Polizanol

INSTRUKCJA dotyczĄca stosowania leku POLIZANOL (POLIZANOL)

Skład:

substancja czynna: posakonazol;

1 ml zawiesiny zawiera posakonazolu w przeliczeniu na suchĄ substancję w stężeniu 100% – 40 mg;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, monohydrat; cytrynian sodu bezwodny; benzoesan sodu (E 211); laurylosiarczan sodu; żel gumy ksyloglukanowej; glicerol; roztwór glukozy; dwutlenek tytanu; aromat wiśniowy; woda oczyszczona; emulsja simetikonu 30%, zawierająca: simetikon, metylocelulozę, kwas sorbinowy, wodę.

Postać leku. Zawiesina doustna.

Główne fizykochemiczne właściwości: w chwili wprowadzenia do obrotu – biała zawiesina o zapachu wiśni w butelce szklanej koloru bursztynowego; w okresie ważności – zawiesina o barwie od białej do żółtawej o zapachu wiśni w butelce szklanej koloru bursztynowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżalne do stosowania miejscowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Posakonazol to silny inhibitor enzymu lanosterolu 14α-demetylazy (CYP51), który katalizuje ważny etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

Wykazano in vitro, że posakonazol jest aktywny wobec następujących mikroorganizmów: grzyby rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), grzyby rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a także Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność posakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak obecnie dane kliniczne są bardzo ograniczone i nie pozwalają ocenić skuteczności posakonazolu wobec tych patogenów.

Odporność

Wyizolowano szczepy donatorskie o obniżonej wrażliwości na posakonazol. Podstawowym mechanizmem oporności jest występowanie substytucji w białku-celu CYP51.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla Aspergillusspp.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla posakonazolu, służące do rozróżnienia populacji typu dzikiego od izolatów z nabytą opornością, określono zgodnie z metodologią Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia ustalone przez EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,25 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości progowe dla Aspergillusspp.. Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia nie są równoznaczne z wartościami klinicznymi.

Wartości progowe

Wartości progowe minimalnej stężenia hamującego (MIC) dla posakonazolu według danych EUCAST (wrażliwy — S; oporny — R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości progowe dla innych gatunków rodzaju Candida.

Łączenie z innymi lekami przeciwpłochowcowymi

Zastosowanie kombinowanej terapii przeciwpłochowcowej nie powinno obniżać skuteczności ani posakonazolu, ani innych terapii, jednak obecnie brakuje danych klinicznych potwierdzających, że terapia kombinowana zapewnia dodatkową korzyść.

Zależność farmakokinetyki od farmakodynamiki

Obserwowano korelację między całkowitą powierzchnią pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) leku podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a wynikiem klinicznym. Granicznym stosunkiem AUC/MIC dla pacjentów zakażonych Aspergillus było ~200. Szczególnie ważne jest zapewnienie maksymalnego stężenia leku (Cmax) w osoczu krwi u pacjentów zakażonych Aspergillus (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do zalecanych schematów dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie).

Doświadczenie kliniczne

Zakażenie inwazyjne aspergilozą

Oceniano stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu w dawce 800 mg na dobę, podzielonej na kilka dawek, w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z chorobą oporną na amfoterycynę B (w tym na formy liposomalne) lub itrakonazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków w ramach nieporównawczego badania terapii ratunkowej (Badanie 0041). Wyniki kliniczne porównywano z danymi zewnętrznej grupy kontrolnej uzyskanymi z retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Do zewnętrznej grupy kontrolnej włączono 86 pacjentów, którzy otrzymywali dostępną terapię (jak opisano powyżej), głównie w tym samym czasie i w tym samym ośrodku, co pacjenci otrzymujący posakonazol. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporną na wcześniejszą terapię zarówno w grupie otrzymującej posakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak pokazano w tabeli 1, skuteczną odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) na końcu leczenia osiągnięto u 42% pacjentów otrzymujących posakonazol, w porównaniu do 26% w zewnętrznej grupie kontrolnej. Jednakże badanie to nie było prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy interpretować ostrożnie.

Tabela 1

Ogólna skuteczność doustnej zawiesiny posakonazolu na końcu leczenia z powodu inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

1 Obejmuje inne, mniej powszechne lub nieznane gatunki.

Fusariumspp.

11 z 24 pacjentów z potwierdzonym lub podejrzanym fuzariozą skutecznie wyleczono posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 124 dni, maksymalnie przez 212 dni. Spośród 18 pacjentów z nietolerancją lub infekcją oporną na amfoterycynę B lub itrakonazol, 7 pacjentów zakwalifikowano jako pacjentów z efektem terapeutycznym.

Chromoblastomikoza/micetoma

9 z 11 pacjentów skutecznie wyleczono posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 268 dni, maksymalnie przez 377 dni. Pięciu z tych pacjentów cierpiało na chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a czterech – na micetomę, głównie spowodowaną grzybami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidalny grzybica

11 z 16 pacjentów skutecznie wyleczono (na zakończenie leczenia pełne lub częściowe ustąpienie objawów i oznak obserwowanych na początku) posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę podzielonej na kilka dawek, średnio przez 296 dni, maksymalnie przez 460 dni.

Leczenie wrażliwego na azole kandydozy orofaryngealnej

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolne z udziałem pacjentów zakażonych HIV, u których stwierdzono wrażliwą na azole kandydozę orofaryngealną (u większości pacjentów na początku badania wyizolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był wskaźnik skuteczności klinicznej (wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentów leczono posakonazolem lub flukenazolem w postaci zawiesiny doustnej (zarówno posakonazol, jak i flukenazol podawano według następującego schematu: 100 mg 2 razy dziennie w pierwszym dniu, następnie 100 mg 1 raz dziennie przez 13 dni).

Wartości odpowiedzi klinicznej z opisanego powyżej badania przedstawiono w tabeli 2.

Wykazano, że posakonazol jest nie gorszy od flukenazolu pod względem wskaźników skuteczności klinicznej w dniu 14 oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Tabela 2

Wskaźniki skuteczności klinicznej* w stosunku do kandydozy orofaryngealnej

* Wskaźnik skuteczności klinicznej to liczba przypadków uznanych za odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa), podzielona przez całkowitą liczbę przypadków, które można uwzględnić w analizie.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych (IIG) (badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące profilaktyki IIG u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem syropu posakonazolu (200 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z kapsułkami flukonazolu (400 mg 1 raz na dobę) u biorców allogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwi, u których wystąpiła choroba „przeszczep contra gospodarz” (GvHD). Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG po 16 tygodniach od randomizacji, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG w okresie leczenia (od pierwszej dawki do ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni). Na początku badania większość (377/600 [63 %]) pacjentów miała GvHD w fazie nasilenia II lub III albo przewlekłą postać rozszerzoną (195/600 [32,5 %]). Średnia długość leczenia posakonazolem wynosiła 80 dni, a flukonazolem – 77 dni.

Badanie 1899 było randomizowanym, ślepym badaniem posakonazolu w postaci syropu doustnego (200 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z flukonazolem w postaci syropu (400 mg 1 raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg 2 razy na dobę) u pacjentów z neutropenią leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG w okresie leczenia, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG po 100 dniach od randomizacji. Najczęstszym pierwotnym schorzeniem była nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602 [72 %]). Średnia długość leczenia posakonazolem wynosiła 29 dni, a flukonazolem/itrakonazolem – 25 dni.

W obu badaniach profilaktyki IIG najczęstszym schorzeniem infekcyjnym był aspergiloza (patrz tabele 3 i 4, przedstawiające wyniki obu badań). U pacjentów przyjmujących posakonazol zaobserwowano mniejszą liczbę zakażeń Aspergillus w porównaniu z grupą kontrolną.

Tabela 3

Wyniki badań klinicznych profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU — fluconazol; ITZ — itrakonazol; POS — posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; w badaniu 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c W badaniu 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; w badaniu 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

Tabela 4

Wyniki badań klinicznych profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU — fluconazol; ITZ — itrakonazol; POS — posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; w badaniu 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c W badaniu 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; w badaniu 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

W badaniu 1899 zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności z wszelkich przyczyn na korzyść posakonazolu (POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). W oparciu o oszacowanie przeżycia metodą Kaplana-Meiera prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dnia po randomizacji było istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących posakonazol. Ta przewaga w przeżyciu została wykazana zarówno w analizie śmiertelności z wszelkich przyczyn (p = 0,0354), jak i śmiertelności związanej z IGIs (p = 0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS — 25 %; FLU — 28 %). Jednakże frakcja zgonów związanych z IGIs była istotnie mniejsza w grupie POS (4/301) w porównaniu z grupą FLU (12/299; p = 0,0413).

Dzieci

W ramach badania (0041) dotyczących inwazyjnych infekcji grzybiczych, 16 pacjentów w wieku 8–17 lat otrzymywało dawkę zawiesiny doustnej posakonazolu 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów, profile bezpieczeństwa były podobne do tych u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Ponadto, 12 pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało dawkę zawiesiny doustnej posakonazolu 600 mg/dobę w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym (badania 316 i 1899). Profile bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku poniżej 18 lat okazały się podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących 10 z tych pacjentów, profil farmakokinetyczny był podobny do profilu u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

W badaniu (badanie 03579) z udziałem 136 dzieci z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, które przyjmowały posakonazol w formie zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, około 50 % wartości odpowiadało wcześniej określonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakonazolu w zakresie 500 ng/ml – 2500 ng/ml).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zawiesiny doustnej posakonazolu u dzieci poniżej 13 roku życia nie zostały ustalone.

Ocena elektrokardiogramu (EKG)

Wielokrotne EKG kontrolne, rejestrowane przez 12 godzin, uzyskano od 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat przed rozpoczęciem i podczas przyjmowania zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy na dobę z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu). Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian średnich wartości odstępu QT w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Średni czas absorpcji posakonazolu (tmax) wynosi 3 godziny (po posiłku). Farmakokinetyka posakonazolu jest liniowa po przyjęciu pojedynczych i wielokrotnych dawek do 800 mg przy założeniu przyjmowania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Nie zaobserwowano dalszego wzrostu stężenia, gdy pacjenci i zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki powyżej 800 mg na dobę. Przy przyjmowaniu na czczo AUC wzrastała mniej niż proporcjonalnie do dawki, gdy dawka była wyższa niż 200 mg. Gdy zdrowi ochotnicy przyjmowali lek na czczo, dzieląc dobową dawkę (800 mg) na 4 dawki po 200 mg, stężenie posakonazolu wzrastało 2,6-krotnie w porównaniu z takim przyjmowaniem po 400 mg 2 razy na dobę.

Wpływ posiłku na absorpcję leku doustnego u zdrowych ochotników

Absorpcja posakonazolu istotnie wzrastała, gdy posakonazol 400 mg (1 raz na dobę) przyjmowano podczas i bezpośrednio po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem leku przed posiłkiem, przy czym Cmax i AUC wzrastały odpowiednio o około 330 % i 360 %. Wskaźnik AUC posakonazolu wzrastał 4-krotnie, gdy lek przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 gramów tłuszczu), i około 2,6-krotnie, gdy przyjmowano podczas spożycia posiłku o niskiej zawartości tłuszczu lub suplementów żywieniowych (14 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem na czczo (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Posakonazol jest powoli absorbowany i powoli wydalany przy dużym pozornym objętościowym rozkładzie (1774 litry) i ma wysoki stopień wiązania z białkami (> 98 %), głównie z albuminą osocza.

Biotransformacja

Posakonazol nie ma istotnych metabolitów krążących i mało prawdopodobne jest, że jego stężenia zmieniają inhibitory enzymu CYP450. Spośród metabolitów krążących większość to glukuronidowe koniugaty posakonazolu z niewielką ilością produktów metabolizmu oksydacyjnego (mediowanego przez CYP450). Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17 % podanej dawki znaczonej izotopem radioaktywnym.

Wydalanie

Posakonazol jest powoli wydalany, mając średni okres półtrwania (t½) 35 godzin (w zakresie od 20 do 66 godzin). Po podaniu 14C-posakonazolu radioaktywność była wykrywana głównie w kale (77 % znaczonej izotopem radioaktywnym dawki), przy czym głównym składnikiem była związek w niezmienionej formie (66 % znaczonej izotopem radioaktywnym dawki). Klirens nerkowy jest drugorzędną drogą wydalania; z moczem wydano 14 % znaczonej izotopem radioaktywnym dawki (< 0,2 % znaczonej izotopem radioaktywnym dawki stanowiła związek w niezmienionej formie). Stężenie równowagowe zostało osiągnięte po 7–10 dniach podawania dawek wielokrotnych.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Dzieci (< 18 lat)

Po zastosowaniu 800 mg na dobę posakonazolu w kilku dawkach w celu leczenia inwazyjnych infekcji grzybiczych, średnie stężenia rezydualne w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń u 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). W badaniach profilaktycznych przeciwko infekcjom grzybiczym, średnie stężenie równowagowe posakonazolu (Cav) u 10 dzieci (13–17 lat) było porównywalne do Cav u dorosłych (≥ 18 lat).

W badaniu 136 pacjentów z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, którzy przyjmowali posakonazol w formie zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dobę, podzielonej na 3 dawki, około 50 % wartości odpowiadało wcześniej określonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakonazolu w zakresie 500–2500 ng/ml). Ogólnie rzecz biorąc, stężenie posakonazolu jest zazwyczaj wyższe u dzieci starszego wieku (7 do < 18 lat) niż u dzieci młodszych (2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka posakonazolu u mężczyzn i kobiet nie różni się.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

U pacjentów w wieku podeszłym zaobserwowano wzrost Cmax (26 %) i AUC (29 %) (24 pacjentów w wieku ≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych osobami (24 pacjentów w wieku 18–45 lat).

Jednak podczas badań klinicznych skuteczności profile bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów młodszych i starszych były podobne.

Rasa

Zaobserwowano niewielkie zmniejszenie (o 16 %) AUC i Cmax posakonazolu w formie zawiesiny doustnej u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Jednak profile bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów rasy czarnej i europejskiej były podobne.

Masa ciała

Modelowanie farmakokinetyczne z zastosowaniem doustnej formy tabletowanej sugeruje, że u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja na posakonazol może być niższa. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie aktywacji infekcji grzybiczych u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg. Pacjenci o niskiej masie ciała (˂ 60 kg) z większym prawdopodobieństwem będą mieli wyższe stężenie posakonazolu w osoczu krwi, dlatego należy ich starannie monitorować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych.

Zaburzenia funkcji nerek

Po pojedynczym przyjęciu zawiesiny doustnej posakonazolu nie zaobserwowano wpływu łagodnych i umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetykę posakonazolu, dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²) wskaźnik AUC posakonazolu znacznie się różnił (współczynnik zmienności (CV) > 96 %) w porównaniu z innymi grupami pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CV < 40 %). Jednakże, ponieważ niewielka ilość posakonazolu jest wydalana z moczem, nie przewiduje się wpływu ciężkich zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę posakonazolu i nie jest wymagana korekta dawki. Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niewydolność wątroby

Po pojedynczej dawce 400 mg zawiesiny doustnej posakonazolu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugh) lub ciężką (klasa C wg Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (6 pacjentów w grupie) średnia wartość AUC była 1,3–1,6-krotnie wyższa w porównaniu z wartościami u pacjentów z grupy kontrolnej bez zaburzeń funkcji wątroby. Stężenia substancji niezwiązanej nie były określone, i nie można wykluczyć prawdopodobieństwa większego wzrostu stężenia niezwiązanego posakonazolu niż zarejestrowany 60 % wzrost ogólnego AUC. Średni okres półtrwania (t½) wydłużał się z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Korekta dawki dla pacjentów z niewydolnością wątroby od łagodnego do ciężkiego stopnia nie jest wymagana, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wzrostu stężenia w osoczu krwi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Polizanol stosuje się do leczenia następujących infekcji grzybiczych u dorosłych:

• inwazyjnego aspergilozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B lub itrakonazol oraz u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• fuzariozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B oraz u pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B;
• chromoblastomikozy i micketomii u pacjentów z opornością na itrakonazol oraz u pacjentów z nietolerancją itrakonazolu;
• kokcydioidalnej grzybicy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukenazol oraz u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• kandydozy gardła i jamy ustnej: jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z obniżoną odpornością, gdy możliwe jest niskie działanie miejscowych środków.

Oporność definiuje się jako postępowanie infekcji lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach poprzedniego stosowania skutecznego leczenia przeciwgrzybiczym.

Lek Polizanol stosuje się do zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym u następujących pacjentów:

• pacjenci otrzymujący chemioterapię w celu indukcji remisji w leczeniu ostrym białaczkom szpikowym lub zespołem mielodysplastycznym, co może prowadzić do długotrwałej neutropenii oraz u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych;
• biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi, którzy otrzymują wysokie dawki immunosupresyjne w celu zapobiegania reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Lek Polizanol stosuje się do zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym wywołanym przez grzyby drożdżowe lub pleśniowe u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat, u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju takich infekcji (np. pacjenci z długotrwałą neutropenią lub biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na posakonazol lub którykolwiek inny składnik leku.
• Jednoczesne stosowanie z:
  • substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenia tych leków we krwi mogą prowadzić do wydłużenia interwału QT i bardzo rzadko — do wystąpienia komorowej tachykardii torsades de pointes (patrz sekcje „Wpływ na inne leki i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • alkaloidami kąkolistnika (patrz sekcja „Wpływ na inne leki i inne rodzaje interakcji”);
  • inhibitorami HMG-CoA reduktazy: symwataryną, lawastatyną i atorwataryną (patrz sekcja „Wpływ na inne leki i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie na początku leczenia i w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (patrz sekcje „Wpływ na inne leki i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na inne leki i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na posakonazol

Posakonazol metabolizuje się poprzez glukuronidację UDP (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substratem do wydzielania przez białko P-glikoproteinę (P-gp) in vitro. W związku z tym inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klaritromycyna, erytromycyna itp.) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwpadaczkowe itp.) tej drogi metabolicznej mogą odpowiednio zwiększać lub obniżać stężenie posakonazolu we krwi.

Ryfabutyna (300 mg raz dziennie) zmniejszała maksymalne stężenie we krwi (Cmax) i AUC posakonazolu odpowiednio o 57 % i 51 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny lub podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta. Zobacz również informacje poniżej dotyczące wpływu posakonazolu na stężenia ryfabutyny we krwi.

Flokloksacylina (induktor CYP450) może obniżać stężenie posakonazolu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i flokloksacyliny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efawiernc (400 mg raz dziennie) zmniejszał Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 45 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i efawierncu, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Fozamprinawir. Połączenie fozamprinawiru z posakonazolem może prowadzić do obniżenia stężenia posakonazolu we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie możliwego aktywowania infekcji grzybiczej. Powtarzane dawki fozamprinawiru (700 mg 2 razy dziennie przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz dziennie w 1. dniu, 200 mg 2 razy dziennie w 2. dniu, następnie 400 mg 2 razy dziennie przez 8 dni) odpowiednio o 21 % i 23 %. Wpływ posakonazolu na stężenia fozamprinawiru, gdy fozamprinawir przyjmuje się razem z rytonawirem, jest nieznany.

Fenytoina (200 mg raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 41 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i fenytoiny lub podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenylobarbitalu, primidony), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej. Cymetydyna (400 mg 2 razy dziennie) zmniejszała stężenie posakonazolu we krwi (Cmax i AUC) o 39 % z powodu zmniejszenia wchłaniania, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i antagonistów receptora H2.

Przyjmowanie 400 mg posakonazolu z ezomeprazolem (40 mg dziennie) zmniejsza średnie wartości Cmax i AUC o 46 % i 32 % odpowiednio w porównaniu z przyjmowaniem tylko 400 mg posakonazolu. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego przyjmowania posakonazolu i inhibitorów pompy protonowej.

Żywność. Wchłanianie posakonazolu znacznie wzrasta przy przyjmowaniu z posiłkiem (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ posakonazolu na inne leki

Posakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i substratów CYP3A4 może prowadzić do znacznego zwiększenia działania substratów CYP3A4, o czym świadczy wpływ na tacrolymus, sirolimus, atazanawir i midazolam, opisany poniżej. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu posakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Ponadto może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli posakonazol stosuje się jednoczesnie z doustnymi substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia we krwi może być związane z nieakceptowalnymi niepożdanymi reakcjami, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 we krwi i/lub reakcje niepożądane oraz w razie potrzeby korygować dawkę. Kilka badań interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników, u których stwierdzono wyższe stężenie posakonazolu w porównaniu z chorymi przyjmującymi te same dawki. Wpływ posakonazolu na substraty CYP3A4 u chorych może być nieco mniejszy niż ten obserwowany u zdrowych ochotników. Można również oczekiwać, że będzie się różnił u pacjentów przyjmujących różne dawki posakonazolu. Wpływ jednoczesnego przyjmowania posakonazolu na stężenia w osoczu substratów CYP3A4 może również się różnić u jednego pacjenta, jeśli posakonazol nie jest przyjmowany w ściśle standaryzowanej formie z posiłkiem, ponieważ żywność znacząco wpływa na wchłanianie posakonazolu.

Terfenadyna, astemizol, cyzapyryda, pimozyd, halofantryna lub chinidyna (substraty CYP3A4).

Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne przyjmowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, co może spowodować wydłużenie interwału QTc, a w pojedynczych przypadkach — komorową tachykardię torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy kąkolistnika. Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów kąkolistnika (ergotamina i dihydroergotamina) we krwi, co może prowadzić do ergotyzmu. Jednoczesne stosowanie alkaloidów kąkolistnika i posakonazolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA reduktazy metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwataryna, lawastatyna i atorwataryna). Posakonazol może znacząco zwiększać stężenie inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Leczenie tymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy należy przerwać w trakcie terapii posakonazolem, ponieważ ich zwiększone stężenie może prowadzić do rabdomiolizy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy zioła szczęśliwości. Większość alkaloidów zioła szczęśliwości (np. winchrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Wspólne podawanie winchrystyny i przeciwgrzybiczych środków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z rozwojem poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów zioła szczęśliwości we krwi, co może prowadzić do objawów neurotoksyczności i rozwoju innych poważnych działań niepożądanych. Dlatego pacjentom przyjmującym alkaloidy zioła szczęśliwości, w tym winchrystynę, leczenie środkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczych.

Ryfabutyna. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31 % i 72 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta (patrz również informacje powyżej dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie posakonazolu we krwi). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi i rozwój działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenie tuniczki naczyniowej).

Sirolimus. U zdrowych ochotników stosowanie powtarzanych dawek zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC sirolimusu (dawka pojedyncza – 2 mg) średnio 6,7 i 8,9 razy (zakres od 3,1 do 17,5 razy) odpowiednio. Wpływ posakonazolu na sirolimus u pacjentów jest nieznany, ale jak się oczekuje, różni się w wyniku zmiany ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i sirolimusu nie jest zalecane, dlatego należy go, jeśli to możliwe, unikać. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki sirolimusu na początku leczenia posakonazolem, a następnie konieczne jest częste monitorowanie stężenia resztkowego sirolimusu we krwi pełnej. Stężenia sirolimusu należy mierzyć na początku, w trakcie jednoczesnego przyjmowania i po zakończeniu leczenia posakonazolem, a dawkę sirolimusu należy odpowiednio skorygować. Stosunek między stężeniem resztkowym a AUC sirolimusu zmienia się w przypadku jednoczesnego przyjmowania z posakonazolem. W rezultacie stężenia resztkowe sirolimusu odpowiadające normalnym zakresom terapeutycznym mogą prowadzić do poziomów subterapeutycznych. Dlatego należy dążyć do stężenia resztkowego osiągającego górne wartości normalnego zakresu terapeutycznego i dokładnie monitorować objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i dane biopsji tkanek.

Cyklosporyna. U pacjentów po przeszczepie serca przyjmujących stabilną dawkę cyklosporyny zawiesina doustna posakonazolu w dawce 200 mg raz dziennie zwiększała stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W badaniach klinicznych skuteczności zaobserwowano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny, które spowodowały poważne działania niepożądane, w tym nefrotoksyczność, znany jest również jeden przypadek śmiertelny z powodu leukoencefalopatii. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już otrzymują cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do 3/4 aktualnej dawki). W trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, korygując dawkę cyklosporyny w razie potrzeby.

Takrolimus. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC takrolimusu (dawka pojedyncza – 0,05 mg/kg masy ciała) odpowiednio o 121 % i 358 %. W trakcie badań klinicznych skuteczności zarejestrowano przypadki rozwoju klinicznie istotnej interakcji lekowej, wymagającej hospitalizacji i/lub przerwania stosowania posakonazolu. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu pacjentom, którzy już otrzymują takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do 1/3 aktualnej dawki). W trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi, korygując dawkę takrolimusu w razie potrzeby.

Inhibitory proteazy HIV. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, istnieje prawdopodobieństwo, że posakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwwirusowych we krwi. U zdrowych ochotników stosowanie zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) i atazanawiru (300 mg raz dziennie) przez 7 dni zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio 2,6 i 3,7 razy (zakres od 1,2 do 26 razy) odpowiednio. Jednoczesne stosowanie zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) z atazanawirem i rytonawirem (300 mg/100 mg raz dziennie) przez 7 dni u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio 1,5 i 2,5 razy (zakres od 0,9 do 4,1 razy) odpowiednio. Dodanie posakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny we krwi. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe – substraty CYP3A4 razem z posakonazolem w celu wczesnego wykrycia możliwych działań niepożądanych i toksycznych.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zawiesina doustna posakonazolu (200 mg raz dziennie przez 10 dni) zwiększała działanie (AUC) midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83 %. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników powtarzane dawki doustne posakonazolu w formie zawiesiny (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,4 mg dawka pojedyncza) średnio 1,3 i 4,6 razy (w zakresie od 1,7 do 6,4 razy) odpowiednio; zawiesina doustna posakonazolu 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni zwiększała Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6 i 6,2 razy (w zakresie od 1,6 do 7,6 razy). Obie dawki posakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg – dawka pojedyncza, przyjęta doustnie) odpowiednio 2,2 i 4,5 razy. Ponadto zawiesina doustna posakonazolu (200 mg lub 400 mg) wydłużała średni okres półtrwania midazolamu z około 3–4 godzin do 8–10 godzin w przypadku jednoczesnego przyjmowania.

Ze względu na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego zaleca się korygowanie dawki każdej z benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4, np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu, przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory kanału wapniowego metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). Przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i/lub toksycznych związanych ze stosowaniem inhibitorów kanału wapniowego, w razie potrzeby — korekcja ich dawek.

Dygoxyna. Stosowanie innych azoli wiązało się ze zwiększeniem stężenia dygoxyny we krwi. Dlatego posakonazol może również zwiększać stężenie dygoxyny we krwi, w związku z czym przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem na początku terapii i po zakończeniu leczenia należy monitorować stężenie dygoxyny we krwi.

Sulfonamidy doustne. U niektórych zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu glipezydu i posakonazolu obserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, którzy otrzymują leki z grupy sulfonamidów i posakonazol.

Kwas transretinianowy (ATRA) lub tretynoina. Ponieważ ATRA metabolizuje się przez enzymy wątrobowe układu cytochromu CYP450, w szczególności CYP3A4, jednoczesne stosowanie z posakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do wzmocnienia działania tretynoiny, co prowadzi do zwiększenia toksyczności (szczególnie hiperkalcemii). W trakcie leczenia posakonazolem i w dniach po leczeniu należy monitorować poziom wapnia w surowicy krwi i w razie potrzeby rozważyć możliwość odpowiedniego skorygowania dawki tretynoiny.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, w porównaniu z monoterapią wenetoklaksem 400 mg, zwiększyło Cmax wenetoklaksu 1,6 i 1,9 razy oraz AUC wenetoklaksu 1,9 i 2,4 razy odpowiednio (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zobacz krótki opis produktu leczniczego wenetoklaks.

Dzieci.

Badania prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wrażliwość nadwrażliwość. Nie ma informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między posakonazolem a innymi przeciwgrzybiczymi związkami azolowymi, jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu posakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Hepatotoksyczność. W trakcie terapii posakonazolem obserwowano reakcje ze strony wątroby (np. łagodne lub umiarkowane podwyższenie aktywności alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej, stężenia całkowitego bilirubiny we krwi oraz/lub klinicznie wyrażony zapalenia wątroby). Podwyższenie wskaźników funkcji wątroby było zazwyczaj odwracalne po zakończeniu leczenia; w niektórych przypadkach obserwowano normalizację parametrów funkcji wątroby bez przerywania terapii. Rzadko zgłaszano cięższe zaburzenia ze strony wątroby (w tym przypadki zakończone śmiercią). Posakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość wystąpienia u tych pacjentów wyższych stężeń posakonazolu w osoczu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Wartości badań czynności wątroby należy ocenić na początku i w trakcie leczenia posakonazolem. Pacjenci, u których podczas leczenia lekiem Polizanol występują odchylenia badań czynności wątroby, powinni być regularnie monitorowani w celu zapobiegania rozwojowi cięższego uszkodzenia wątroby. Obserwacja pacjenta powinna obejmować ocenę funkcji wątroby (w tym badań czynności wątroby i poziomu bilirubiny). Decyzję o przerwaniu leczenia lekiem Polizanol należy podjąć, gdy objawy kliniczne i objawy wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie interwału QTc. Niektóre związki azolowe mogą powodować wydłużenie interwału QTc. Nie należy stosować posakonazolu razem z lekami wydłużającymi interwał QTc i/lub będącymi substratami CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Polizanol u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a mianowicie:

• przy wrodzonym lub nabytym wydłużeniu interwału QT;
• przy obecności kardiomiopatii, szczególnie z niewydolnością serca;
• przy zdiagnozowanej sinowej bradykardii;
• przy zdiagnozowanej objawowej arytmii;
• przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających interwał QT (z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Przeciwwskazania”).

Należy kontrolować równowagę elektrolitową, szczególnie stężenie potasu, magnezu i wapnia we krwi, i w razie potrzeby przeprowadzić odpowiednią korektę przed rozpoczęciem i w trakcie terapii posakonazolem.

Interakcje leków

Posakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i należy go stosować wyłącznie w szczególnych warunkach przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji układu pokarmowego. Istnieje niewiele danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy dokładnie obserwować możliwość aktywizacji infekcji grzybiczej.

Leki przeciwbakteryjne z grupy ryfamycyn (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, primidon), efawi­renz i cyklotydyna. Stężenie posakonazolu może znacznie obniżać się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z posakonazolem, chyba że korzyść dla pacjenta przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez izoenzym CYP3A4

Z uwagi na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, stosowanie posakonazolu z dowolnymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) należy rozważać wyłącznie w razie konieczności. Należy dostosować dawkę benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksykoczność winkrystyne

Jednoczesne stosowanie winkrystyne i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem objawów neurotoksyczności i rozwojem innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów, neuropatii obwodowej, zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego i niedrożności jelit paralitycznej. Dlatego jeśli pacjenci stosują alkaloidy z barwinka, w tym winkrystyne, leczenie przeciwgrzybiczymi lekami azolowymi, w tym posakonazolem, zaleca się wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksykoczność wenetoklaksu

Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu (substrat CYP3A4) i silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, może nasilać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN) i neutropenii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy zapoznać się z krótką charakterystyką leku wenetoklaks.

Reakcja fotouczulenia

Posakonazol może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji fotouczulenia. Pacjentom należy zalecić unikanie przebywania na słońcu podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, np. odzieży ochronnej i kremu z wysokim współczynnikiem ochrony przed promieniowaniem UV (SPF).

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera około 2,1 g glukozy na 5 ml zawiesiny. Pacjenci z zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Może być szkodliwy dla zębów.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających informacji na temat stosowania posakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia. Posakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla ciężarnej przewyższa ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Posakonazol wydzielany jest do mleka u ssących szczurów. Wydzielanie posakonazolu do mleka matki nie zostało zbadane. Od momentu rozpoczęcia leczenia posakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącej badania wpływu posakonazolu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy zachować ostrożność, ponieważ zgłaszano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność), które mogą potencjalnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów/lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu grzybiczych infekcji lub w prowadzeniu terapii wspomagającej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany w profilaktyce.

Stosować doustnie dorosłym i dzieciom od 13. roku życia podczas jedzenia lub razem z 240 ml płynnych nutraceutyków (żywienie enteralne). Przed zastosowaniem buteleczkę z zawiesiną należy dokładnie wstrząsnąć.

Tabela 5

Zalecane dawki zgodnie z wskazaniami

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie powodują zmian parametrów farmakokinetycznych posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Istnieje niewielka ilość danych dotyczących wpływu niewydolności wątroby (w tym przewlekłej niewydolności wątroby, klasa C według Childa-Pugha) na farmakokinetykę posakonazolu, które wykazują zwiększenie stężenia tego ostatniego w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby, jednak nie stanowią one podstawy do uznania za koniecznej korekty dawki (patrz rozdziały „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość wzrostu stężenia w osoczu krwi.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci w wieku do 13 lat nie zostały ustalone, dlatego nie stosuje się go u pacjentów z tej grupy wiekowej. Dane dotyczące dawkowania u dzieci są ograniczone (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów, którzy otrzymywali posakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano działań niepożądanych innych niż te, które występowały u pacjentów przyjmujących mniejsze dawki. Przypadkowe przedawkowanie zostało zarejestrowane u jednego pacjenta, który przyjmował doustnie zawiesinę posakonazolu w dawce 1200 mg 2 razy na dobę przez 3 dni. U tego pacjenta nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zdarzeń.

Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy. Nie istnieją specjalne wskazówki dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania posakonazolu. Terapia wspomagająca.

Reakcje niepożądane.

Bezpieczeństwo posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u ponad 2400 pacjentów i zdrowych ochotników w trakcie badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń z okresu stosowania po rejestracji. Najczęstszymi poważnymi reakcjami niepożądanymi, o których donoszono, były nudności, wymioty, biegunka, hipertermia oraz podwyższenie poziomu bilirubiny.

Wykaz reakcji niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Reakcje niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji, sklasyfikowane według klas narządów i układów oraz częstości występowania*

* Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zawiesiny doustnej, tabletów o przedłużonym uwalnianiu oraz stężonego roztworu do sporządzenia roztworu do wlewania.

§ Zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania».

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

W okresie pozarejestracyjnym, po stosowaniu posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, zgłoszono ciężkie uszkodzenie wątroby z końcem śmiertelnym (zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmacji, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. Nieotwarty słoik — 3 lata. Okres ważności po otwarciu słoika — 30 dni. Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Nie chłodzić ani nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 105 ml w słoiku. 1 słoik w opakowaniu. Do odmierzania dawki używa się łyżki o pojemności 5 ml.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT «Farmak», Ukraina (pakowanie wtórne, kontrola jakości, wprowadzenie serii do obrotu z produktu in bulk firm produkcyjnych Rafarm S.A., Grecja (produkcja, pakowanie pierwotne i wtórne zbiorcze, kontrola serii, wprowadzenie serii in bulk)) lub GenePharm S.A., Grecja (pakowanie wtórne zbiorcze, kontrola serii, wprowadzenie serii in bulk)).

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.