральной суспензии оценивалась более чем у 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований, а также по опыту применения после регистрации. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций приведён в таблице 6.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (по имеющимся данным оценить невозможно).

Таблица 6

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период после регистрации, распределены по классам систем органов и частоте проявлений*

* На основании побочных реакций, наблюдавшихся при применении оральной суспензии, таблеток кишечнорастворимых и концентрата для приготовления раствора для инфузий.

§ См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

Во время пострегистрационного наблюдения за применением позаконазола в форме оральной суспензии поступали сообщения о тяжелом поражении печени со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. Невскрытый флакон — 3 года. Срок годности после вскрытия флакона — 30 дней. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.

Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 105 мл во флаконе. По 1 флакону в упаковке. Для отмеривания дозы используется ложка вместимостью 5 мл.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак», Украина (вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирм-производителей Рафарм С.А., Греция (производство, первичная и вторичная групповая упаковка, контроль серии, выпуск серии in bulk) или Дженефарм С.А., Греция (вторичная групповая упаковка, контроль серии, выпуск серии in bulk)).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.