Поларинг

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПолаРинг (PolaRing)

Состав:

действующие вещества: этоногестрел, этинилэстрадиол;

1 система доставки вагинальная содержит 11,0 мг этоногестрела и 3,474 мг этинилэстрадиола;

вспомогательные вещества: сополимер этилена с винилацетатом (28 % винилацетата), полиуретан.

Лекарственная форма. Система доставки вагинальная.

Основные физико-химические свойства: гибкое, прозрачное, бесцветное или почти бесцветное кольцо, наружным диаметром 54 мм. Диаметр поперечного сечения системы вагинальной доставки составляет 4 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Контрацептивы для местного применения. Вагинальное кольцо с прогестогеном и эстрогеном.

Код АТХ G02В В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

ПолаРинг содержит этоногестрел и этинилэстродиол.

Этоногестрел — это прогестаген, производное 19-нортестостерона, которое связывается с высокой аффинностью с прогестероновыми рецепторами в органах-мишенях.

Этинилэстродиол — это эстроген, широко применяемый в контрацептивных препаратах. Контрацептивный эффект вагинальной системы доставки основан на различных механизмах, наиболее важным из которых является подавление овуляции.

Эффективность и безопасность

Клинические исследования проводились в различных странах мира (США, страны Европейского союза и Бразилия) с участием женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Контрацептивная эффективность была по меньшей мере сопоставима с таковой у комбинированных пероральных контрацептивов.

В таблице 1 приведён индекс Перля (количество беременностей на 100 женщин-лет применения), полученный в ходе клинических исследований вагинальной системы доставки.

Таблица 1

При приеме более высоких доз КОК (комбинированные оральные контрацептивы) (0,05 мг этинилэстрадиола) снижается риск развития рака эндометрия и яичников. Остается определить, можно ли также отнести эти преимущества к таким низкодозированным гормональным контрацептивам, как вагинальные системы доставки.

Характер кровотечения

Согласно данным сравнительного клинического исследования влияния вагинальной системы доставки (n = 512) на характер менструального кровотечения в течение 13 циклов, частота случаев кровянистых выделений или прорывных кровотечений в группе применения вагинальной системы доставки (2,0–6,4 %) была значительно ниже, чем при применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) 150/30 мкг левоноргестрела/этинилэстрадиола (n = 518). У большинства женщин (58,8–72,8 %) вагинальное кровотечение ограничивалось периодом, когда вагинальная система доставки не применялась.

Влияние на минеральную плотность костной ткани

Влияние вагинальной системы доставки (n = 76) на минеральную плотность костной ткани изучалось в сравнении с влиянием негормонального внутриматочного препарата (n = 31) у женщин в течение двух лет. Неблагоприятного влияния на костную ткань при применении лекарственного средства ПолаРинг зарегистрировано не было.

Дети

Безопасность и эффективность вагинальной системы доставки у девочек-подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Фармакокинетика

Этоногестрел

Абсорбция. Этоногестрел, выделяющийся из кольца вагинальной системы доставки, быстро всасывается слизистой оболочкой влагалища. Максимальная концентрация этоногестрела в плазме крови (около 1700 пг/мл) достигается примерно через одну неделю после введения кольца. Эта концентрация в сыворотке несколько колеблется и медленно снижается до 1600 пг/мл через 1 неделю, до 1500 пг/мл через 2 недели и до 1400 пг/мл через 3 недели. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 % и является более высокой, чем при применении пероральных контрацептивов. Уровни этоногестрела в шейке матки и внутри матки при применении вагинальной системы доставки были сопоставимы с уровнями этоногестрела при приеме перорального контрацептива, содержащего 0,150 мг дезогестрела и 0,020 мг этинилэстрадиола.

Распределение. Этоногестрел связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны. Объем распределения этоногестрела составляет 2,3 л/кг.

Метаболизм. Этоногестрел метаболизируется известными путями метаболизма стероидов. Скорость выведения метаболитов из плазмы крови составляет приблизительно 3,5 л/ч. Взаимодействия этоногестрела с одновременно принимаемым этинилэстрадиолом не выявлено.

Выведение. Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в два этапа. Последний этап выведения характеризуется периодом полувыведения около 29 часов. Этоногестрел и его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении приблизительно 1,7:1. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 6 суток.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. Этинилэстрадиол, выделяющийся из кольца вагинальной системы доставки, быстро всасывается слизистой оболочкой влагалища. Максимальная концентрация в сыворотке крови (приблизительно 35 пг/мл) достигается в течение примерно 3 дней после введения кольца и снижается до 19 пг/мл через 1 неделю, 18 пг/мл через 2 недели и 18 пг/мл через 3 недели применения. Ежемесячное системное выделение этинилэстрадиола (AUC0–∞) из вагинальной системы доставки составляет 10,9 нг×ч/мл. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 56 %, что соответствует величине биодоступности при пероральном приеме этинилэстрадиола. Уровни этинилэстрадиола в шейке матки и внутри матки при применении вагинальной системы доставки были сопоставимы с уровнями этинилэстрадиола при приеме перорального контрацептива, содержащего 0,150 мг дезогестрела и 0,020 мг этинилэстрадиола.

Распределение. Этинилэстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином. Объем распределения составляет около 15 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в основном метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием различных гидроксилированных и метилированных метаболитов. Эти метаболиты присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов. Эффективный клиренс составляет приблизительно 35 л/ч.

Выведение. Уровень этинилэстрадиола в плазме крови снижается в два этапа. Последний этап выведения характеризуется существенными различиями в индивидуальных значениях периода полувыведения; среднее значение периода полувыведения составляет приблизительно 34 часа. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится; выведение метаболитов этинилэстрадиола происходит с мочой и желчью в соотношении 1,3:1. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1,5 суток.

Особые популяции

Дети. Фармакокинетику вагинальной системы доставки у здоровых девочек-подростков в возрасте до 18 лет, у которых началась менструация, не изучали.

Нарушения функции почек. Исследования влияния заболеваний почек на фармакокинетику вагинальной системы доставки не проводили.

Нарушения функции печени. Исследования влияния заболеваний печени на фармакокинетику вагинальной системы доставки не проводили. Однако следует учитывать, что метаболизм стероидных гормонов при нарушении функции печени может изменяться.

Этнические группы. Формальных исследований для оценки фармакокинетики в этнических группах не проводили.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика беременности (контрацепция).

Лекарственное средство ПолаРинг показано для применения женщинам репродуктивного возраста. Безопасность и эффективность установлены для женщин в возрасте от 18 до 40 лет.

При рассмотрении назначения лекарственного средства ПолаРинг следует учитывать индивидуальные риски у каждой конкретной женщины, особенно риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также соотносить риск развития ВТЭ при применении лекарственного средства ПолаРинг и других комбинированных гормональных контрацептивов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний.

Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

• Венозная тромбоэмболия — наличие ВТЭ в настоящее время (проводится лечение антикоагулянтами) или в анамнезе [например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или эмболия лёгочных сосудов (ЭЛС)].
• Известные приобретённые или наследственные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, такие как резистентность к активированному протеину С (в частности, V фактор Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S.
• Обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»).
• Высокий риск развития венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ).

• Артериальная тромбоэмболия — наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующее состояние (например, стенокардия).

• Цереброваскулярное заболевание — наличие инсульта, в анамнезе — инсульт или предшествующее состояние (например, транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).

• Наследственная или приобретённая склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипид-антитела (антикардиолипин-антитела, волчаночный антикоагулянт).

• Мигрень в анамнезе с очаговыми неврологическими симптомами.

• Высокий риск развития артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска или одного серьёзного фактора риска (см. раздел «Особенности применения»):

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

• тяжёлая форма артериальной гипертензии;

• тяжёлая форма дислипопротеинемии.

• Панкреатит или панкреатит в анамнезе, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией.

• Тяжёлые заболевания печени (до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся к нормальным значениям).

• Наличие доброкачественных или злокачественных опухолей печени в настоящее время или в анамнезе.

• Установленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли половых органов или молочных желёз.

• Вагинальное кровотечение неизвестной этиологии.

• Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому компоненту лекарственного средства ПолаРинг (см. раздел «Состав»).

ПолаРинг противопоказан для применения в комбинированной схеме лечения против вируса гепатита С, включающей омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с дасабувиром или без него, или с препаратами, содержащими глексапревир/пивбентрасвир (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Примечание: следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению сопутствующего препарата для выявления возможных взаимодействий. Взаимодействия между контрацептивами и другими лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, могут привести к повышенному клиренсу половых гормонов и серьёзной кровотече или неэффективности контрацептива.

Контроль течения

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения применения лекарственного средства индукция ферментов может сохраняться примерно в течение 4 недель.

Кратковременное лечение

Женщинам, принимающим любые лекарственные или растительные средства, индуцирующие ферменты печени, следует учитывать, что эффективность лекарственного средства ПолаРинг может быть снижена. Примечание: ПолаРинг нельзя использовать вместе с диафрагмой, шеечным колпачком или женским презервативом.

Барьерный метод контрацепции необходимо применять дополнительно к лекарственному средству ПолаРинг во время сопутствующего приёма индукторов ферментов печени, а также в течение 28 дней после прекращения такого лечения. Если период применения сопутствующего препарата продолжается после 3 недель применения кольца, следующее кольцо следует начинать применять без обычного перерыва.

Длительное лечение

Женщинам, находящимся на длительном лечении с использованием активных веществ, индуцирующих печеночные ферменты, рекомендуется применять другой надёжный негормональный метод контрацепции.

О нижеперечисленных взаимодействиях сообщается в научных публикациях.

Вещества, усиливающие выведение комбинированных гормональных контрацептивов

Взаимодействие может наблюдаться с лекарственными средствами или растительными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в частности ферменты Р450 (CYP), что приводит к повышенному клиренсу половых гормонов и может снизить эффективность комбинированных пероральных контрацептивов, включая лекарственное средство ПолаРинг. К таким препаратам относятся фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз), а также препараты, содержащие растительный компонент зверобоя.

Вещества с различным влиянием на выведение комбинированных гормональных контрацептивов

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапин) и/или комбинации с лекарственными средствами против вируса гепатита С (ВГС) (например, боцепревир, телапревир) могут увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию прогестина, включая этоногестрел, или эстрогена. Эффект этих изменений в некоторых случаях может быть клинически значимым.

Вещества, снижающие выведение комбинированных гормональных контрацептивов

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остаётся неизвестной.

Одновременное применение с мощными (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренными (такими как флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению сывороточной концентрации эстрогенов и прогестинов, включая этоногестрел.

Поступали сообщения о разрыве кольца при одновременном применении с интравагинальными препаратами, включая противогрибковые средства, антибиотики и лубриканты (см. раздел «Особенности применения»).

С учётом фармакокинетических данных, антимикотические средства и спермициды, введённые интравагинально, вряд ли влияют на контрацептивную эффективность и безопасность лекарственного средства ПолаРинг.

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрации таких препаратов могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина) в плазме крови и тканях.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, или глексапревир/пивбентрасвир, увеличивает риск повышения уровня АЛТ [аланинаминотрансферазы] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, следует рассмотреть альтернативный метод контрацепции (например, контрацепцию только прогестагеном или негормональные методы контрацепции) перед началом терапии с применением указанного комбинированного лечения. Возобновлять применение лекарственного средства ПолаРинг следует примерно через 2 недели после завершения комбинированного лечения.

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, включая биохимические показатели функций печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков в плазме крови (например, уровень кортикостероидсвязывающего глобулина и половых гормоновсвязывающего глобулина), фракции липидов и липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Такие изменения обычно остаются в пределах нормальных лабораторных значений.

Взаимодействие с тампонами

Фармакокинетические данные показывают, что использование тампонов не влияет на системную абсорбцию гормонов, выделяемых ПолаРингом. В отдельных случаях ПолаРинг может быть удалён при извлечении тампона (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

При наличии любого из указанных ниже состояний / факторов риска перед назначением лекарственного средства ПолаРинг необходимо взвесить все преимущества и риски для каждой женщины индивидуально и обсудить их с пациенткой. В случае обострения, усиления или первого возникновения любого из этих состояний женщина должна обратиться к врачу. Врач определяет, нужно ли прекратить применение лекарственного средства ПолаРинг.

Нарушения кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

• Применение любого КОК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (по сравнению с риском при отсутствии применения КОК). Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с минимальным риском развития ВТЭ. Другие препараты, такие как ПолаРинг, могут повышать риск в 2 раза. Решение о применении любого контрацептива, который не является препаратом с минимальным риском развития ВТЭ, может быть принято только после обсуждения с женщиной и информирования её о рисках развития ВТЭ при применении лекарственного средства ПолаРинг, о том, как её индивидуальные факторы риска повлияют на этот риск, а также о том, что риск развития ВТЭ является максимальным в течение первого года применения лекарственного средства. Также риск повышается при возобновлении применения КОК, если перерыв составлял 4 недели или более.
• Среди женщин, не принимающих КОК и не беременных, у двух из 10 000 будет развиваться ВТЭ в течение одного года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от основных факторов риска.
• Установлено, что из 10 000 женщин, принимающих низкодозированный КОК, содержащий левоноргестрел, ВТЭ возникнет у 6[1] женщин в течение 1 года. Зафиксированы противоречивые данные относительно возникновения ВТЭ при применении лекарственного средства ПолаРинг по сравнению с применением КОК, содержащих левоноргестрел (относительный риск оценивается как отсутствие увеличения риска, ОР = 0,96, до увеличения риска в 2 раза, ОР = 1,90): от 6 до 12 случаев ВТЭ в год на 10 000 женщин, использующих ПолаРинг.
• В обоих вышеуказанных случаях количество случаев ВТЭ в год ниже, чем ожидаемое количество у женщин во время беременности и в послеродовом периоде.
• ВТЭ может быть летальной в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год

Пациентки, не применяющие КОК КОК, содержащие левоноргестрел КОК, содержащие этоногестрел

(2 случая) (5–7 случаев) (6–12 случаев)

• Очень редко сообщалось о тромбозе, возникавшем в других сосудах, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных или ретинальных венах и артериях, у женщин, принимавших КОК.

Факторы риска развития ВТЭ

• При применении КОК риск осложнений ВТЭ существенно возрастает у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 2).
• Лекарственное средство ПолаРинг противопоказано женщинам с множественными факторами риска венозного тромбоза (см. раздел «Протипоказания»). Если у женщины несколько факторов риска, общий риск может быть выше, чем сумма отдельных факторов риска. В таком случае следует оценить общий риск развития ВТЭ у женщины. Если соотношение пользы и рисков является неблагоприятным, применение КОК не следует назначать (см. раздел «Протипоказания»).

Таблица 2

Факторы риска ВТЭ

• Относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии или прогрессировании венозного тромбоза единого мнения нет.

• Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочных сосудов)

При появлении симптомов женщина должна немедленно обратиться за медицинской помощью, сообщив врачу, что она принимает КОК.

К симптомам тромбоза глубоких вен (ТГВ) относятся:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или отёк вдоль хода вены;
• боль или болезненность в ноге, возникающая только при стоянии или ходьбе;
• ощущение тепла в поражённой конечности; покраснение или изменение цвета кожи ноги.

К симптомам эмболии лёгочных сосудов (ЭЛС) относятся:

• внезапная одышка или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острая боль в груди;
• сильное головокружение или обморок;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть ошибочно интерпретированы как частые или менее тяжёлые (например, при инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отёк и слегка синюшный оттенок кожи конечности.

Если происходит окклюзия сосудов глаза, симптомы могут варьировать от болезненного нечёткого зрения до потери зрения. Иногда потеря зрения может произойти практически мгновенно.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Эпидемиологические исследования установили связь между применением КОК и повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут быть летальными.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушений мозгового кровообращения при применении КОК повышается у женщин с факторами риска (см. таблицу 3). Препарат ПолаРинг противопоказан женщинам с одним серьёзным или множественными факторами риска развития АТЭ, которые приводят к высокому риску артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины несколько факторов риска, общий риск может быть выше, чем сумма отдельных факторов риска. В таком случае следует оценить общий риск для женщины. Если соотношение пользы и риска считается неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЕ

При появлении симптомов АТЕ женщина должна немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапное онемение или слабость в области лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
• внезапное нарушение ходьбы, головокружение, нарушение равновесия или координации;
• внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное нарушение зрения в одном или обоих глазах;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль, возникающая без видимой причины;
• потеря сознания или обморок, с судорогами или без них.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, ощущение давления, тяжести, сжатия или переполнения в грудной клетке, руке или ниже грудины;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, диспепсия или запор;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• чрезвычайная слабость, тревожность или одышка;
• учащенное и нерегулярное сердцебиение.

При подозрении или подтверждении ВТЭ или АТЕ прием КОК следует прекратить. Адекватную контрацепцию назначают с учетом тератогенности антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Опухоли

Эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КОК связано с риском развития рака шейки матки у женщин с вирусом папилломы человека (ВПЧ), однако до сих пор остается неопределенность в степени обусловленности этого заболевания сопутствующими факторами, такими как количество половых партнеров или использование барьерных контрацептивов. Эпидемиологические данные о риске рака шейки матки у лиц, использующих ПолаРинг, отсутствуют (см. ниже «Медицинский осмотр/консультация»).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований выявил несколько повышенный относительный риск (ОР = 1,24) рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК. Этот риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин младше 40 лет, увеличение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые принимали или недавно принимали КОК, является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Рак молочной железы, диагностированный у женщин, ранее принимавших КОК, как правило, менее распространен, чем клинически диагностированные случаи у женщин, никогда не принимавших КОК.

В другом эпидемиологическом исследовании среди 1,8 млн женщин из Дании, за которыми наблюдали в среднем 10,9 лет, сообщалось, что относительный риск (ОР) выявления рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, увеличивается при длительном их применении по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали КОК (общий ОР = 1,19; показатель ОР находился в диапазоне от 1,17 при применении КОК от 1 до 5 лет до 1,46 при применении КОК более 10 лет). Известная абсолютная разница в ОР (количество случаев рака молочной железы у женщин, которые никогда не принимали КОК, по сравнению с теми, кто принимает КОК или недавно прекратил прием) была небольшой: 13 на 100 000 пациенто-лет.

Эпидемиологические исследования не предоставляют доказательств причинной обусловленности этих данных. Модель повышенного риска, наблюдаемая при применении КОК, может быть связана с более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, биологическими эффектами КОК или комбинацией обоих факторов.

В редких случаях сообщалось о появлении доброкачественных опухолей печени и еще реже — злокачественных опухолей печени у пользователей КОК. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. Таким образом, при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени, если у женщин, принимающих ПолаРинг, есть жалобы на сильную боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Реакции гиперчувствительности

При применении лекарственного средства ПолаРинг сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности — ангионевротического отека и анафилаксии. При подозрении на развитие ангионевротического отека и/или анафилаксии применение лекарственного средства ПолаРинг следует прекратить и провести соответствующее лечение.

Повышение уровня АЛТ

В ходе клинических исследований комбинированной схемы лечения вируса гепатита С, включающей омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) достоверно чаще наблюдалось у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол (КОК). Также у женщин, принимавших этинилэстрадиол (КОК), наблюдалось повышение уровня АЛТ при одновременном применении препаратов глекапревира/пибрентасвира.

Другие заболевания

• Женщины с гипертриглицеридемией или наличием ее в семейном анамнезе имеют повышенный риск развития панкреатита при применении гормональных контрацептивов.
• Хотя незначительное повышение артериального давления наблюдалось у многих женщин, принимающих гормональные контрацептивы, клинически значимые повышения давления возникают редко. Окончательная связь между применением гормональной контрацепции и клинической артериальной гипертензией не установлена. Однако, если при применении лекарственного средства ПолаРинг наблюдается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить применение кольца и назначить антигипертензивную терапию. При необходимости применение лекарственного средства ПолаРинг может быть возобновлено после нормализации артериального давления под действием антигипертензивной терапии.
• Сообщалось о возникновении или ухудшении следующих состояний как во время беременности, так и при применении гормональных контрацептивов, однако убедительных доказательств связи этих явлений с применением гормональных контрацептивов получено не было: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха на фоне отосклероза.
• Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
• Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать прекращения применения лекарственного средства ПолаРинг до нормализации печеночных проб. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, впервые наблюдавшихся во время беременности или предыдущего применения половых гормонов, требует прекращения использования кольца.
• Хотя эстрогены и прогестагены могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет доказательств необходимости изменения терапевтического режима у диабетиков, применяющих гормональную контрацепцию. Однако женщины с диабетом должны находиться под тщательным контролем при применении лекарственного средства ПолаРинг, особенно в первые месяцы.
• Сообщалось о болезни Крона и язвенном колите в связи с применением гормональных контрацептивов.
• Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения во время применения лекарственного средства ПолаРинг.
• Если у женщины есть одно из перечисленных ниже состояний, она может быть не в состоянии правильно установить ПолаРинг или может фактически потерять кольцо: пролапс шейки матки, цистоцеле и/или ректоцеле, тяжелый или хронический запор.

Очень редко сообщалось о случайном введении лекарственного средства ПолаРинг в уретру и, возможно, в мочевой пузырь. Таким образом, при дифференциальной диагностике симптомов цистита следует учитывать возможность неправильного расположения кольца.

• При применении лекарственного средства ПолаРинг у женщин могут периодически возникать вагиниты. Нет никаких свидетельств того, что лечение вагинита влияет на эффективность лекарственного средства ПолаРинг или что ПолаРинг влияет на лечение вагинита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Иногда сообщалось, что кольцо присоединялось к ткани влагалища, что требовало вмешательства врача. В некоторых случаях, когда наблюдалось врастание кольца в ткани влагалища, его можно было удалить, разрезав кольцо, без надреза ткани.
• У некоторых женщин может возникать аменорея или олигоменорея после прекращения приема КОК, особенно если ранее имелись нарушения менструального цикла.
• Некоторые женщины, использовавшие ПолаРинг, сообщали о развитии токсического шокового синдрома (ТШС). ТШС ассоциируется с применением тампонов и некоторых барьерных контрацептивов. В частности, в некоторых случаях женщины, использовавшие ПолаРинг, также применяли тампоны. Причинно-следственная связь между использованием кольца ПолаРинг и ТШС не установлена. Если у пациентки появляются признаки или симптомы ТШС, следует рассмотреть возможность этого диагноза и начать соответствующее медицинское обследование и лечение.
• Женщинам с депрессией в анамнезе следует прекратить применение лекарственного средства, если отмечается усугубление депрессии.

Медицинский осмотр/консультация

Перед началом или возобновлением применения лекарственного средства ПолаРинг врач должен тщательно изучить анамнез женщины (включая семейный) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинский осмотр с учетом противопоказаний и предостережений (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Женщине следует предоставить информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая данные о рисках при применении лекарственного средства ПолаРинг по сравнению с другими КОК, о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях при подозрении на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно читать инструкцию и выполнять рекомендации. Периодичность и характер последующих проверок должны основываться на установленной клинической практике и адаптироваться индивидуально.

Женщинам необходимо сообщить, что ПолаРинг не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность лекарственного средства ПолаРинг может снизиться при несоблюдении режима применения (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном приеме лекарств, снижающих концентрацию этинилэстрадиола и/или этоногестрела в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ухудшение контроля менструального цикла

При применении лекарственного средства ПолаРинг могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения). Если нерегулярные кровотечения возникают после предыдущих регулярных циклов при применении лекарственного средства ПолаРинг в соответствии с рекомендованным режимом, следует рассмотреть негормональные причины и провести адекватную диагностику для исключения беременности или злокачественной опухоли, которая может включать выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение может отсутствовать во время перерыва в применении кольца. Если ПолаРинг применялся в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», вероятность беременности мала. Однако если ПолаРинг применялся без соблюдения таких рекомендаций перед первым случаем отсутствия кровотечения в период без применения кольца или если кровотечения отсутствуют дважды подряд, следует исключить беременность перед продолжением применения лекарственного средства ПолаРинг.

Влияние этинилэстрадиола и этоногестрела на мужчину

Степень и возможное фармакологическое влияние этинилэстрадиола и этоногестрела на половых партнеров путем абсорбции через слизистую оболочку мужского полового органа не изучались.

Повреждение кольца

В очень редких случаях сообщалось о разрыве кольца ПолаРинг при его использовании (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщине рекомендуется как можно быстрее удалить разорванное кольцо, установить новое кольцо и дополнительно использовать барьерный метод — мужской презерватив в течение следующих 7 дней. Сообщалось о вагинальных повреждениях в результате разрыва кольца. Следует учитывать возможность беременности, при необходимости — проконсультироваться с врачом.

Выпадение кольца

Иногда сообщалось о случаях выпадения кольца ПолаРинг из влагалища, например при его неправильном введении, при удалении тампона, во время полового акта, на фоне тяжелого или хронического запора. Если прошел длительный период после выпадения кольца, это может привести к неэффективности контрацепции и/или прорывным кровотечениям. В связи с этим женщине целесообразно регулярно проверять наличие кольца ПолаРинг во влагалище (например, до и после полового акта).

Если кольцо было случайно удалено и оставалось вне влагалища менее 3 часов, контрацептивная эффективность не снижается. В этом случае кольцо необходимо промыть холодной или теплой водой (не горячей) и ввести снова как можно быстрее, но не позднее чем через 3 часа.

Если кольцо находилось вне влагалища более 3 часов или есть подозрение на это, его контрацептивная эффективность может снизиться. В таком случае следует соблюдать указания, изложенные в разделе «Способ применения и дозы. Что делать, если кольцо временно находилось вне влагалища?».

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Фертильность

Кольцо ПолаРинг показано для предотвращения беременности. Если женщина хочет прекратить применение лекарственного средства ПолаРинг с целью забеременеть, ей рекомендуется подождать до наступления обычной менструации, прежде чем пытаться забеременеть, поскольку это поможет рассчитать сроки родов.

Беременность

Беременность является противопоказанием для применения лекарственного средства ПолаРинг. Если женщина забеременела при установленном кольце, кольцо следует удалить. Расширенные эпидемиологические исследования не выявили ни повышенного риска возникновения пороков развития новорожденного у женщины, принимавшей КОК до беременности, ни тератогенного эффекта при случайном применении КОК в ранние сроки беременности.

Клиническое исследование с участием небольшого количества женщин показало, что, несмотря на интравагинальное введение лекарственного средства ПолаРинг, внутриутробные концентрации контрацептивных стероидов у женщин, применяющих вагинальное кольцо, подобны уровням, наблюдаемым у женщин, принимавших КОК (см. подраздел «Фармакодинамика»). Нет клинических данных о негативных последствиях беременности у женщин, применявших ПолаРинг.

Следует помнить о повышенном риске ВТЭ в послеродовом периоде при возобновлении применения лекарственного средства ПолаРинг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

На лактацию могут влиять эстрогены, поскольку они могут уменьшить количество и изменить состав грудного молока. Поэтому не рекомендуется применять ПолаРинг во время грудного вскармливания до полного отлучения ребенка от груди. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако нет доказательств негативного влияния на здоровье новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. С учетом фармакодинамических свойств лекарственного средства ПолаРинг вероятность его влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами отсутствует.

Способ применения и дозы

Женщина может самостоятельно ввести ПолаРинг во влагалище. Врач должен проинформировать женщину о том, как правильно вводить и извлекать ПолаРинг. Для введения кольца женщина должна выбрать удобное положение тела, например: стоя с одной поднятой ногой, присев или лёжа. ПолаРинг необходимо слегка сжать и ввести во влагалище так, чтобы кольцо удобно разместилось. Точное положение кольца во влагалище не имеет решающего значения для контрацептивного действия препарата (см. рис. 1–4).

С момента введения кольцо должно оставаться во влагалище постоянно в течение 3 недель. Женщине рекомендуется регулярно проверять наличие кольца во влагалище (например, до и после полового акта). Если кольцо случайно извлечено, см. ниже «Что делать, если кольцо временно оказалось вне влагалища?».

ПолаРинг необходимо извлечь через 3 недели в тот же день недели, когда оно было введено. После недельного перерыва следует ввести новое кольцо (например: если кольцо было введено в среду в 22 часа, его необходимо извлечь через три недели в среду в 22 часа. Новое кольцо следует ввести через неделю, в следующую среду). ПолаРинг можно извлечь, зацепив его указательным пальцем или удерживая кольцо между указательным и средним пальцами (см. рис. 5). Использованное кольцо следует поместить в пакет (который необходимо хранить в недоступном для детей и домашних животных месте) и выбросить вместе с обычными бытовыми отходами, чтобы избежать случайного контакта кольца с другими людьми. ПолаРинг нельзя смывать в туалет. Кровотечение, связанное с прекращением действия препарата, обычно начинается через 2–3 дня после извлечения ПолаРинга и может не закончиться к моменту введения следующего кольца.

Применение лекарственного средства ПолаРинг с другими вагинальными продуктами

ПолаРинг может мешать правильному размещению некоторых женских барьерных средств, таких как диафрагма, шеечный колпачок или женский презерватив. Эти средства не следует применять в качестве дополнительных контрацептивов одновременно с ПолаРингом.

Рис. 1

Извлеките ПолаРинг из саше

Рис. 2

Сожмите кольцо

Рис. 4A Рис. 4B Рис. 4C

Одной рукой введите кольцо во влагалище (рис. 4A), при необходимости другой рукой разведите половые губы. Продвиньте кольцо во влагалище до удобного положения (рис. 4B). Оставьте кольцо во влагалище на 3 недели (рис. 4C).

Рис. 5

ПолаРинг можно извлечь, зацепив его указательным пальцем или удерживая кольцо между указательным и средним пальцами.

Как начать применение лекарственного средства ПолаРинг

Если гормональные контрацептивы не применялись в предыдущем менструальном цикле

ПолаРинг желательно ввести в первый день естественного менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения). ПолаРинг можно ввести на 2–5 день менструального цикла. При применении ПолаРинга в течение первых 7 дней цикла рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Переход с комбинированных гормональных контрацептивов (КГК)

Необходимо ввести ПолаРинг не позднее следующего дня после окончания перерыва в приёме таблеток, использования пластыря или плацебо-таблеток предыдущего комбинированного гормонального контрацептива.

Если женщина постоянно и правильно применяла предыдущий метод контрацепции и уверена, что не беременна, можно также перейти с предыдущего комбинированного гормонального контрацептива в любой день цикла.

Безгормональный период предыдущего метода контрацепции не должен превышать рекомендованную продолжительность.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген (мини-пили, имплантат или инъекции), или с внутриматочной системы (ВМС), выделяющей прогестаген

Женщина, принимающая мини-пили, может перейти на применение ПолаРинг в любой день. При использовании имплантата или ВМС переход осуществляется в день их удаления, при применении инъекций — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Однако во всех указанных случаях женщина должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней.

После аборта в первом триместре

Женщина может начать применение кольца сразу после аборта. В этом случае нет необходимости в дополнительных методах контрацепции. Если применение ПолаРинга сразу после аборта нежелательно, женщина должна следовать указаниям, приведённым в данной инструкции (см. выше «Если гормональные контрацептивы не применялись в предыдущем менструальном цикле»). В этот период женщине рекомендуется использовать альтернативный метод контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре

Информация для кормящих грудью женщин приведена в разделе «Применение в период беременности или лактации». Женщинам рекомендуется начинать применение кольца в течение четвёртой недели после родов или аборта во втором триместре. Если начало применения кольца откладывается, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения ПолаРинга. В любом случае, если в этот период уже были половые контакты, необходимо сначала исключить беременность или дождаться первой менструации перед введением ПолаРинга.

Следует помнить о повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЕ) в послеродовом периоде при возобновлении применения ПолаРинга (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Отклонения от рекомендованного режима

Контрацептивная эффективность и контроль менструального цикла могут быть нарушены, если женщина не соблюдает рекомендованный режим. Чтобы предотвратить снижение контрацептивного действия при отклонении от режима, необходимо следовать приведённым ниже указаниям.

• Что делать при длительном (более 7 дней) перерыве в применении кольца?

Женщина может ввести новое кольцо, как только вспомнит об этом. В течение первых 7 дней дополнительно необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например мужской презерватив. Если во время перерыва в применении кольца имел место половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем дольше перерыв, тем выше риск беременности.

• Что делать, если кольцо временно оказалось вне влагалища?

ПолаРинг должен постоянно находиться во влагалище в течение 3 недель. Если кольцо случайно извлечено, его можно промыть холодной или тёплой (не горячей) водой и немедленно снова ввести во влагалище.

Если кольцо находилось вне влагалища менее 3 часов, контрацептивная эффективность не снижается. Женщина может снова ввести кольцо как можно скорее, но не позднее чем через 3 часа.

Если кольцо находилось вне влагалища или есть подозрение, что оно было вне влагалища, более 3 часов в течение первого или второго недель применения, его контрацептивная эффективность может снизиться. Женщина должна снова ввести кольцо, как только вспомнит об этом.

Необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например мужской презерватив, до тех пор, пока ПолаРинг не будет находиться во влагалище непрерывно в течение 7 дней. Чем дольше ПолаРинг находится вне влагалища и чем ближе этот период к моменту извлечения кольца, тем выше риск беременности.

Если кольцо находилось вне влагалища или есть подозрение, что оно было вне влагалища, более 3 часов в течение третьей недели трёхнедельного периода применения, контрацептивная эффективность может снизиться. Женщина должна выбросить это кольцо и выбрать один из двух вариантов:

1. Немедленно ввести новое кольцо.

Введение нового кольца начинает следующий трёхнедельный период применения. У женщины может не быть менструальноподобного кровотечения предыдущего цикла. Однако могут возникать незначительные кровянистые выделения или кровотечение.

2. Дождаться менструальноподобного кровотечения и ввести новое кольцо не позднее чем через 7 дней (7 × 24 ч) с момента извлечения предыдущего кольца.

Этот вариант следует выбирать только в том случае, если кольцо применялось непрерывно в течение предыдущих 7 дней.

Если кольцо находилось вне влагалища неизвестное время, возможно наступление беременности. Перед введением нового кольца необходимо провести тест на беременность.

• Что делать, если ПолаРинг применяли дольше рекомендованного срока?

Если ПолаРинг применяется максимум 4 недели, его контрацептивная эффективность остаётся достаточной. Женщина может сделать однократный недельный перерыв в применении кольца и затем ввести новое кольцо. Если ПолаРинг остаётся во влагалище дольше 4 недель, контрацептивный эффект может снизиться, и перед введением нового кольца необходимо исключить беременность.

Если женщина не соблюдала рекомендованный режим и у неё не было кровотечения в течение следующего перерыва в применении кольца, перед введением нового кольца необходимо исключить беременность.

Как изменить срок наступления менструации или как задержать менструацию

В исключительных случаях, чтобы задержать менструацию, женщина может ввести новое кольцо без недельного перерыва. Новое кольцо следует использовать также в течение 3 недель. В этот период у женщины могут возникать незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения. После обычного недельного перерыва в применении кольца женщина возвращается к регулярному применению ПолаРинга.

Чтобы изменить срок менструации — перенести её начало на другой день недели, отличный от того, что соответствует обычному режиму введения кольца, — женщине можно порекомендовать сократить следующий перерыв в применении кольца на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче перерыв, тем выше вероятность отсутствия менструальноподобного кровотечения и возникновения прорывных кровотечений или незначительных кровянистых выделений при использовании следующего кольца.

Дети.

Безопасность и эффективность ПолаРинга у лиц в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому ПолаРинг не следует применять пациентам этой возрастной категории.

Передозировка

О серьёзных и опасных осложнениях в результате передозировки гормональных контрацептивов не сообщалось. При передозировке могут возникать такие побочные реакции, как тошнота, рвота, у молодых женщин — кровянистые выделения из влагалища. Лечение передозировки симптоматическое, антидотов не существует.

Побочные реакции

В ходе исследований чаще всего сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, вагинальные инфекции и вагинальные выделения — каждое из этих явлений регистрировали у 5–6 % женщин.

При применении КГК наблюдался повышенный риск артериальной и венозной тромбоэмболии, включая инфаркт миокарда, паралич, транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен и эмболию лёгочных артерий; более подробно см. в разделе «Особенности применения».

Также сообщали о других побочных реакциях при использовании КГК — более подробная информация приведена в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались во время клинических исследований, обсервационных исследований или в постмаркетинговый период применения лекарственного средства ПолаРинг (см. таблицу 4). Для описания побочных реакций использовали наиболее соответствующие термины MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Все побочные реакции представлены по органам и системам, а также по частоте возникновения: часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Некоторые побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин, которые использовали комбинированные гормональные контрацептивы (эти явления более подробно описаны в разделе «Особенности применения»): панкреатит, обструкционная желтуха, гемолитико-уремический синдром, снижение толерантности к глюкозе, хорея Сиденгама, хореи, потеря слуха, связанная с отосклерозом, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, болезнь Крона, язвенный колит, герпес беременных, рак шейки матки, изменения аппетита, неврит зрительного нерва, изменение массы тела, венозные тромбоэмболические расстройства; артериальные тромбоэмболические расстройства; артериальная гипертензия.

При применении комбинированных гормональных контрацептивов сообщалось о возникновении гормонозависимых опухолей (например, опухоль печени, рак молочной железы). Подробнее см. в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

В результате взаимодействия других препаратов (индукторов микросомальных ферментов) с гормональными контрацептивами могут возникать прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 система доставки вагинальная в саше; по 1 саше в картонной коробке с вкладышем с наклейками.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Леон Фарма С.А., Испания / Laboratorios Leon Farma S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Калле Ла Валлина с/н, Полигонo Индастриал Наватехера, Вильякиламбре, 24193, Испания /

Calle La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.

---

[1] Средний диапазон от 5 до 7 на 10 000 женщин-лет установлен по относительному риску при применении КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с диапазоном от 2,3 до 3,6 при отсутствии применения препарата.