Polisanol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO POLIZANOL (POLIZANOL)

Composición:

Principio activo: posaconazol;

1 ml de suspensión contiene 40 mg de posaconazol calculado como sustancia seca al 100 %;

Excipientes: ácido cítrico monohidratado; citrato sódico anhidro; benzoato sódico (E 211); laurilsulfato sódico; goma xantana; glicerol; solución de glucosa; dióxido de titanio; aromatizante de cereza; agua purificada; emulsión de simeticona al 30 %, que contiene: simeticona, metilcelulosa, ácido sórbico, agua.

Forma farmacéutica. Suspensión oral.

Propiedades físico-químicas principales: en el momento de la comercialización: suspensión de color blanco con olor a cereza en frasco de vidrio de color ámbar; durante el período de validez: suspensión de color blanco a ligeramente amarillento con olor a cereza en frasco de vidrio de color ámbar.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Posaconazol es un potente inhibidor de la enzima lanosterol 14α-demetilasa (CYP51), que cataliza una etapa importante en la biosíntesis del ergosterol.

Microbiología

Se ha demostrado in vitro que posaconazol es activo frente a los siguientes microorganismos: hongos del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), hongos del género Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, así como Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos indican que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo, actualmente los datos clínicos son muy limitados y no permiten evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes causales de enfermedad.

Resistencia

Se han detectado cepas con sensibilidad reducida a posaconazol. El mecanismo fundamental de resistencia es la presencia de sustituciones en la proteína diana CYP51.

Significado de los puntos de corte epidemiológicos para Aspergillusspp.

Los valores de los puntos de corte epidemiológicos para posaconazol, utilizados para distinguir la población de tipo salvaje de los aislamientos con resistencia adquirida, han sido definidos según la metodología del Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Valores de los puntos de corte epidemiológicos establecidos por EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Actualmente hay datos insuficientes para establecer valores de corte clínicos para Aspergillus spp. Los valores de los puntos de corte epidemiológicos no deben considerarse equivalentes a los valores de corte clínicos.

Valores de corte

Valores de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para posaconazol según EUCAST (sensible – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Actualmente hay datos insuficientes para establecer valores de corte clínicos para otras especies del género Candida.

Combinación con otros agentes antifúngicos

El uso de terapia antifúngica combinada no debería disminuir la eficacia ni de posaconazol ni de otros tratamientos, sin embargo, actualmente no existen evidencias clínicas que demuestren que la terapia combinada ofrezca un beneficio adicional.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

Se ha observado una correlación entre el área total bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del fármaco dividida por la CIM (AUC/CIM) y el resultado clínico. La relación AUC/CIM umbral para pacientes infectados por Aspergillus fue de aproximadamente 200. Es especialmente importante asegurar una concentración máxima del fármaco (Cmax) en plasma en pacientes infectados por Aspergillus (véase la sección «Posología y forma de administración» para conocer los regímenes posológicos recomendados y el efecto de los alimentos sobre la absorción).

Experiencia clínica

Aspergilosis invasiva

Se evaluó el uso de la suspensión oral de posaconazol a 800 mg/día en varias tomas para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B (incluidas las formas liposomales) o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos, en un estudio no comparativo de terapia de rescate (Estudio 0041). Los resultados clínicos se compararon con los datos de un grupo control externo obtenidos mediante revisión retrospectiva de historias clínicas. El grupo control externo incluyó a 86 pacientes que recibieron tratamiento disponible (como se describió anteriormente), principalmente en el mismo período y en el mismo centro que los pacientes que recibieron posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron resistentes al tratamiento previo tanto en el grupo que recibió posaconazol (88 %) como en el grupo control externo (79 %).

Como se muestra en la Tabla 1, se logró una respuesta eficaz (cura completa o parcial) al final del tratamiento en el 42 % de los pacientes que recibieron posaconazol frente al 26 % en el grupo control externo. Sin embargo, este no fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo control externo deben interpretarse con precaución.

Tabla 1

Eficacia general de la suspensión oral de posaconazol al final del tratamiento por aspergilosis invasiva en comparación con el grupo control externo

Eficacia terapéutica total (confirmada micológicamente)	Posaconazol en forma de suspensión oral		Grupo control externo
	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Éxito por especies
Aspergillus spp. 1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 Incluye otros tipos menos frecuentes o desconocidos.

Fusariumspp.

11 de 24 pacientes con fusariosis confirmada o sospechada fueron tratados exitosamente con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas, durante un período medio de 124 días y un máximo de 212 días. De los 18 pacientes con intolerancia o infección resistente a la anfotericina B o itraconazol, 7 fueron clasificados como pacientes con respuesta terapéutica.

Cromoblastomicosis/micetoma

9 de 11 pacientes fueron tratados exitosamente con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas, durante un período medio de 268 días y un máximo de 377 días. Cinco de estos pacientes tenían cromoblastomicosis causada por Fonsecaea pedrosoi, y cuatro tenían micetoma, principalmente causado por hongos del género Madurella.

Coccidioidomicosis

11 de 16 pacientes fueron tratados exitosamente (al final del tratamiento se observó curación completa o parcial de los signos y síntomas presentes al inicio del estudio) con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas, durante un período medio de 296 días y un máximo de 460 días.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea sensible a azoles

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes infectados por VIH que presentaban candidiasis orofaríngea sensible a azoles (en la mayoría de estos pacientes se aisló C. albicans al inicio del estudio). La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta clínica (curación o mejoría) tras 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con posaconazol o fluconazol en forma de suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron según el siguiente esquema: 100 mg dos veces al día el primer día, seguido de 100 mg una vez al día durante 13 días).

Los niveles de respuesta clínica del estudio descrito anteriormente se muestran en la Tabla 2.

Se demostró que posaconazol no era inferior a fluconazol en cuanto a las tasas de respuesta clínica al día 14, así como a las 4 semanas posteriores al final del tratamiento.

Tabla 2

Tasas de respuesta clínica* en relación con la candidiasis orofaríngea

Punto final	Posaconazol	Fluconazol
Índice de eficacia clínica en el día 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Índice de eficacia clínica a las 4 semanas tras finalizar el tratamiento	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* El índice de eficacia clínica es el número de casos considerados como respuesta clínica (cura o mejoría), dividido por el número total de casos que pueden incluirse en el análisis.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas (IFI) (estudios 316 y 1899)

Se realizaron dos estudios aleatorizados y controlados para evaluar la prevención de IFI en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El estudio 316 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, que comparó posaconazol en suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en cápsulas (400 mg una vez al día) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas que presentaban enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). El criterio principal de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI a las 16 semanas tras la aleatorización, según determinación de un comité externo de expertos independientes y enmascarado. Un criterio secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI durante el período de tratamiento (desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento en estudio más 7 días). Al inicio del estudio, la mayoría (377/600 [63 %]) de los pacientes presentaban EICH en estadio 2 o 3 de exacerbación o bien de tipo crónico extenso (195/600 [32,5 %]). La duración media del tratamiento fue de 80 días con posaconazol y de 77 días con fluconazol.

El estudio 1899 fue un ensayo aleatorizado y ciego que comparó posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en forma de suspensión (400 mg una vez al día) o itraconazol en forma de solución oral (200 mg dos veces al día) en pacientes con neutropenia que recibían quimioterapia citotóxica por leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. El criterio principal de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI durante el período de tratamiento, según determinación de un comité externo de expertos independientes y enmascarado. Un criterio secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI a los 100 días tras la aleatorización. La leucemia mieloide aguda de reciente diagnóstico fue la enfermedad de base más frecuente (435/602 [72 %]). La duración media del tratamiento fue de 29 días con posaconazol y de 25 días con fluconazol/itraconazol.

En ambos estudios sobre prevención de IFI, la aspergilosis fue la infección más común (véanse las tablas 3 y 4, que muestran los resultados de ambos estudios). Los pacientes que recibieron posaconazol presentaron menos casos de infección por Aspergillus en comparación con el grupo control.

Tabla 3

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

Estudio	Posaconazol en forma de suspensión oral	Grupo controla	Valor p
Proporción (%) de pacientes con infección invasiva de hongos demostrada o probable
Período de tratamientob
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Período establecidoc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU — fluconazol; ITZ — itraconazol; POS — posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b En el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la toma de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; en el estudio 316, este fue el período desde la toma de la primera dosis hasta la toma de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c En el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; en el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el inicio del período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

Tabla 4

Resultados de los estudios clínicos sobre la prevención de infecciones fúngicas invasivas

Estudio	Posaconazol en forma de suspensión oral	Grupo controla
Proporción (%) de pacientes con aspergilosis probada o posible
Período de tratamientob
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Período establecidoc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU — fluconazol; ITZ — itraconazol; POS — posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b En el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; en el estudio 316, este fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c En el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; en el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

En el estudio 1899 se observó una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas a favor del posaconazol (POS 49/304 (16 %) frente a FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Según el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta el día 100 tras la aleatorización fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron posaconazol. Esta ventaja en la supervivencia se demostró al analizar todas las causas de muerte (p = 0,0354), así como las muertes relacionadas con infecciones fúngicas invasoras (IFI) (p = 0,0209). En el estudio 316, la mortalidad general fue similar (POS — 25 %; FLU — 28 %). Sin embargo, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente menor en el grupo POS (4/301) en comparación con el grupo FLU (12/299; p = 0,0413).

Niños

En un estudio (0041) sobre infecciones fúngicas invasoras, 16 pacientes de 8 a 17 años recibieron una dosis de suspensión oral de posaconazol de 800 mg/día. Basándose en los datos disponibles de estos 16 pacientes, los índices de seguridad son similares a los de pacientes de ≥ 18 años. Además, 12 pacientes de 13 a 17 años recibieron una dosis de suspensión oral de posaconazol de 600 mg/día para la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras (estudios 316 y 1899). Los índices de seguridad en estos pacientes menores de 18 años resultaron similares a los observados en adultos. Basándose en datos farmacocinéticos de 10 de estos pacientes, el perfil farmacocinético es comparable al de pacientes de ≥ 18 años.

En un estudio (estudio 03579) con 136 niños con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral hasta 18 mg/kg/día, divididos en 3 tomas, aproximadamente el 50 % de los valores alcanzaron concentraciones previamente establecidas (en el día 7 de tratamiento, la concentración media en estado estacionario de posaconazol osciló entre 500 ng/ml y 2500 ng/ml).

La eficacia y seguridad del uso de la suspensión oral de posaconazol en niños menores de 13 años no han sido establecidas.

Evaluación del electrocardiograma (ECG)

Se obtuvieron numerosos ECG controlados registrados durante 12 horas de 173 voluntarios sanos, hombres y mujeres, de entre 18 y 85 años, antes del inicio y durante la administración de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día con alimentos ricos en grasas). No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores medios del intervalo QT en comparación con los valores basales.

Farmacocinética.

Absorción

El tiempo medio de absorción de posaconazol (tmax) es de 3 horas (tras la ingestión). La farmacocinética de posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples hasta 800 mg, siempre que se administre con alimentos ricos en grasas. No se observó un aumento adicional de la concentración cuando los pacientes y voluntarios sanos recibieron dosis superiores a 800 mg/día. Cuando se administró en ayunas, el AUC aumentó menos que proporcionalmente a la dosis si esta era superior a 200 mg. Cuando voluntarios sanos tomaron el medicamento en ayunas, dividiendo la dosis diaria (800 mg) en 4 tomas de 200 mg, la concentración de posaconazol aumentó 2,6 veces en comparación con la administración de 400 mg dos veces al día.

Efecto de la comida sobre la absorción tras la administración oral del medicamento en voluntarios sanos

La absorción de posaconazol aumentó significativamente cuando se administraron 400 mg de posaconazol (una vez al día) durante o inmediatamente después de una comida rica en grasas (~50 gramos de grasa), en comparación con la administración antes de comer, con un aumento aproximado del 330 % y del 360 % en Cmax y AUC, respectivamente. El índice AUC de posaconazol aumentó 4 veces cuando el medicamento se tomó con alimentos ricos en grasas (~50 gramos de grasa) y aproximadamente 2,6 veces cuando se tomó con alimentos bajos en grasa o suplementos nutricionales (14 gramos de grasa), en comparación con la administración en ayunas (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Modo de administración y dosis»).

Distribución

El posaconazol se absorbe lentamente y se distribuye ampliamente con un volumen de distribución aparente elevado (1774 litros) y tiene un alto grado de unión a proteínas (> 98 %), principalmente a la albúmina del suero.

Biotransformación

El posaconazol no tiene metabolitos circulantes significativos y es poco probable que sus concentraciones se vean alteradas por inhibidores de la enzima CYP450. Entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos del posaconazol, con una pequeña cantidad de productos del metabolismo oxidativo (mediado por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces representan aproximadamente el 17 % de la dosis marcada con radioisótopos.

Eliminación

El posaconazol se elimina lentamente, con un período medio de semivida (t½) medio de 35 horas (en un rango de 20 a 66 horas). Tras la administración de posaconazol marcado con 14C, la radiactividad se detectó principalmente en las heces (77 % de la dosis marcada con radioisótopos), siendo el componente principal el compuesto sin cambios (66 % de la dosis marcada con radioisótopos). La depuración renal es una vía secundaria de eliminación; se excretó el 14 % de la dosis marcada con radioisótopos en orina (< 0,2 % de la dosis marcada con radioisótopos correspondió al compuesto sin cambios). Se alcanzó la concentración en estado estacionario tras 7–10 días de administración de dosis múltiples.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

• Niños (< 18 años) *

Cuando se administró posaconazol a una dosis de 800 mg/día en varias tomas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras, las concentraciones plasmáticas residuales medias en 12 pacientes de 8 a 17 años (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones en 194 pacientes de 18 a 64 años (817 ng/ml). En estudios de profilaxis de infecciones fúngicas, la concentración media en estado estacionario (Cav) de posaconazol en 10 niños (13–17 años) fue comparable a la de adultos (≥ 18 años).

En un estudio con 136 pacientes con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral hasta 18 mg/kg/día, divididos en 3 tomas, aproximadamente el 50 % de los valores alcanzaron concentraciones previamente establecidas (en el día 7 de tratamiento, la concentración media en estado estacionario de posaconazol osciló entre 500 y 2500 ng/ml). En general, la concentración de posaconazol suele ser mayor en niños mayores (de 7 a < 18 años) que en niños más pequeños (de 2 a < 7 años).

• Sexo *

La farmacocinética de posaconazol en hombres y mujeres no difiere.

• Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) *

En pacientes de edad avanzada se observó un aumento del Cmax (26 %) y del AUC (29 %) (24 pacientes de ≥ 65 años) en comparación con individuos más jóvenes (24 pacientes de 18 a 45 años).

Sin embargo, durante los estudios clínicos de eficacia, los índices de seguridad del posaconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares.

• Raza *

Se observó una ligera reducción (16 %) del AUC y del Cmax de posaconazol en forma de suspensión oral en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza caucásica. Sin embargo, los índices de seguridad del posaconazol en pacientes de raza negra y caucásica fueron similares.

• Peso corporal *

La modelización farmacocinética utilizando la formulación oral en tabletas sugiere que en pacientes con un peso corporal superior a 120 kg la exposición a posaconazol puede ser menor. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto a la activación de infecciones fúngicas en pacientes con un peso corporal superior a 120 kg. Los pacientes con bajo peso corporal (< 60 kg) tendrán con mayor probabilidad una concentración plasmática de posaconazol más alta, por lo que deben vigilarse cuidadosamente en busca de reacciones adversas.

• Alteraciones de la función renal *

Tras una dosis única de suspensión oral de posaconazol, no se observó efecto de alteraciones leves o moderadas de la función renal (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sobre la farmacocinética de posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones graves de la función renal (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), el índice AUC de posaconazol varió significativamente (coeficiente de variación (CV) > 96 %) en comparación con otros grupos de pacientes con alteraciones de la función renal (CV < 40 %). Sin embargo, dado que una cantidad insignificante de posaconazol se elimina por vía renal, no se espera un efecto de las alteraciones graves de la función renal sobre la farmacocinética de posaconazol y no es necesaria la ajuste de la dosis. El posaconazol no se elimina durante la hemodiálisis.

• Insuficiencia hepática *

Tras una dosis única de 400 mg de suspensión oral de posaconazol en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) o grave (clase C según Child-Pugh) (6 pacientes por grupo), el valor medio del AUC fue 1,3–1,6 veces mayor en comparación con los valores en pacientes del grupo control sin alteraciones hepáticas. No se determinaron las concentraciones de la fracción no unida y no puede descartarse la posibilidad de un mayor aumento en la concentración no unida de posaconazol que el aumento del 60 % registrado en el AUC total. El período medio de semivida (t½) aumentó de aproximadamente 27 horas a aproximadamente 43 horas en los grupos correspondientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave, pero debe tenerse precaución debido a la posibilidad de aumento de la concentración plasmática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Polizanol está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:

• aspergilosis invasiva en pacientes con resistencia a la anfotericina B o itraconazol, y en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
• fusariosis en pacientes con resistencia a la anfotericine B y en pacientes con intolerancia a la anfotericina B;
• cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con resistencia al itraconazol y en pacientes con intolerancia al itraconazol;
• coccidioidomicosis en pacientes con resistencia a la anfotericina B, itraconazol o fluconazol, y en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
• candidiasis orofaríngea: como tratamiento de primera línea en pacientes con inmunosupresión, cuando se prevé una eficacia baja de los tratamientos tópicos.

La resistencia se define como progresión de la infección o ausencia de mejoría tras al menos 7 días de tratamiento antifúngico efectivo previo.

El medicamento Polizanol está indicado para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los siguientes pacientes:

• pacientes que reciben quimioterapia para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico, que puede provocar neutropenia prolongada, y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas;
• receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que reciben altas dosis de inmunosupresores para prevenir la reacción de «trasplante contra huésped» y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El medicamento Polizanol está indicado para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas causadas por levaduras o mohos en adultos y niños a partir de 13 años de edad que tengan un riesgo elevado de desarrollar tales infecciones (por ejemplo, pacientes con neutropenia prolongada o receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al posaconazol o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con:
  • sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, ya que las concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden provocar prolongación del intervalo QT y, muy rara vez, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones especiales de uso»);
  • alcaloides del ergot (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
  • inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina, lovastatina y atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
• Administración concomitante al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el posaconazol

El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación por la UDP (uridín difosfato) (reacción enzimática de fase II) y es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. Por lo tanto, inhibidores (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de esta vía metabólica pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de posaconazol.

Rifabutina (300 mg una vez al día) redujo la concentración máxima en plasma (Cmax) y el AUC del posaconazol en un 57 % y 51 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina o inductores similares (por ejemplo, rifampicina), a menos que los beneficios esperados superen el riesgo para el paciente. Véase también la información más adelante sobre el efecto del posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina.

Flucloxacilina (inductor del CYP450) puede reducir la concentración plasmática de posaconazol. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y flucloxacilina, a menos que los beneficios esperados superen el riesgo para el paciente (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Efavirenz (400 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 45 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y efavirenz, a menos que los beneficios esperados superen el riesgo para el paciente.

Fosamprenavir. La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede provocar una disminución de la concentración plasmática de posaconazol. Si es necesario el uso concomitante, se recomienda un control riguroso por posible reactivación de la infección fúngica. Dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) redujeron la Cmax y el AUC del posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg una vez al día el primer día, 200 mg dos veces al día el segundo día, luego 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y 23 %, respectivamente. El efecto del posaconazol sobre los niveles de fosamprenavir cuando este se administra con ritonavir es desconocido.

Fenitoína (200 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 41 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y fenitoína o inductores similares (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona), a menos que los beneficios esperados superen el riesgo para el paciente.

Antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones. La cimetidina (400 mg dos veces al día) redujo la concentración plasmática de posaconazol (Cmax y AUC) en un 39 % debido a una disminución de la absorción, posiblemente por reducción de la secreción de ácido gástrico. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y antagonistas del receptor H2.

La administración de 400 mg de posaconazol con esomeprazol (40 mg al día) reduce los valores medios de Cmax y AUC en un 46 % y 32 %, respectivamente, en comparación con la administración de 400 mg de posaconazol solo. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante de posaconazol e inhibidores de la bomba de protones.

Alimentos. La absorción del posaconazol aumenta significativamente cuando se toma con alimentos (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Efecto del posaconazol sobre otros medicamentos

El posaconazol es un inhibidor potente del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento significativo del efecto de estos últimos, como se observa con el tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam, descrito más adelante. Se recomienda precaución al administrar posaconazol concomitantemente con sustratos del CYP3A4 administrados por vía intravenosa. También puede ser necesario reducir la dosis del sustrato del CYP3A4. Cuando el posaconazol se administra concomitantemente con sustratos orales del CYP3A4 cuyo aumento de concentración plasmática puede asociarse con reacciones adversas inaceptables, se debe monitorizar cuidadosamente la concentración plasmática del sustrato del CYP3A4 y/o las reacciones adversas, y ajustar la dosis según sea necesario. Varios estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos, en quienes se observó un nivel más alto de posaconazol en comparación con pacientes que reciben las mismas dosis. El efecto del posaconazol sobre los sustratos del CYP3A4 en pacientes puede ser algo menor que el observado en voluntarios sanos. Además, se espera que varíe entre pacientes que reciben diferentes dosis de posaconazol. El efecto de la administración concomitante de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de sustratos del CYP3A4 también puede variar en un mismo paciente si el posaconazol no se administra en forma estrictamente estandarizada con alimentos, ya que los alimentos afectan significativamente la absorción del posaconazol.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina (sustratos del CYP3A4).
La administración concomitante de posaconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos en plasma, lo que puede causar prolongación del intervalo QTc y, en casos aislados, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides del ergot. El posaconazol puede aumentar la concentración de alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina) en plasma, lo que puede provocar ergotismo. La administración concomitante de alcaloides del ergot y posaconazol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina y atorvastatina). El posaconazol puede aumentar significativamente los niveles plasmáticos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4. El tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe suspenderse durante la terapia con posaconazol, ya que sus niveles elevados pueden provocar rabdomiólisis (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides de la vinca. La mayoría de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración conjunta de vincristina y antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, se ha asociado con el desarrollo de reacciones adversas graves (véase la sección «Precauciones especiales de uso»). El posaconazol puede aumentar la concentración de alcaloides de la vinca en plasma, lo que puede provocar signos de neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por lo tanto, en pacientes que reciben alcaloides de la vinca, incluyendo vincristina, el tratamiento con antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, se recomienda únicamente cuando no existen otras opciones de tratamiento antifúngico.

Rifabutina. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de la rifabutina en un 31 % y 72 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina, a menos que los beneficios esperados superen el riesgo para el paciente (véase también la información anterior sobre el efecto de la rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Cuando se administren conjuntamente, se recomienda un control riguroso del hemograma y del desarrollo de efectos adversos relacionados con el aumento de la concentración de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

Sirolimus. En voluntarios sanos, la administración repetida de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmax y el AUC del sirolimus (dosis única de 2 mg) en promedio 6,7 y 8,9 veces (rango de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente. El efecto del posaconazol sobre el sirolimus en pacientes es desconocido, pero se espera que varíe debido a cambios en la exposición al posaconazol en pacientes. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol y sirolimus, por lo que debe evitarse en lo posible. Si no puede evitarse, se recomienda reducir significativamente la dosis de sirolimus al inicio del tratamiento con posaconazol, y posteriormente se requiere un control frecuente de las concentraciones residuales de sirolimus en sangre total. Las concentraciones de sirolimus deben medirse al inicio, durante y tras finalizar el tratamiento con posaconazol, y la dosis de sirolimus debe ajustarse según sea necesario. La relación entre la concentración residual y el AUC del sirolimus cambia cuando se administra concomitantemente con posaconazol. Como resultado, las concentraciones residuales de sirolimus que corresponden a rangos terapéuticos habituales pueden provocar niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se debe aspirar a alcanzar concentraciones residuales que alcancen los valores superiores del rango terapéutico habitual, y se debe observar cuidadosamente las manifestaciones clínicas, síntomas, parámetros de laboratorio y datos de biopsia de tejidos.

Ciclosporina. En pacientes que han recibido trasplante cardíaco y que recibían una dosis estable de ciclosporina, la suspensión oral de posaconazol a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó la concentración de ciclosporina, lo que requirió una reducción de su dosis. En estudios clínicos de eficacia se han observado casos de aumento del nivel de ciclosporina que provocaron reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, y se ha notificado un caso fatal por leucoencefalopatía. Antes de iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, la dosis de esta última debe reducirse (por ejemplo, hasta 3/4 de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, se debe controlar cuidadosamente la concentración de ciclosporina en sangre, ajustando su dosis según sea necesario.

Tacrolimus. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC del tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y 358 %, respectivamente. En estudios clínicos de eficacia se han registrado casos de interacción medicamentosa clínicamente significativa que requirieron hospitalización y/o interrupción del tratamiento con posaconazol. Antes de iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, la dosis de este último debe reducirse (por ejemplo, hasta 1/3 de la dosis actual). Durante el tratamiento con posaconazol y tras su finalización, se debe controlar cuidadosamente la concentración de tacrolimus en sangre, ajustando su dosis según sea necesario.

Inhibidores de la proteasa del VIH. Dado que los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos del CYP3A4, existe la posibilidad de que el posaconazol aumente sus niveles plasmáticos. En voluntarios sanos, la administración de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 2,6 y 3,7 veces (rango de 1,2 a 26 veces), respectivamente. La administración concomitante de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) con atazanavir y ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día) durante 7 días en voluntarios sanos aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 1,5 y 2,5 veces (rango de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o atazanavir y ritonavir se asoció con un aumento del nivel de bilirrubina en plasma. Se recomienda observar a los pacientes que reciben antirretrovirales sustratos del CYP3A4 junto con posaconazol para detectar precozmente posibles reacciones adversas y tóxicas.

Midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por el CYP3A4. En un estudio con voluntarios sanos, la suspensión oral de posaconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el efecto (AUC) del midazolam administrado por vía intravenosa (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio con voluntarios sanos, la administración repetida de dosis orales de posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa (0,4 mg dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces (rango de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; la suspensión oral de posaconazol a 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 y 6,2 veces (rango de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía oral (2 mg dosis única, administrada oralmente) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, la suspensión oral de posaconazol (200 mg o 400 mg) prolongó el período de semivida final medio del midazolam de aproximadamente 3-4 horas a 8-10 horas con la administración concomitante.

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado, se recomienda ajustar la dosis de cualquier benzodiazepina metabolizada por la isoenzima CYP3A4, como midazolam, triazolam o alprazolam, cuando se administren concomitantemente con posaconazol (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, nilvadipino). Cuando se administren concomitantemente con posaconazol, se recomienda un monitoreo frecuente de reacciones adversas y/o tóxicas relacionadas con el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y ajustar su dosis según sea necesario.

Digoxina. La administración de otros azoles se ha asociado con un aumento de los niveles de digoxina en sangre. Por lo tanto, el posaconazol también puede aumentar la concentración de digoxina en sangre, por lo que durante el tratamiento combinado con posaconazol, al inicio y tras finalizar el tratamiento, se debe controlar la concentración de digoxina en sangre.

Sulfonilureas. En algunos voluntarios sanos, la administración concomitante de glipizida y posaconazol se asoció con una disminución de la concentración de glucosa en sangre. Se recomienda controlar el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus que reciben sulfonilureas y posaconazol.

Ácido transretinoico completo (ATRA) o tretinoína. Dado que el ATRA se metaboliza por enzimas hepáticas del sistema citocromo CYP450, especialmente CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, que es un inhibidor potente del CYP3A4, puede provocar un aumento del efecto de la tretinoína, lo que conduce a un aumento de la toxicidad (especialmente hipercalcemia). Durante el tratamiento con posaconazol y en los días posteriores al tratamiento, se debe controlar el nivel de calcio en suero y, si es necesario, considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis de tretinoína.

Venetoclax. La administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A, con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, en comparación con la administración de venetoclax 400 mg como monoterapia, aumentó la Cmax de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces y el AUC de venetoclax en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»).

Véase la ficha breve del medicamento venetoclax.

Pacientes pediátricos.

Los estudios se realizaron únicamente con participación de adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad. No existe información sobre la sensibilidad cruzada entre el posaconazol y otros compuestos azólicos antifúngicos, por lo que se debe tener precaución al administrar posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Hepatotoxicidad. Durante la terapia con posaconazol se han observado reacciones hepáticas (por ejemplo, un aumento leve o moderado en la actividad de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, niveles séricos de bilirrubina total y/o hepatitis clínicamente manifiesta). El aumento de los parámetros funcionales hepáticos fue generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento; en algunos casos se observó normalización de los parámetros sin interrumpir la terapia. Rara vez se han notificado alteraciones hepáticas más graves (incluyendo casos con desenlace letal). El posaconazol debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática debido a la limitada experiencia clínica y a la posibilidad de que en estos pacientes los niveles plasmáticos de posaconazol puedan ser más altos (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Monitorización de la función hepática. Los niveles de pruebas funcionales hepáticas deben evaluarse al inicio y durante el tratamiento con posaconazol. Los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con Polizanol requieren un monitoreo regular para prevenir el desarrollo de lesión hepática más grave. La atención al paciente debe incluir la evaluación de la función hepática (en particular pruebas funcionales hepáticas y niveles de bilirrubina). La decisión de interrumpir el tratamiento con Polizanol debe tomarse cuando las manifestaciones clínicas y los síntomas indiquen el desarrollo de una enfermedad hepática.

Alargamiento del intervalo QTc. Algunos compuestos azólicos pueden provocar alargamiento del intervalo QTc. No se debe administrar posaconazol junto con medicamentos que alarguen el intervalo QTc y/o que sean sustratos del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener precaución al administrar el medicamento Polizanol a pacientes con riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco, particularmente:

• en presencia de alargamiento del intervalo QT congénito o adquirido;
• en presencia de cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• en caso de bradicardia sinusal;
• en presencia de arritmia sintomática diagnosticada;
• durante la administración concomitante de medicamentos que alarguen el intervalo QT (excepto los indicados en la sección «Contraindicaciones»).

Se debe controlar el equilibrio electrolítico, especialmente los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio, y corregirlo adecuadamente si es necesario antes del inicio y durante la terapia con posaconazol.

Interacción con otros medicamentos.

El posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y debe administrarse únicamente bajo condiciones especiales cuando se toman simultáneamente otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función del tracto gastrointestinal. Existen escasos datos sobre la farmacocinética en pacientes con alteraciones graves de la función gastrointestinal (como diarrea severa). Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con diarrea grave o vómitos por posible reactivación de la infección fúngica.

Antibióticos del grupo de las rifamicinas (rifampicina, rifabutina), flucloxacilina, ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz y cimetidina. La concentración de posaconazol puede reducirse significativamente con la administración concomitante de estos medicamentos. Por lo tanto, se debe evitar su uso simultáneo con posaconazol, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Midazolam y otras benzodiacepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4.

Debido al riesgo de un efecto sedante prolongado y posible depresión respiratoria, el uso de posaconazol con cualquier benzodiacepina metabolizada por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) solo debe considerarse si es absolutamente necesario. Se debe ajustar la dosis de las benzodiacepinas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad de la vinblastina.

La administración concomitante de vinblastina y agentes antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, se ha asociado con signos de neurotoxicidad y el desarrollo de otras reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética y obstrucción intestinal paralítica. Por lo tanto, cuando los pacientes estén recibiendo alcaloides de la vinca, incluyendo vinblastina, el tratamiento con agentes antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existan otras alternativas de tratamiento antifúngico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad de venetoclax.

La administración concomitante de venetoclax (sustrato del CYP3A4) y potentes inhibidores del CYP3A, incluyendo posaconazol, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Para obtener información detallada, se debe consultar el resumen de las características del medicamento venetoclax.

Reacción de fotosensibilidad.

El posaconazol puede aumentar el riesgo de reacciones de fotosensibilidad. Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición al sol durante el tratamiento sin una protección adecuada, como ropa protectora y crema solar con un factor de protección solar (FPS) alto.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene aproximadamente 2,1 g de glucosa por cada 5 ml de suspensión. Los pacientes con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, se debe consultar al médico antes de tomar este medicamento. Puede ser perjudicial para los dientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La información sobre el uso de posaconazol durante el embarazo es insuficiente. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No se debe administrar posaconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre justifique claramente el riesgo para el feto.

Lactancia

El posaconazol se excreta en la leche de ratas lactantes. No se ha estudiado la excreción de posaconazol en la leche materna humana. Se debe interrumpir la lactancia al iniciar el tratamiento con posaconazol.

Fertilidad

No existe experiencia clínica sobre el efecto del posaconazol en la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Se debe tener precaución, ya que se han notificado ciertos efectos adversos (por ejemplo, mareo, somnolencia) que podrían afectar potencialmente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas o en la terapia de mantenimiento de pacientes en grupos de alto riesgo, en los que el posaconazol está indicado como profilaxis.

Administrar a adultos y niños a partir de 13 años por vía oral durante las comidas o junto con 240 ml de nutricionales líquidos (alimentación enteral). Antes de la administración, el frasco con la suspensión debe agitarse bien.

Tabla 5

Dosis recomendadas según las indicaciones

Indicaciones	Dosis y duración del tratamiento
Infecciones fúngicas invasoras resistentes/pacientes con IGI e intolerancia al tratamiento de primera línea	200 mg (5 ml) 4 veces al día. Además, los pacientes que puedan ingerir alimentos o nutriceúticos pueden tomar 400 mg (10 ml) 2 veces al día durante o inmediatamente después de la ingestión de alimentos o nutriceúticos. La duración del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad subyacente, del período de recuperación tras la terapia inmunosupresora y de la respuesta clínica al tratamiento.
Candidiasis orofaríngea	Dosis de carga: 200 mg (5 ml) una vez al día el primer día del tratamiento, seguido de 100 mg (2,5 ml) una vez al día durante 13 días. Cada dosis del medicamento Polizanol debe tomarse durante o inmediatamente después de la ingestión de alimentos o nutriceúticos (para pacientes que no toleran los alimentos), con el fin de aumentar la absorción oral y garantizar un efecto adecuado.
Prevención de infecciones fúngicas invasoras	200 mg (5 ml) 3 veces al día. Cada dosis del medicamento Polizanol debe tomarse durante o inmediatamente después de la ingestión de alimentos o nutriceúticos (para pacientes que no toleran los alimentos), con el fin de aumentar la absorción oral y garantizar un efecto adecuado. La duración del tratamiento se determina según la resolución exitosa de la neutropenia o la recuperación inmunitaria. En pacientes con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico, el tratamiento profiláctico con Polizanol debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 500 células por 1 mm³.

Alteraciones de la función renal

Las alteraciones de la función renal no provocan cambios en los parámetros farmacocinéticos del posaconazol, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Alteraciones de la función hepática

Existe una cantidad limitada de datos sobre el impacto de la insuficiencia hepática (incluida la insuficiencia hepática crónica, clase C según la clasificación de Child-Pugh) en la farmacocinética del posaconazol, que muestran un aumento de su concentración en plasma sanguíneo en pacientes con alteraciones de la función hepática en comparación con pacientes con función hepática normal, pero que no justifican la necesidad de ajustar la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). Se recomienda precaución debido al posible aumento de los niveles plasmáticos.

Niños

La eficacia y seguridad del medicamento en niños menores de 13 años no han sido establecidas, por lo que no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad. Los datos sobre la dosificación en niños son limitados (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis

Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral en dosis de hasta 1600 mg/día, no se observaron reacciones adversas distintas de las que se presentaron en pacientes que recibieron dosis menores. Se registró un caso de sobredosis accidental en un paciente que tomó la suspensión oral de posaconazol a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante 3 días. En este paciente no se observaron eventos adversos.

El posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No existen indicaciones específicas para el tratamiento de la sobredosis de posaconazol. El tratamiento es de soporte.

Reacciones adversas.

La seguridad del posaconazol en forma de suspensión oral se evaluó en más de 2400 pacientes y voluntarios sanos durante estudios clínicos y tras la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas graves más frecuentemente notificadas fueron náuseas, vómitos, diarrea, hipertermia y aumento del nivel de bilirrubina.

La lista de reacciones adversas se presenta en la tabla 6.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Tabla 6

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y el periodo poscomercialización, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición*

Sistemas de órganos	Reacciones adversas y su frecuencia
Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: neutropenia Infrecuentes: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía, infarto de bazo Raras: síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatía, hemorragias
Desde el punto de vista del sistema inmunitario	Infrecuentes: reacciones alérgicas Raras: reacciones de hipersensibilidad
Desde el punto de vista del sistema endocrino	Raras: insuficiencia suprarrenal, disminución del nivel de gonadotropina, pseudoaldosteronismo
Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición	Frecuentes: desequilibrio electrolítico, anorexia, disminución del apetito, hipokalemia, hipomagnesemia Infrecuentes: hiperglucemia, hipoglucemia
Desde el punto de vista de la psique	Infrecuentes: sueños patológicos, confusión mental, alteraciones del sueño Raras: trastornos psíquicos, depresión
Desde el punto de vista del sistema nervioso	Frecuentes: parestesias, mareo, somnolencia, dolor de cabeza, disgeusia Infrecuentes: convulsiones, neuropatía, hipestesia, temblor, afasia, insomnio Raras: alteración de la circulación cerebral, encefalopatía, neuropatía periférica, pérdida de conciencia
Desde el punto de vista de los órganos de la visión	Infrecuentes: visión borrosa, fotofobia, disminución de la agudeza visual Raras: diplopía, escotoma
Desde el punto de vista de los órganos del oído y del aparato vestibular	Raras: alteración de la audición
Desde el punto de vista del corazón	Infrecuentes: síndrome de prolongación del intervalo QT§, cambios en el ECG§, palpitaciones, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, taquicardia Raras: taquicardia ventricular torsade de pointes, taquicardia ventricular, insuficiencia cardiorespiratoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, muerte súbita
Desde el punto de vista de los vasos	Frecuentes: hipertensión arterial Infrecuentes: hipotensión arterial, vasculitis Raras: tromboembolia de la arteria pulmonar, trombosis de venas profundas
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino	Infrecuentes: tos, epistaxis, congestión nasal, hipo, dolor pleural, taquipnea Raras: hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	Muy frecuentes: náuseas Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, estreñimiento, molestias anorrectales Infrecuentes: pancreatitis, distensión abdominal, enteritis, molestias epigástricas, eructos, reflujo gastroesofágico, edema bucal Raras: hemorragias gastrointestinales, obstrucción intestinal
Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar	Frecuentes: aumento de los niveles de pruebas funcionales hepáticas (ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa) Infrecuentes: daño a los hepatocitos, hepatitis, ictericia, hepatomegalia, colestasis, hepatotoxicidad, alteración de la función hepática Raras: insuficiencia hepática, hepatitis colestásica, hepatosplenomegalia, dolor en la región hepática, asterixis
Desde el punto de vista de la piel y del tejido celular subcutáneo	Frecuentes: erupciones cutáneas, prurito Infrecuentes: formación de úlceras orales, alopecia, dermatitis, eritema, petequias Raras: síndrome de Stevens-Johnson, erupciones vesiculares No conocido: reacción de fotosensibilidad§
Desde el punto de vista del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo	Infrecuentes: dolor de espalda, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades
Desde el punto de vista de los riñones y del sistema urinario	Infrecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, aumento de los niveles de creatinina en sangre Raras: acidosis tubular renal, nefritis intersticial
Desde el punto de vista del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Infrecuentes: alteraciones del ciclo menstrual Raras: dolor en las glándulas mamarias
Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración	Frecuentes: aumento de la temperatura corporal (fiebre), debilidad, fatiga Infrecuentes: edema, dolor, escalofríos, malestar general, molestias en el pecho, intolerancia al medicamento, sensación de nerviosismo, inflamación de la mucosa Raras: edema lingual, edema facial
Indicadores de laboratorio	Infrecuentes: niveles alterados de medicamentos, disminución del nivel de fósforo en sangre, radiografía de tórax patológica

* Basado en las reacciones adversas observadas con la suspensión oral, los comprimidos recubiertos con película de liberación intestinal y el concentrado para preparar solución para perfusión.

§ Véase la sección «Precauciones de uso».

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Durante la vigilancia poscomercialización del posaconazol en forma de suspensión oral, se han recibido notificaciones de casos graves de hepatotoxicidad con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. Frasco no abierto: 3 años. Período de validez tras la primera apertura del frasco: 30 días. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

No refrigerar ni congelar. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 105 ml en un frasco. 1 frasco por envase exterior. Para medir la dosis se utiliza una cuchara dosificadora de 5 ml de capacidad.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak», Ucrania (envasado secundario, control de calidad, liberación del lote a partir de producto a granel de los fabricantes Rafarm S.A., Grecia (producción, envasado primario y secundario en grupo, control del lote, liberación del lote a granel) o GenePharm S.A., Grecia (envasado secundario en grupo, control del lote, liberación del lote a granel)).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.