Плавикс®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЛАВИКС® (PLAVIX®)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрел гидросульфат в пересчете на основу 300 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло рициновое гидрогенизированное, оболочка: Опадрай 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «300» с одной стороны и «1332» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Клопидогрель.

Код АТС: B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов выделяющимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг, наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. В стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивающие клопидогрель и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследовании CAPRIE было включено 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившимся недавним инфарктом миокарда (<35 дней назад), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При анализе по протоколу лечения наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2–16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно 10 [ДИ: 0–20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (статистически не отличавшийся от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование, недавно перенёсших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньше, но при этом статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5–11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов старше 75 лет был ниже, чем у пациентов моложе 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности в отдельных подгруппах, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска у пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности кардиальных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем у 90 % пациентов применялись гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), ИМ или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 %–28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10 % — при проведении аортокоронарного шунтирования). Профилактика развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходила с относительным снижением риска, составлявшим 22 % (ДИ: 8,6–33,4), 32 % (ДИ: 12,8–46,4), 4 % (ДИ: -26,9–26,7), 6 % (ДИ: -33,5–34,3) и 14 % (ДИ: -31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в ходе исследования CURE снижало потребность в тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3 %–57,5 %) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5 %–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6 %–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в профилактике развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75–325 мг один раз в сутки).

Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST (STEMI) безопасность и эффективность применения клопидогреля оценивали в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективном анализе подгруппы CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в последние 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, далее — по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и при необходимости — гепарином. Последующее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфаркт-зависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, участвовавших в этом исследовании, было 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов в возрасте от 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов в группе, получавшей клопидогрель, и 21,7 % в группе, получавшей плацебо. Таким образом, её абсолютное снижение составило 6,7 % с преимуществом в 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

В анализе подгруппы CLARITY PCI приняли участие 1863 пациента с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У пациентов, получавших клопидогрель в нагрузочной дозе (НД) 300 мг (n = 933), наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 930) (3,6 % при предварительном лечении клопидогрелем против 6,2 % при применении плацебо, ОШ: 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р = 0,008). У пациентов, получавших клопидогрель в НД 300 мг, наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,5 % при предварительном лечении клопидогрелем против 12,0 % при применении плацебо, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р = 0,001). Существенной разницы в частоте больших или незначительных кровотечений между двумя видами лечения не наблюдалось (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, р > 0,99). Результаты этого анализа обосновывают раннее применение нагрузочной дозы клопидогреля при ИМ с подъёмом сегмента ST и стратегию стандартного предварительного лечения клопидогрелем при проведении ЧКВ.

Двухфакторный дизайн исследования COMМІT включал 45 852 пациента, у которых в последние 24 часа наблюдались симптомы, позволяющие заподозрить ИМ, подтверждаемые отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальность от любой причины и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитические препараты.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти от любой причины на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Нагрузочная доза клопидогреля 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ.

Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогреля и аспирина для уменьшения рецидивов — Организация оценки стратегий при ишемических синдромах, 7-я версия» )

Это рандомизированное факторное исследование охватывало 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ранним проведением ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения двойной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг со 2-го по 7-й день, затем 75 мг в сутки) по сравнению со стандартной дозой (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогреля, а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки) аспирина. У 24 835 пациентов с ОКС, участвовавших в исследовании, была проведена коронарная ангиография, а у 17 263 — ЧКВ. У 25 086 пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась подобная частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2 % при приёме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг против 4,4 % при приёме клопидогреля в дозе 300/75/75 мг, ОР 0,94; 95 % ДИ 0,83–1,06; р = 0,30). Большие кровотечения чаще наблюдались при приёме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг (2,5 %) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0 %), ОР 1,24; 95 % ДИ 1,05–1,46; р = 0,01. Однако среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой двойная доза клопидогреля снижала частоту первичной конечной точки (3,9 % против 4,5 %, скорректированный ОР 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, р = 0,039). Наблюдалось достоверное снижение тромбоза стента среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, при применении двойной дозы клопидогреля по сравнению со стандартным лечением (1,6 % против 2,3 %, ОР 0,68; 95 % ДИ 0,55–0,85; р = 0,001). Большие кровотечения чаще наблюдались при применении двойной дозы клопидогреля, чем при применении стандартной дозы (1,6 % против 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, р = 0,009).

Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения поражения миокарда во время ангиопластики — инфаркт миокарда» )

В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное лечение клопидогрелем в НД 600 мг против 300 мг при экстренном проведении ЧКВ при ИМ с подъёмом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрель в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрель в НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, затем по 75 мг/сут с дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрель в НД 600 мг, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а в течение 30 дней серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8 % против 15 %, р = 0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установления стентов при остром инфаркте миокарда» )

Это исследование с пост-хок анализом было проведено для оценки того, обеспечивает ли НД 600 мг более быстрое и сильное подавление активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца с последующей дозой 75 мг/сут в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели смертности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и наличного или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,8 %, р = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу нагрузочная доза клопидогреля 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьёзных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ОР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота больших кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (р = 0,03).

В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогреля 600 мг у пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления и большие кровотечения. Достоверное снижение серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ОШ 0,75; 95 % ДИ 0,63–0,91; р = 0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьёзных кровотечений (600 мг [89 явлений у 3551 пациента, 2,5 %] и 300 мг [63 явления у 2796 пациентов, 2,25 %]; ОШ 0,84; 95 % ДИ 0,60–1,16; р = 0,28).

В метаанализе (Siller-Matula et al., 2011), включавшем 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследования, сравнивали НД клопидогреля 300 мг (n = 11 148) и 600 мг (n = 14 235) у пациентов, которым проводили ЧКВ. В целом НД 600 мг была связана со снижением относительного риска серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений на 34 % (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопидогреля не была связана с повышенным риском развития больших кровотечений (ОР 0,91; 95 % ДИ 0,73–1,15; р = 0,44).

Длительное (12 месяцев) применение клопидогреля пациентам с ИМ с подъёмом сегмента ST после ЧКВ.

Исследование CREDO («Клопидогрель для уменьшения нежелательных явлений во время наблюдения» )

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогреля (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3–24 часа до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе — плацебо. Обе группы получали аспирин в течение всего исследования. Через 1 год при применении клопидогреля наблюдалось значительное снижение комбинированного риска смерти, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Значительного увеличения частоты больших кровотечений (8,8 % при применении клопидогреля против 6,7 % при применении плацебо, р = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при применении клопидогреля против 5,6 % при применении плацебо, р = 0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приёма клопидогреля и аспирина в течение как минимум 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений.

Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience/Promus и Cypher в отношении уменьшения поздних потерь после стентирования» )

Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антиагрегантная терапия (DAPT) не менее эффективной, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследовании участвовали 1443 пациента, которым провели имплантацию и которые были рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев) или 12-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевой сосуда (комбинированного показателя сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевой сосуда), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ОР 1,14; 95 % ДИ 0,70–1,86; р = 0,60). Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы по конечной точке безопасности (комбинированного показателя смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,64–2,06; p = 0,64). Основным выводом по результатам этого исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску развития недостаточности целевой сосуда.

Дескаляция при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, пост-хок анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно в поддерживающей фазе, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескаляционная двойная антиагрегантная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT).

Всего было проанализировано данные 645 из 646 пациентов со STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескаляционная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескаляционной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были подобными в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескаляционной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескаляционной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескаляционной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антиагрегантном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяцев.

У пациентов, у которых была выполнена дескаляция, было проведено оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировании 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой дескаляции были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось последующее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска.

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для профилактики инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средней и высокой степенью риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов по клинической безопасности и эффективности.

CHANCE (Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями).

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высокой степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT (Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте).

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50–325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация больших ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p = 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичным показателем безопасности — большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровотечения были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p < 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT.

Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более чем на 21 день выявлено не было. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Число случаев
Результаты в исследованиях CHANCE и POINT	Распределение по группам лечения	Всего	1-я неделя	2-я неделя	3-я неделя
Большие ишемические события	АСК (n = 5 035)	458	330	36	21
	Клопидогрель + АСК (n = 5 016)	328	217	30	14
	Разница	130	113	6	7
Большое кровотечение	АСК (n = 5 035)	18	4	2	1
	Клопидогрель + АСК (n = 5 016)	30	10	4	2
	Разница	-12	-6	-2	-1

Фибрилляция предсердий. В исследовании ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), у которых имелся как минимум один фактор риска развития сосудистых событий. На основании критериев включения в исследование врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которым не могла проводиться АВК-терапия из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-А (n = 7554) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или не менее 2 эпизодов пароксизмальной ФП за последние 6 месяцев, а также как минимум один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый инфаркт миокарда, или документально подтверждённая ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в диапазоне от 0 до 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь за последние 6 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе, тяжёлая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л); необходимость в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

Семьдесят три процента (73 %) пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с заключением врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травмам головы, или наличия специфического фактора риска развития кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

Среди пациентов было 41,8 % женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были старше 75 лет. Всего 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4 % — 19,1 %; р = 0,013), что в основном обусловлено значительным снижением количества случаев инсульта. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8 % — 38,3 %, р = 0,00001).

Дети. В ходе исследования с повышением дозы, проведённого среди 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев, имеющих риск развития тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг — только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Плавикс® в дозе 75 мг/сутки.

В ходе рандомизированного, двойного слепого исследования с параллельными группами (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) на фоне сопутствующей базисной терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Около 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, включающей случаи смерти, тромбоза шунта или хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В ходе последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В этот период наблюдения профиль безопасности препарата не изменился.

В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогреля. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизменённого клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 минут после приёма дозы. Всасывание составляет не менее 50 %, согласно данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остаётся ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой включает ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного приёма поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого ¹⁴C-клопидогреля у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большую часть аллелей, ослабляющих функционирующий метаболизм, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В ходе перекрёстного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда пациентам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5) и были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимы с показателями в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов соответствующий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён.

Аналогично приведённым выше результатам, метаанализ 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, продемонстрировал, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72 % у пациентов со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составляла 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, с такими результатами генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из пациентов с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем пациенты с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с таковой у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали различий в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась в нижеперечисленных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечи также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые наиболее часто наблюдались в ходе доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, приводящих к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведён целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакой генотоксической активности препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• с острым коронарным синдромом:

острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливают стент), или у пациентов, получающих медикаментозное лечение и имеющих право на тромболитическую/фибринолитическую терапию.

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ)

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется по меньшей мере один фактор риска развития сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и у которых низкий риск развития кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровоточивость (например, язва желудка или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводило к значимому увеличению времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК применялись одновременно в течение до одного года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС оказывают влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому сопутствующее применение СИОЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве профилактической меры следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве профилактической меры следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флуоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается аналогичная взаимосвязь клопидогреля и эзомепразола.

По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2 или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получающих АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническое значение этих данных не установлено, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получающих АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Было проведено ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP 2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счет метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение этого неизвестно. Следует рассмотреть применение парентерального антиагрегантного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении во время применения препарата симптомов, указывающих на возможное кровотечение, следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антиагреганты, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с повышенным риском кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за появлением у пациентов симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При плановом хирургическом вмешательстве, когда антиагрегантный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (в монотерапии или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может происходить позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение клопидогреля в дозе 600 мг в качестве нагрузочной дозы не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в возрасте ≥75 лет из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции.

В связи с ограниченными клиническими данными у пациентов в возрасте ≥75 лет с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (STEMI), получающих ЧКВ и имеющих повышенный риск кровотечения, применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения врачом.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием, которое может привести к летальному исходу, и требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Начало лечения

• Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или ТИА среднего и высокого риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
• Отсутствуют данные о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым малым ишемическим инсультом или ТИА среднего и высокого риска, имеющих в анамнезе (нетравматическое) внутричерепное кровоизлияние.
• Пациентам с немалым ишемическим инсультом монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после события.

Пациенты с немалым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS > 4)
В связи с отсутствием данных применение двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

Пациенты с недавним малым ишемическим инсультом или ТИА среднего и высокого риска, которым показано или планируется интервенционное вмешательство

Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или эндоваскулярная тромбэктомия, или пациентам, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля следует прекратить.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к развитию от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом был анамнез аллергических и/или гематологических реакций на один из тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек. Опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском развития геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Каждая таблетка препарата Плавикс® содержит 12 мг лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Каждая таблетка препарата Плавикс® содержит 13,2 мг гидрогенизированного рицинолового масла, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности при утилизации остатков и отходов. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, препарат не рекомендуется назначать беременным (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком. Исследования на животных показали, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Плавикс® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных негативного влияния клопидогреля на фертильность не выявлено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Клопидогрель не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. Таблетка 300 мг предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы пациентам с острым коронарным синдромом. Препарат применяют перорально, независимо от приема пищи.

Лечение клопидогрелем пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг, после чего продолжают применение Плавикса® в другой дозировке — 75 мг один раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг в сутки). Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае необходимости чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырех недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК в течение более чем четырех недель при данном заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ):

• пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»);
• пациентам, которым проводится ЧКВ в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначенной поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА или с малым ишемическим инсультом

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или с малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, после чего продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

− если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время.

− если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку исследования эффективности препарата не проводились (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическая терапия.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля изучалась более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более 1200 человек получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В ходе исследования CAPRIE действие клопидогрелю в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола и расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях, поступавшие при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период, при этом чаще всего оно возникало в первый месяц лечения.

В ходе исследования CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В ходе исследования CURE не наблюдалось увеличение частоты возникновения массивных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения массивных кровотечений была сопоставимой в обеих группах. Эти показатели оставались стабильными в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам, типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В ходе исследования COMMIT общая частота возникновения тяжелых некраниальных массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и сопоставимой.

В ходе исследования ACTIVE-A частота возникновения массивных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутримозговых кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS пациенты, перенесшие недавно ишемический инсульт, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными средствами (АСК + клопидогрель + дипиридамол), имели повышенный риск кровотечений и кровотечений тяжелой степени по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию клопидогрелем или комбинацию АСК и дипиридамола (скорректированный общий ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или при применении препарата в клинической практике на основании спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке убывания их тяжести.

Система «Орган-Класс»	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко, частота неизвестна*
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия	Нейтропения, включая тяжелую нейтропению	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
Со стороны сердца				Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*
Расстройства со стороны иммунной системы				Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4
Психические расстройства				Галлюцинации, спутанность сознания
Расстройства со стороны нервной системы		Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение		Изменение вкусового восприятия, агевзия
Расстройства со стороны органов зрения		Кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное)
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта			Вертиго
Со стороны сосудов	Гематома			Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение			Кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальное кровоизлияние	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в частности, язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Расстройства со стороны гепатобилиарной системы				Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Образование синяков	Высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Гинекомастия
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани				Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие расстройства и реакции в месте введения	Кровотечение в месте инъекции			Лихорадка
Изменения при лабораторных исследованиях		Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка.

№ 10 (10х1): по 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1, рю де ля Вирж АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.