Polizanol

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE POLIZANOL (POLIZANOL)

Composizione:

Principio attivo: posaconazolo;

1 ml di sospensione contiene 40 mg di posaconazolo calcolato sulla sostanza secca al 100 %;

Eccipienti: acido citrico monoidrato; sodio citrato anidro; sodio benzoato (E 211); sodio laurilsolfato; gomma xantana; glicerolo; soluzione di glucosio; biossido di titanio; aromatizzante al ciliegio; acqua depurata; emulsione di simeticone al 30 % contenente: simeticone, metilcellulosa, acido sorbico, acqua.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: al momento della commercializzazione – sospensione bianca con odore di ciliegio in flacone di vetro di colore ambra; durante il periodo di validità – sospensione da bianca a giallo pallido con odore di ciliegio in flacone di vetro di colore ambra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Posaconazolo è un potente inibitore dell'enzima lanosterolo 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza una fase importante della biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia

In vitro, è stato dimostrato che il posaconazolo è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi: funghi del genere Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), funghi del genere Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, nonché Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici indicano che il posaconazolo è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia attualmente le evidenze cliniche sono molto limitate e non consentono di valutare l'efficacia del posaconazolo contro questi agenti patogeni.

Resistenza

Sono stati identificati ceppi con ridotta sensibilità al posaconazolo. Il meccanismo principale di resistenza è rappresentato da mutazioni nel bersaglio proteico CYP51.

Valori epidemiologici di cutoff per Aspergillusspp.

I valori epidemiologici di cutoff per il posaconazolo, utilizzati per distinguere la popolazione di tipo selvaggio da isolati con resistenza acquisita, sono stati definiti secondo la metodologia del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità agli Antimicrobici (EUCAST).

Valori epidemiologici di cutoff stabiliti da EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori clinici di cutoff per Aspergillus spp. I valori epidemiologici di cutoff non sono equivalenti ai valori clinici di cutoff.

Valori di cutoff

Valori di cutoff della concentrazione minima inibitoria (MIC) per il posaconazolo secondo EUCAST (sensibile – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Attualmente non vi sono dati sufficienti per stabilire valori clinici di cutoff per altri specie del genere Candida.

Combinazione con altri agenti antifungini

L'uso di una terapia antifungina combinata non dovrebbe ridurre l'efficacia né del posaconazolo né di altri trattamenti; tuttavia, attualmente non esistono evidenze cliniche che dimostrino un beneficio aggiuntivo derivante dalla terapia combinata.

Rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica

È stata osservata una correlazione tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) totale del farmaco, divisa per la MIC (AUC/MIC), e l'esito clinico. Il rapporto AUC/MIC soglia per i pazienti infettati da Aspergillus è risultato di circa 200. È particolarmente importante garantire una concentrazione massima plasmatica del farmaco (Cmax) adeguata nei pazienti infettati da Aspergillus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sui regimi posologici raccomandati e sull'influenza del cibo sull'assorbimento).

Evidenze cliniche

Aspergillosi invasiva

È stato valutato l'uso della sospensione orale di posaconazolo a 800 mg/die, somministrata in più dosi, nel trattamento dell'aspergillosi invasiva in pazienti con malattia resistente all'amfotericina B (inclusi i formulati liposomiali) o all'itraconazolo, oppure in pazienti con intolleranza a questi farmaci, in uno studio non comparativo di terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno, ottenuti da una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche. Il gruppo di controllo esterno comprendeva 86 pazienti che ricevevano terapie disponibili (come descritto sopra), prevalentemente nello stesso periodo e nello stesso centro dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata resistente alla terapia precedente sia nel gruppo trattato con posaconazolo (88%) che nel gruppo di controllo esterno (79%).

Come mostrato nella Tabella 1, una risposta efficace (guarigione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata raggiunta nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo, rispetto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico randomizzato controllato, pertanto tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere interpretati con cautela.

Tabella 1

Efficacia complessiva della sospensione orale di posaconazolo alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva, confrontata con quella del gruppo di controllo esterno

1 Include altri tipi meno comuni o sconosciuti.

Fusarium spp.

11 su 24 pazienti con fusariosi confermata o sospettata sono stati trattati con successo con posaconazolo in sospensione orale alla dose di 800 mg/giorno in somministrazioni multiple, mediamente per 124 giorni, al massimo per 212 giorni. Tra i 18 pazienti con intolleranza o infezione resistente all'anfotericina B o all'itraconazolo, 7 sono stati classificati come pazienti con risposta terapeutica.

Cromoblastomicosi/micetoma

9 su 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo in sospensione orale alla dose di 800 mg/giorno in somministrazioni multiple, mediamente per 268 giorni, al massimo per 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi, e quattro avevano micetoma, principalmente causato da funghi del genere Madurella.

Coccidioidomicosi

11 su 16 pazienti sono stati trattati con successo (guarigione completa o parziale dei segni e sintomi osservati al basale al termine del trattamento) con posaconazolo in sospensione orale alla dose di 800 mg/giorno in somministrazioni multiple, mediamente per 296 giorni, al massimo per 460 giorni.

Trattamento della candidosi orofaringea sensibile agli azoli

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato su pazienti con infezione da HIV e candidosi orofaringea sensibile agli azoli (nella maggior parte di questi pazienti era stato isolato C. albicans al basale). La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta clinica (guarigione o miglioramento) dopo 14 giorni di trattamento. I pazienti sono stati trattati con posaconazolo o fluconazolo in forma di sospensione orale (sia posaconazolo che fluconazolo somministrati secondo lo schema: 100 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 100 mg una volta al giorno per 13 giorni).

I tassi di risposta clinica dello studio sopra descritto sono riportati nella Tabella 2.

È stato dimostrato che posaconazolo è non inferiore al fluconazolo per quanto riguarda i tassi di efficacia clinica al giorno 14, nonché a 4 settimane dal termine del trattamento.

Tabella 2

Tassi di efficacia clinica* nella candidosi orofaringea

* L'indice di efficacia clinica è il numero di casi considerati con risposta clinica (guarigione o miglioramento), diviso per il numero totale di casi analizzabili.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive (IFI) (studio 316 e studio 1899)

Due studi randomizzati controllati sulla prevenzione delle IFI sono stati condotti su pazienti a elevato rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Lo studio 316 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg 3 volte al giorno) confrontato con fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno) su riceventi sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, nei quali si è verificata una reazione di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD). Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 16 settimane dalla randomizzazione, definito da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco. Un parametro secondario chiave è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento (dalla prima dose fino all'ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti (377/600 [63%]) presentava una GvHD in stadio 2 o 3 di riacutizzazione o di tipo cronico estensivo (195/600 [32,5%]). La durata media del trattamento è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.

Lo studio 1899 è stato uno studio randomizzato in cieco di posaconazolo in sospensione orale (200 mg 3 volte al giorno) confrontato con fluconazolo in sospensione (400 mg una volta al giorno) o itraconazolo in soluzione orale (200 mg due volte al giorno) in pazienti con neutropenia sottoposti a chemioterapia con agenti citotossici per leucemia mieloidi acuta o sindrome mielodisplastica. Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento, definito da un gruppo esterno indipendente di esperti in cieco. Un parametro secondario chiave è stato il numero di casi provati/possibili di IFI a 100 giorni dalla randomizzazione. La leucemia mieloide acuta diagnosticata per la prima volta è stata la patologia sottostante più comune (435/602 [72%]). La durata media del trattamento è stata di 29 giorni per posaconazolo e di 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.

In entrambi gli studi sulla prevenzione delle IFI, l'aspergillosi è stata l'infezione più comune (vedere tabelle 3 e 4, che riportano i risultati di entrambi gli studi). Nei pazienti trattati con posaconazolo si è osservata una minore incidenza di infezioni da Aspergillus rispetto al gruppo di controllo.

Tabella 3

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

FLU — fluconazolo; ITZ — itraconazolo; POS — posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Nello studio 1899, questo era il periodo dal momento della randomizzazione fino all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; nello studio 316, questo era il periodo dall’assunzione della prima dose fino all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Nello studio 1899, si trattava del periodo di 100 giorni successivo alla randomizzazione; nello studio 316, si trattava del periodo di 111 giorni successivo al basale.

d Tutti i soggetti randomizzati.

e Tutti i soggetti trattati.

Tabella 4

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

FLU — fluconazolo; ITZ — itraconazolo; POS — posaconazolo.

a FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316).

b Nello studio 1899, questo periodo va dalla randomizzazione all’assunzione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316, questo periodo va dall’assunzione della prima dose all’assunzione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.

c Nello studio 1899, questo periodo è di 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316, è di 111 giorni dopo il basale.

d Tutti i soggetti randomizzati.

e Tutti i soggetti trattati.

Nello studio 1899 è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della mortalità per tutte le cause a favore del posaconazolo (POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048). In base all’analisi di sopravvivenza secondo il metodo di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza al giorno 100 dopo la randomizzazione è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con posaconazolo. Tale vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato sia analizzando tutte le cause di morte (p = 0,0354), sia le morti correlate alle infezioni micotiche invasive (p = 0,0209). Nello studio 316, la mortalità complessiva è risultata simile (POS — 25 %; FLU — 28 %). Tuttavia, la percentuale di morti correlate alle infezioni micotiche invasive è risultata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; p = 0,0413).

Popolazione pediatrica

In uno studio (studio 0041) su infezioni fungine invasive, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni hanno ricevuto una dose orale di sospensione di posaconazolo pari a 800 mg/giorno. Sulla base dei dati disponibili su questi 16 pazienti, il profilo di sicurezza risulta analogo a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni. Inoltre, 12 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto una dose orale di sospensione di posaconazolo pari a 600 mg/giorno per la profilassi delle infezioni fungine invasive (studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età inferiore a 18 anni si è rivelato simile a quello osservato negli adulti. Sulla base dei dati di farmacocinetica relativi a 10 di questi pazienti, il profilo farmacocinetico risulta analogo a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.

In uno studio (studio 03579) condotto su 136 bambini neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo sotto forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni, i livelli plasmatici di circa il 50 % dei pazienti hanno raggiunto le concentrazioni predefinite (al 7° giorno di trattamento, la concentrazione media allo stato stazionario del posaconazolo era compresa tra 500 ng/ml e 2500 ng/ml).

L’efficacia e la sicurezza della sospensione orale di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite.

Valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG)

Sono state registrate numerose ECG controllate, registrate nell’arco di 12 ore, ottenute da 173 volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni, prima e durante l’assunzione della sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno con cibo ad alto contenuto lipidico). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei valori medi dell’intervallo QT rispetto ai livelli basali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo medio di assorbimento del posaconazolo (tmax) è di 3 ore (dopo il pasto). La farmacocinetica del posaconazolo è lineare dopo somministrazione di dosi singole e ripetute fino a 800 mg, quando assunto con cibo ad alto contenuto lipidico. Non è stato osservato un ulteriore aumento della concentrazione quando pazienti e volontari sani hanno ricevuto dosi superiori a 800 mg/giorno. Quando assunto a digiuno, l’AUC aumentava meno che proporzionalmente alla dose per dosi superiori a 200 mg. Quando volontari sani assumevano il medicinale a digiuno, suddividendo la dose giornaliera (800 mg) in 4 somministrazioni da 200 mg, la concentrazione di posaconazolo aumentava di 2,6 volte rispetto all’assunzione di 400 mg due volte al giorno.

Influenza del cibo sull’assorbimento dopo somministrazione orale in volontari sani

L’assorbimento del posaconazolo aumentava significativamente quando 400 mg di posaconazolo (una volta al giorno) venivano assunti durante o immediatamente dopo un pasto ricco di grassi (~50 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno, con un aumento di circa il 330 % e il 360 % rispettivamente per Cmax e AUC. L’indice AUC del posaconazolo aumentava di 4 volte quando il medicinale veniva assunto con un pasto ricco di grassi (~50 grammi di grassi), e di circa 2,6 volte quando assunto con un pasto povero di grassi o con integratori alimentari (14 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»).

Distribuzione

Il posaconazolo viene assorbito lentamente ed eliminato lentamente con un ampio volume apparente di distribuzione (1774 litri) ed ha un elevato grado di legame proteico (> 98 %), principalmente all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

Il posaconazolo non presenta metaboliti circolanti significativi e è improbabile che le sue concentrazioni siano alterate da inibitori del CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte sono coniugati glucuronidi del posaconazolo, con una piccola quantità di prodotti del metabolismo ossidativo (mediato dal CYP450). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci rappresentano circa il 17 % della dose marcata radioattivamente somministrata.

Eliminazione

Il posaconazolo viene eliminato lentamente, con una emivita media (t½) di 35 ore (intervallo da 20 a 66 ore). Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con 14C, la radioattività è stata rinvenuta principalmente nelle feci (77 % della dose marcata radioattivamente), con la forma invariata come componente principale (66 % della dose marcata radioattivamente). La clearance renale rappresenta una via secondaria di eliminazione; il 14 % della dose marcata radioattivamente è stato escreto nelle urine (< 0,2 % della dose marcata radioattivamente come forma invariata). La concentrazione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo 7–10 giorni di somministrazione ripetuta.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti

Pazienti pediatrici (< 18 anni)

Alla dose di 800 mg/giorno di posaconazolo, somministrata in più somministrazioni per il trattamento di infezioni fungine invasive, le concentrazioni plasmatiche medie residue in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) sono risultate simili a quelle di 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Negli studi sulla profilassi delle infezioni fungine, la concentrazione media allo stato stazionario del posaconazolo (Cav) in 10 bambini (13–17 anni) è risultata paragonabile a quella degli adulti (≥ 18 anni).

In uno studio su 136 pazienti neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo sotto forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni, i livelli di circa il 50 % dei pazienti hanno raggiunto le concentrazioni predefinite (al 7° giorno di trattamento, la concentrazione media allo stato stazionario del posaconazolo era compresa tra 500 e 2500 ng/ml). Nel complesso, la concentrazione di posaconazolo è generalmente più elevata nei bambini di età superiore (7–<18 anni) rispetto ai bambini più piccoli (2–<7 anni).

Sesso

La farmacocinetica del posaconazolo non differisce tra uomini e donne.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento della Cmax (26 %) e dell’AUC (29 %) (24 pazienti ≥ 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (24 pazienti di età compresa tra 18 e 45 anni).

Tuttavia, negli studi clinici di efficacia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili.

Razza

È stato osservato un lieve calo (16 %) dell’AUC e della Cmax del posaconazolo in forma di sospensione orale nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti di razza nera e caucasica sono risultati simili.

Peso corporeo

La modellizzazione farmacocinetica basata sulla formulazione orale in compresse suggerisce che nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg l’esposizione al posaconazolo potrebbe essere inferiore. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio attento per la riattivazione delle infezioni fungine nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg. I pazienti con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno maggiori probabilità di presentare concentrazioni plasmatiche più elevate di posaconazolo e devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Alterazioni della funzionalità renale

Dopo una singola dose orale di sospensione di posaconazolo, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni renali lievi o moderate (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sulla farmacocinetica del posaconazolo; pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione renale (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), l’AUC del posaconazolo ha mostrato una notevole variabilità (coefficiente di variazione (CV) > 96 %) rispetto ad altri gruppi di pazienti con alterazioni renali (CV < 40 %). Tuttavia, poiché una piccola quantità di posaconazolo viene escreta per via renale, non si prevede un impatto delle gravi alterazioni renali sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è necessaria alcuna correzione posologica. Il posaconazolo non viene eliminato durante l’emodialisi.

Insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 400 mg di sospensione orale di posaconazolo in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (6 pazienti per gruppo), il valore medio dell’AUC è risultato da 1,3 a 1,6 volte superiore rispetto ai pazienti del gruppo di controllo senza alterazioni epatiche. Le concentrazioni della frazione libera non sono state misurate e non si può escludere la possibilità di un aumento maggiore della concentrazione di posaconazolo non legato rispetto all’aumento registrato del 60 % dell’AUC totale. L’emivita media (t½) si è prolungata da circa 27 ore a circa 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave, ma si raccomanda cautela a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Polizanol è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

• aspergillosi invasiva in pazienti con resistenza all' anfotericina B o all'itraconazolo e in pazienti con intolleranza a questi medicinali;
• fusariosi in pazienti con resistenza all'anfotericina B e in pazienti con intolleranza all'anfotericina B;
• cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con resistenza all'itraconazolo e in pazienti con intolleranza all'itraconazolo;
• coccidioidomicosi in pazienti con resistenza all'anfotericina B, all'itraconazolo o al fluconazolo e in pazienti con intolleranza a questi medicinali;
• candidosi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con immunosoppressione, quando si prevede una bassa efficacia dei trattamenti topici.

La resistenza è definita come progressione dell'infezione o mancato miglioramento dopo almeno 7 giorni di precedente terapia antifungina efficace.

Il medicinale Polizanol è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

• pazienti sottoposti a chemioterapia per l'induzione della remissione nel trattamento della leucemia mielomonocitica acuta o del sindrome mielodisplastico, che può portare a neutropenia prolungata e che presentano un alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
• riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche che ricevono alte dosi di immunosoppressori per prevenire la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" e che presentano un alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Il medicinale Polizanol è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive causate da funghi lieviti o muffe, in adulti e bambini a partire dai 13 anni di età che presentano un rischio elevato di sviluppare tali infezioni (ad esempio, pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al posaconazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Somministrazione concomitante con:
  • substrati del CYP3A4 terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare allungamento dell'intervallo QT e, molto raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
  • alcaloidi dell'ergot (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • inibitori dell'HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul posaconazolo

Il posaconazolo viene metabolizzato attraverso la glucuronizzazione dell'UDP (reazione enzimatica di fase II) ed è un substrato per l'efflusso mediato dalla glicoproteina P (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad esempio verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questa via metabolica possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) riduce la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'AUC del posaconazolo rispettivamente al 57% e al 51%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e rifabutina o di analoghi induttori (ad esempio rifampicina), a meno che il beneficio derivante dal loro utilizzo non superi il rischio per il paziente. Vedi anche le informazioni riportate di seguito sull'effetto del posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Flucloxacillina (induttore del CYP450) può ridurre la concentrazione plasmatica di posaconazolo. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e flucloxacillina, a meno che il beneficio derivante dal loro utilizzo non superi il rischio per il paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Efavirenz (400 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo ed efavirenz, a meno che il beneficio derivante dal loro utilizzo non superi il rischio per il paziente.

Fosamprenavir. La combinazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo. Se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio per possibili riattivazioni dell'infezione fungina. Assunzioni ripetute di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) riducono la Cmax e l'AUC di posaconazolo in forma di sospensione orale (200 mg una volta al giorno nel 1° giorno, 200 mg due volte al giorno nel 2° giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. L'effetto del posaconazolo sui livelli di fosamprenavir, quando fosamprenavir viene assunto con ritonavir, è sconosciuto.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e fenitoina o di analoghi induttori (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, primidone), a meno che il beneficio derivante dal loro utilizzo non superi il rischio per il paziente.

Antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica. La cimetidina (400 mg due volte al giorno) riduce la concentrazione plasmatica di posaconazolo (Cmax e AUC) del 39% a causa della ridotta assorbimento, probabilmente dovuto alla riduzione della secrezione acida gastrica. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e antagonisti dei recettori H2.

L'assunzione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) riduce i valori medi di Cmax e AUC rispettivamente del 46% e del 32% rispetto all'assunzione di soli 400 mg di posaconazolo. Si deve evitare, per quanto possibile, la somministrazione concomitante di posaconazolo e inibitori della pompa protonica.

Cibo. L'assorbimento del posaconazolo aumenta significativamente quando assunto con il cibo (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto del posaconazolo su altri medicinali

Il posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 può portare a un aumento significativo dell'effetto dei substrati del CYP3A4, come dimostrato dagli effetti osservati su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam descritti di seguito. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa. Inoltre, potrebbe essere necessario ridurre la dose del substrato del CYP3A4. Se il posaconazolo viene somministrato concomitantemente con substrati del CYP3A4 per via orale, il cui aumento della concentrazione plasmatica può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica del substrato del CYP3A4 e/o delle reazioni avverse, con eventuale aggiustamento della dose. Diversi studi di interazione sono stati condotti su volontari sani, nei quali sono stati osservati livelli di posaconazolo più elevati rispetto ai pazienti che assumono le stesse dosi. L'effetto del posaconazolo sui substrati del CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere leggermente inferiore rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Inoltre, si prevede che possa variare nei pazienti che assumono diverse dosi di posaconazolo. L'effetto della somministrazione concomitante di posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 può anche variare in un singolo paziente, a meno che il posaconazolo non venga assunto in forma rigorosamente standardizzata con il cibo, poiché il cibo influenza notevolmente l'assorbimento del posaconazolo.

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina (substrati del CYP3A4).

La somministrazione concomitante di posaconazolo con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, galofantine o chinidina è controindicata. La somministrazione concomitante può portare a un aumento della concentrazione di questi medicinali nel plasma, causando allungamento dell'intervallo QTc e, in alcuni casi, tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi dell'ergot. Il posaconazolo può aumentare la concentrazione nel plasma degli alcaloidi dell'ergot (ergotamina e diidroergotamina), causando ergotismo. La somministrazione concomitante di alcaloidi dell'ergot e posaconazolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina e atorvastatina). Il posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante la terapia con posaconazolo, poiché i livelli elevati possono causare rabdomiolisi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi della vinca. La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di vincristina e agenti antifungini azolici, inclusi il posaconazolo, è stata associata allo sviluppo di gravi reazioni avverse (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il posaconazolo può aumentare la concentrazione nel plasma degli alcaloidi della vinca, portando a segni di neurotossicità e ad altre gravi reazioni avverse. Pertanto, nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antifungini azolici, inclusi il posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono altre opzioni di trattamento antifungino.

Rifabutina. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e rifabutina, a meno che il beneficio derivante dal loro utilizzo non superi il rischio per il paziente (vedi anche le informazioni riportate sopra sull'effetto della rifabutina sui livelli di posaconazolo nel plasma). Nella somministrazione concomitante di questi farmaci si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e dello sviluppo di effetti collaterali legati all'aumento della concentrazione di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus. In volontari sani, la somministrazione ripetuta di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC del sirolimus (dose singola di 2 mg) in media di 6,7 e 8,9 volte (intervallo da 3,1 a 17,5 volte) rispettivamente. L'effetto del posaconazolo sul sirolimus nei pazienti non è noto, ma si prevede che vari in seguito alle variazioni dell'esposizione al posaconazolo nei pazienti. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di posaconazolo e sirolimus, pertanto si deve evitare per quanto possibile. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una notevole riduzione della dose di sirolimus all'inizio del trattamento con posaconazolo e un successivo frequente monitoraggio delle concentrazioni residue di sirolimus nel sangue totale. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all'inizio, durante la somministrazione concomitante e dopo la fine del trattamento con posaconazolo, con eventuale aggiustamento della dose di sirolimus. Il rapporto tra concentrazione residua e AUC di sirolimus cambia in caso di somministrazione concomitante con posaconazolo. Di conseguenza, concentrazioni residue di sirolimus corrispondenti ai normali intervalli terapeutici possono portare a livelli subterapeutici. Pertanto, si deve mirare a concentrazioni residue che raggiungano i valori superiori del normale intervallo terapeutico e si devono monitorare attentamente i segni e sintomi clinici, i parametri di laboratorio e i dati di biopsia dei tessuti.

Ciclosporina. In pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e che assumevano una dose stabile di ciclosporina, la sospensione orale di posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato la concentrazione di ciclosporina, richiedendo una riduzione della dose di quest'ultima. Negli studi clinici di efficacia sono stati osservati casi di aumento del livello di ciclosporina che ha causato gravi reazioni avverse, inclusa nefrotossicità, ed è noto un caso fatale dovuto a leucoencefalopatia. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, la dose di quest'ultima deve essere ridotta (ad esempio a 3/4 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo si deve monitorare attentamente la concentrazione di ciclosporina nel sangue, aggiustando la dose di ciclosporina se necessario.

Tacrolimus. Il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC del tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121% e del 358%. Negli studi di efficacia clinica sono stati registrati casi di interazione farmacologica clinicamente significativa che hanno richiesto ricovero ospedaliero e/o interruzione del posaconazolo. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta (ad esempio a 1/3 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo si deve monitorare attentamente la concentrazione di tacrolimus nel sangue, aggiustando la dose di tacrolimus se necessario.

Inibitori della proteasi dell'HIV. Poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV sono substrati del CYP3A4, esiste la probabilità che il posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci antiretrovirali. In volontari sani, la somministrazione di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC di atazanavir in media di 2,6 e 3,7 volte (intervallo da 1,2 a 26 volte) rispettivamente. La somministrazione concomitante di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) con atazanavir e ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di atazanavir in media di 1,5 e 2,5 volte (intervallo da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L'aggiunta di posaconazolo al trattamento con atazanavir o atazanavir e ritonavir è stata associata a un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono farmaci antiretrovirali substrati del CYP3A4 insieme al posaconazolo per rilevare tempestivamente possibili effetti collaterali e tossici.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate tramite CYP3A4. In uno studio su volontari sani, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l'effetto (AUC) del midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell'83%. In un altro studio su volontari sani, assunzioni ripetute di posaconazolo per via orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,4 mg dose singola) in media di 1,3 e 4,6 volte (intervallo da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; la sospensione orale di posaconazolo a 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (intervallo da 1,6 a 7,6 volte) rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam assunto per via orale (2 mg dose singola, assunta per via orale) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg o 400 mg) ha prolungato il periodo emivita terminale medio del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore in caso di assunzione concomitante.

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato, si raccomanda di aggiustare la dose di qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4, ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam, quando somministrata concomitantemente con posaconazolo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori dei canali del calcio metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio diltiazem, verapamil, nifedipina, nilvadipina). Nella somministrazione concomitante con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio degli effetti collaterali e/o tossici legati all'uso degli inibitori dei canali del calcio, con eventuale aggiustamento della dose se necessario.

Digossina. L'uso di altri azoli è stato associato ad un aumento dei livelli di digossina nel sangue. Pertanto, il posaconazolo potrebbe aumentare la concentrazione di digossina nel sangue; per questo motivo, nella somministrazione concomitante con posaconazolo, si raccomanda di monitorare la concentrazione di digossina nel sangue all'inizio e dopo la fine del trattamento.

Sulfoniluree. In alcuni volontari sani, l'assunzione concomitante di glipizide e posaconazolo ha determinato una riduzione della concentrazione di glucosio nel sangue. Si raccomanda di monitorare il livello di glucosio nel sangue nei pazienti diabetici che assumono sulfoniluree e posaconazolo.

Acido tutto-trans retinoico (ATRA) o tretinoina. Poiché l'ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici del citocromo CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un potente inibitore del CYP3A4, può potenziare l'effetto della tretinoina, portando ad un aumento della tossicità (soprattutto ipercalcemia). Durante e nei giorni successivi al trattamento con posaconazolo, si raccomanda di monitorare il livello di calcio nel siero e, se necessario, di considerare la possibilità di un aggiustamento della dose di tretinoina.

Venetoclax. La somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax a dosi di 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, rispetto alla monoterapia con venetoclax a 400 mg, ha aumentato la Cmax di venetoclax di 1,6 e 1,9 volte e l'AUC di 1,9 e 2,4 volte rispettivamente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Vedi il foglio illustrativo del medicinale venetoclax.

Bambini.

Gli studi sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità. Non vi sono informazioni riguardo alla sensibilità crociata tra posaconazolo e altri composti azolici antifungini, tuttavia si deve usare cautela nell'impiego del posaconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Epatotossicità. Durante la terapia con posaconazolo sono state osservate reazioni epatiche (ad esempio, lieve o moderato aumento dell'attività delle transaminasi alaniniche (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, concentrazione sierica di bilirubina totale e/o epatite clinicamente manifesta). L'aumento dei parametri epatici funzionali era generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento; in alcuni casi si è verificata normalizzazione dei parametri senza interrompere la terapia. Raramente sono stati segnalati disturbi epatici più gravi (inclusi casi con esito fatale). Il posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della limitata esperienza clinica e della probabilità che in questi pazienti i livelli plasmatici di posaconazolo possano essere più elevati (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I livelli dei test epatici funzionali devono essere valutati all'inizio e durante il trattamento con posaconazolo. I pazienti che mostrano alterazioni dei test epatici funzionali durante il trattamento con il medicinale Polizanol richiedono un monitoraggio regolare per prevenire lo sviluppo di danni epatici più gravi. La gestione del paziente deve includere la valutazione della funzionalità epatica (in particolare test epatici funzionali e livello di bilirubina). La decisione di interrompere il trattamento con il medicinale Polizanol deve essere presa quando i segni e i sintomi clinici indicano lo sviluppo di una malattia epatica.

Prolungamento dell'intervallo QTc. Alcuni composti azolici possono causare prolungamento dell'intervallo QTc. Il posaconazolo non deve essere usato in associazione con farmaci che prolungano l'intervallo QTc e/o sono substrati del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve usare cautela nell'impiego del medicinale Polizanol in pazienti con rischio di sviluppare aritmie cardiache, in particolare:

• in caso di prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• in presenza di cardiomiopatia, specialmente con insufficienza cardiaca;
• in caso di bradicardia sinusale;
• in caso di aritmia sintomatica diagnosticata;
• durante l'uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (esclusi quelli indicati nella sezione «Controindicazioni»).

Si deve controllare l'equilibrio elettrolitico, in particolare i livelli di potassio, magnesio e calcio nel siero, e, se necessario, effettuare un'adeguata correzione prima e durante la terapia con posaconazolo.

Interazioni tra medicinali

Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere somministrato solo in condizioni particolari in caso di assunzione concomitante di altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale. I dati sulla farmacocinetica in pazienti con gravi disturbi del tratto gastrointestinale (come diarrea grave) sono limitati. I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per il possibile peggioramento dell'infezione fungina.

Antibiotici della classe dei rifamycini (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina. La concentrazione di posaconazolo può ridursi significativamente con l'assunzione concomitante di questi medicinali. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di questi farmaci con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato e possibile depressione respiratoria, l'uso di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere considerato solo se strettamente necessario. È necessario aggiustare la dose delle benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Toxicità della vincristina

L'uso concomitante di vincristina e agenti antifungini azolici, incluso il posaconazolo, è stato associato a segni di neurotossicità e allo sviluppo di altre reazioni avverse gravi, inclusi convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ostruzione intestinale paralitica. Pertanto, se i pazienti assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antifungini azolici, incluso il posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono alternative al trattamento antifungino (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Toxicità della venetoclax

L'uso concomitante di venetoclax (substrato del CYP3A4) e inibitori potenti del CYP3A, inclusi il posaconazolo, può aumentare la tossicità della venetoclax, compreso il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (SLT) e neutropenia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per informazioni dettagliate, consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale venetoclax.

Reazione di fotosensibilità

Il posaconazolo può aumentare il rischio di reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti si deve raccomandare di evitare l'esposizione al sole durante il trattamento senza adeguata protezione, come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).

Componenti ausiliari. Questo medicinale contiene circa 2,1 g di glucosio ogni 5 ml di sospensione. I pazienti con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In caso di intolleranza a certi zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Le informazioni sull'uso del posaconazolo in donne in gravidanza sono insufficienti. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Il posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto.

Allattamento

Il posaconazolo viene escreto nel latte delle ratti in allattamento. L'escrezione del posaconazolo nel latte umano non è stata studiata. L'allattamento al seno deve essere interrotto all'inizio del trattamento con posaconazolo.

Fertilità

Non vi è esperienza clinica sull'effetto del posaconazolo sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve usare cautela poiché sono state riportate alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza) che potenzialmente possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto per pazienti ad alto rischio, nei quali il posaconazolo è indicato come profilassi.

Somministrare per via orale agli adulti e ai bambini di età pari o superiore a 13 anni durante i pasti o con 240 ml di nutraceutici liquidi (alimentazione enterale). Prima dell'uso, il flacone con sospensione deve essere agitato accuratamente.

Tabella 5

Dosaggi raccomandati in base alle indicazioni

Alterazioni della funzione renale

Le alterazioni della funzione renale non determinano variazioni nei parametri farmacocinetici del posaconazolo, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica

I dati disponibili sull’impatto dell’insufficienza epatica (compresa l’insufficienza epatica cronica, classe C secondo Child-Pugh) sulla farmacocinetica del posaconazolo sono limitati; tuttavia, mostrano un aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo nei pazienti con alterazioni della funzione epatica rispetto a quelli con funzione epatica normale. Tuttavia, tali dati non indicano la necessità di una correzione della dose (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Dati di impiego»). Si raccomanda cautela a causa della possibile elevazione dei livelli plasmatici.

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite; pertanto, il prodotto non deve essere utilizzato in questa fascia di età. I dati relativi alla posologia nei bambini sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con posaconazolo in forma di sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/giorno, non sono state osservate reazioni avverse diverse da quelle già riportate nei pazienti trattati con dosi inferiori. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale in un paziente che assumeva la sospensione orale di posaconazolo a una dose di 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. In questo paziente non sono stati osservati eventi avversi.

Il posaconazolo non viene eliminato con l’emodialisi. Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio di posaconazolo. La terapia è di tipo sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

La sicurezza del posaconazolo in forma di sospensione orale è stata valutata in oltre 2400 pazienti e volontari sani durante studi clinici e in base all'esperienza d'uso post-marketing. Le reazioni avverse serie più frequenti riportate sono state nausea, vomito, diarrea, ipertermia e aumento dei livelli di bilirubina.

L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella tabella 6.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e nel periodo di utilizzo post-marketing, classificate per sistemi e organi e per frequenza*

* Sulla base degli effetti indesiderati osservati con la sospensione orale, le compresse gastroresistenti e il concentrato per soluzione per infusione.

§ Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema epatobiliare

Durante il monitoraggio post-commercializzazione dell’uso della sospensione orale di posaconazolo sono state segnalate gravi epatopatie con esito fatale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di notevole importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. Flacone non aperto – 3 anni. Durata della conservazione dopo l’apertura del flacone – 30 giorni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione.

Non refrigerare e non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 105 ml in un flacone. 1 flacone per confezione. Per la misurazione della dose si utilizza un misurino da 5 ml.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.P. «Farmak», Ucraina (imballaggio secondario, controllo qualità, rilascio del lotto dal prodotto bulk dei produttori Rafarm S.A., Grecia (produzione, imballaggio primario e secondario in serie, controllo del lotto, rilascio del prodotto bulk) oppure Genepharm S.A., Grecia (imballaggio secondario in serie, controllo del lotto, rilascio del prodotto bulk)).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.