Plavix®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PLAVIX®

Skład:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka zawiera klopidogrelu w postaci soli siarkowej w ilości 300 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, polietylenoglikol, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczym, olej rycynowy wodorowany, powłoka: Opadry 32K14834, typ II (laktóza monohydrat, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172)), wosk karnebowy.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: różowe, eliptyczne tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem „300” z jednej strony i „1332” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi poza heparyną. Klopidogrel.

Kod ATC: B01A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania. Klopidegrel to lek prolek, którego jeden z metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby powstał aktywny metabolit hamujący agregację płytek krwi, klopidegrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidegrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrelą, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Hamowana jest również agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty, oprócz ADP, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, z których niektóre są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania leku w dawkach dziennych 75 mg stwierdza się istotne spowolnienie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. Działanie to postępuje i ustabilizowuje się między 3. a 7. dniem stosowania. W stanie ustabilizowanym średnie stężenie hamowania agregacji przy dawce dziennej 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu oceniano w trakcie 7 podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidegrelu z kwasem acetylosalicylowym (KAS) oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, w których porównywano klopidegrel z placebo, oba w połączeniu z KAS i inną terapią standardową.

Przeszły zawał serca (ZS), niedokrwienny wylew mózgu lub uznane choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał serca (<35 dni temu), niedawny niedokrwienny wylew mózgu (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub uznane choroby tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę lub KAS w dawce 325 mg/dobę, po czym byli obserwowani przez 1–3 lata. W podgrupie pacjentów po zawale serca większość otrzymywała KAS w pierwszych kilku dniach po jego wystąpieniu.

Klopidegrel w porównaniu z KAS istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwionych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca, niedokrwinnego wylewu mózgu i śmierci naczyniowej). W analizie zgodnie z zaplanowanym leczeniem zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidegrelu i 1020 zdarzeń w grupie KAS (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7% [95% CI: 0,2–16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo 10 [CI: 0–20] pacjentów uniknęło nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza całkowitej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidegrelu (5,8%) a KAS (6%).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (zawał serca, niedokrwienny wylew mózgu i CTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z CTO (szczególnie u tych, którzy przeszli zawał serca) (WZR = 23,7%; CI: 8,9–36,2), mniejszy efekt (nieistotnie różniący się od efektu KAS) obserwowano u pacjentów po wylewie mózgu (WZR = 7,3%; CI: -5,7–18,7 [p=0,258]). U pacjentów włączonych do badania, którzy niedawno przebyli zawał serca, wpływ klopidegrelu był liczbowo mniejszy, ale statystycznie nie różnił się istotnie od wpływu KAS (WZR = -4%; CI: -22,5–11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów w różnym wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidegrelu u pacjentów powyżej 75 roku życia był niższy niż u pacjentów poniżej 75 roku życia.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiste różnice w względnej redukcji ryzyka u pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Zespół wieńcowy ostry. Do badania CURE włączono 12 562 pacjentów ze zespołem wieńcowym ostrym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez fali Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. Pacjenci mieli zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidegrelu (dawka załadunkowa 300 mg, następnie dawka dzienna 75 mg, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w połączeniu z KAS (75–325 mg raz na dobę) i inną terapią standardową. Czas trwania leczenia wynosił do jednego roku. W trakcie badania CURE 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało również terapię towarzyszącą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90% pacjentów otrzymywało heparyny. Takie terapie towarzyszące nie wpływały statystycznie istotnie na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidegrelu i placebo.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), ZS lub wylew mózgu], wyniosła 582 (9,3%) w grupie klopidegrelu i 719 (11,4%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% (95% CI 10%–28%; p=0,00009) dla grupy klopidegrelu (17% – przy leczeniu zachowawczym, 29% – przy przeszczepieniu przezskórnej transluminalnej angioplastyki wieńcowej z lub bez stentu i 10% – przy przeszczepieniu aorto-wieńcowym). Zapobieganie nowym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (pierwotny punkt końcowy) następowało ze względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6–33,4), 32% (CI: 12,8–46,4), 4% (CI: -26,9–26,7), 6% (CI: -33,5–34,3) i 14% (CI: -31,6–44,2) w okresach 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidegrel + KAS nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawienia nadal istniało (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zastosowanie klopidegrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę terapii trombolitycznej (WZR = 43,3%; CI: 24,3%–57,5%) oraz inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa (WZR = 18,2%; CI: 6,5%–28,3%).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwotny punkt końcowy (SSN, ZS, wylew mózgu lub refraktarna niedokrwistość), wyniosła 1035 (16,5%) w grupie klopidegrelu i 1187 (18,8%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14% (95% CI: 6%–21%, p=0,0005) w grupie klopidegrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZS [287 (4,6%) w grupie klopidegrelu i 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZS bez fali Q, poziom ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć itp.) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17% całej grupy pacjentów CURE), u których wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała istotne WZR (26,2%), co świadczy na korzyść klopidegrelu w zapobieganiu wystąpieniu pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, wylew mózgu), a także istotne WZR (23,9%) dla drugiego złożonego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZS, wylew mózgu lub refraktarna niedokrwistość). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidegrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów pokrywają się z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidegrelu wykazano niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA)). Skuteczność klopidegrelu nie zależała od dawki KAS (75–325 mg raz na dobę).

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST. U pacjentów z ostrym ZS z uniesieniem odcinka ST (STEMI) bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klopidegrelu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych badaniach CLARITY, prospektywnej analizie podgrup CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT.

Do badania CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZS z uniesieniem odcinka ST i u których planowano terapię trombolityczną. Pacjenci otrzymywali klopidegrel (300 mg dawki załadunkowej, następnie 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba w połączeniu z KAS (dawka załadunkowa – 150–325 mg, następnie 75–162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzja tętnicy zaopatrującej w obszar niedokrwienia, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, śmierć lub nawrót ZS przed wykonaniem koronarografii. U pacjentów, którym nie wykonano koronarografii, pierwotnym punktem końcowym była śmierć lub nawrót zawału serca do 8. dnia lub do momentu wypisania z kliniki. Spośród pacjentów biorących udział w tym badaniu 19,7% stanowiły kobiety oraz 29,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrynospośczone – 68,7%, fibrynoniespośczone – 31,1%), 89,5% – heparynę, 78,7% – beta-blokery, 54,7% – inhibitory ECA i 63% – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15% pacjentów w grupie otrzymującej klopidegrel i 21,7% w grupie otrzymującej placebo. W ten sposób jego absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7% z przewagą 36% na korzyść klopidegrelu (95% CI: 24–47%; p < 0,001), głównie z powodu zmniejszenia przypadków okluzji tętnicy zaopatrującej w obszar niedokrwienia. Korzyść ta obserwowana była we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii fibrynolitykami lub heparynami.

W analizie podgrupy CLARITY PCI wzięło udział 1863 pacjentów z ZS z uniesieniem odcinka ST i wykonaniem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). U pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel w dawce załadunkowej (DZ) 300 mg (n = 933), zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości śmiertelności sercowo-naczyniowej, ZS lub wylewu mózgu po PCI w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (n = 930) (3,6% przy wcześniejszym leczeniu klopidegrel w porównaniu z 6,2% przy stosowaniu placebo, WS: 0,54; 95% CI: 0,35–0,85; p = 0,008). U pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel w DZ 300 mg, zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości śmiertelności sercowo-naczyniowej, ZS lub wylewu mózgu w ciągu 30 dni po PCI w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (7,5% przy wcześniejszym leczeniu klopidegrel w porównaniu z 12,0% przy stosowaniu placebo, WS: 0,59; 95% CI: 0,43–0,81; p = 0,001). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości dużych lub nieznacznych krwawień między obiema formami leczenia (2,0% przy wcześniejszym leczeniu klopidegrel w porównaniu z 1,9% przy stosowaniu placebo, p > 0,99). Wyniki tej analizy uzasadniają wcześniejsze zastosowanie dawki załadunkowej klopidegrelu przy ZS z uniesieniem odcinka ST i strategię standardowego wcześniejszego leczenia klopidegrel przy wykonywaniu PCI.

Dwuczynnikowy projekt badania COMМІT obejmował 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZS, potwierdzone odchyleniami od normy parametrów EKG (np. uniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidegrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w połączeniu z KAS (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Złożonymi pierwotnymi punktami końcowymi były śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz pierwszy nawrót zawału serca, wylew mózgu lub śmierć. W grupie pacjentów było 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) i 54,5% pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidegrel istotnie zmniejszał względne ryzyko śmierci z dowolnej przyczyny o 7% (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, wylewu mózgu lub śmierci o 9% (p = 0,002), co odpowiada absolutnemu zmniejszeniu o 0,5% i 0,9% odpowiednio. Efekt ten obserwowany był u pacjentów w różnym wieku i płci niezależnie od przyjmowania fibrynolityków i obserwowany był w ciągu pierwszych 24 godzin.

Dawka załadunkowa klopidegrelu 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i wykonaniem PCI.

Badanie CURRENT-OASIS-7 („Zastosowanie optymalnych dawek klopidegrelu i aspiryny w celu zmniejszenia nawrotów – Organizacja oceny strategii przy zespole niedokrwiennym, wersja 7”)

To randomizowane badanie czynnikowe objęło 25 086 osób ze zespołem wieńcowym ostrym (ZWO) i planowanym wczesnym wykonaniem PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania podwójnej dawki (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg od 2. do 7. dnia, następnie 75 mg na dobę) w porównaniu ze standardową dawką (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) klopidegrelu, a także wysokiej dawki (300–325 mg na dobę) lub niskiej dawki (75–100 mg na dobę) aspiryny. U 24 835 pacjentów z ZWO biorących udział w badaniu wykonano koronarografię, a u 17 263 – PCI. U 25 086 pacjentów biorących udział w badaniu obserwowano podobną częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych, zawału serca lub wylewu mózgu (4,2% przy przyjmowaniu klopidegrelu w dawce 600/150/75 mg w porównaniu z 4,4% przy przyjmowaniu klopidegrelu w dawce 300/75/75 mg, WR 0,94; 95% CI 0,83–1,06; p = 0,30). Większe krwawienia częściej obserwowano przy przyjmowaniu klopidegrelu w dawce 600/150/75 mg (2,5%) w porównaniu z dawką 300/75/75 mg (2,0%), WR 1,24; 95% CI 1,05–1,46; p = 0,01. Jednak wśród 17 263 pacjentów, którym wykonano PCI, podwójna dawka klopidegrelu w porównaniu ze standardową dawką zmniejszała częstość pierwotnego punktu końcowego (3,9% w porównaniu z 4,5%, skorygowany WR 0,86, 95% CI 0,74–0,99, p = 0,039). Obserwowano istotne zmniejszenie częstości trombozy stentu wśród 17 263 pacjentów, którym wykonano PCI, przy stosowaniu podwójnej dawki klopidegrelu w porównaniu ze standardowym leczeniem (1,6% w porównaniu z 2,3%, WR 0,68; 95% CI 0,55–0,85; p = 0,001). Większe krwawienia częściej obserwowano przy stosowaniu podwójnej dawki klopidegrelu niż przy stosowaniu standardowej dawki (1,6% w porównaniu z 1,1%, WR = 1,41, 95% CI 1,09–1,83, p = 0,009).

Badanie ARMYDA-6 MI („Terapia przeciwzakrzepowa w celu zmniejszenia uszkodzenia mięśnia sercowego podczas angioplastyki – zawał serca”)

W tym randomizowanym prospektywnym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu oceniano wcześniejsze leczenie klopidegrel w DZ 600 mg w porównaniu z 300 mg przy nagłym wykonaniu PCI przy ZS z uniesieniem odcinka ST. Pacjenci otrzymywali klopidegrel w DZ 600 mg (n = 103) lub klopidegrel w DZ 300 mg (n = 98) przed PCI, następnie 75 mg/dobę od dnia po wykonaniu PCI do 1 roku. U pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel w DZ 600 mg, rozmiar zawału był istotnie zmniejszony w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali klopidegrel w DZ 300 mg. Ocena < 3 według skali perfuzji TIMI po PCI przy DZ 600 mg obserwowana była rzadziej (5,8% w porównaniu z 16,3%, p = 0,031), była lepsza EFWS przy wypisie (52,1 ± 9,5% w porównaniu z 48,8 ± 11,3%, p = 0,026), a w ciągu 30 dni było mniej poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (5,8% w porównaniu z 15%, p = 0,049). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości krwawień lub powikłań w miejscu wprowadzenia (wtórne punkty końcowe po 30 dniach).

Badanie HORIZONS-AMI („Harmonizacja wyników rewaskularyzacji i wszczepienia stentów przy ostrym zawał serca”)

To badanie z analizą a posteriori przeprowadzono w celu oceny, czy DZ 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi. W analizie oceniono wpływ DZ 600 mg w porównaniu z 300 mg na 30-dniowe wyniki kliniczne u 3311 pacjentów z głównego badania (n = 1153; grupa DZ 300 mg; n = 2158; grupa DZ 600 mg) przed kateteryzacją serca z kolejną dawką 75 mg/dobę przez ≥ 6 miesięcy po wypisaniu. Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe (bez korekty) wskaźniki śmiertelności (1,9% w porównaniu z 3,1%, p = 0,03), nawrotu zawału (1,3% w porównaniu z 2,3%, p = 0,02) i obecnej lub prawdopodobnej trombozy stentu (1,7% w porównaniu z 2,8%, p = 0,04) przy stosowaniu DZ 600 mg bez wyższej częstości krwawień. Zgodnie z analizą wieloczynnikową dawka załadunkowa klopidegrelu 600 mg była niezależnym predyktorem zmniejszenia częstości poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych w ciągu 30 dni (WR 0,72 [95% CI 0,53–0,98], p = 0,04). Częstość dużych krwawień (niezwiązanych z przeszczepieniem aorto-wieńcowym) wyniosła 6,1% w grupie DZ 600 mg i 9,4% w grupie DZ 300 mg (p = 0,0005). Częstość nieznacznych krwawień wyniosła 11,3% w grupie DZ 600 mg i 13,8% w grupie DZ 300 mg (p = 0,03).

W metaanalizie (Vyas et al., 2014) w celu oceny klinicznej korzyści DZ klopidegrelu 600 mg u pacjentów z ZS z uniesieniem odcinka ST i wykonaniem PCI włączono dane dziewięciu badań opublikowanych w latach 2009–2012. Główne punkty końcowe skuteczności i bezpieczeństwa to poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe i duże krwawienia. Istotne zmniejszenie poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowano przy stosowaniu DZ 600 mg (WS 0,75; 95% CI 0,63–0,91; p = 0,003) w porównaniu z dawką 300 mg bez zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych krwawień (600 mg [89 zdarzeń u 3551 pacjentów, 2,5%] i 300 mg [63 zdarzenia u 2796 pacjentów, 2,25%]; WS 0,84; 95% CI 0,60–1,16; p = 0,28).

W metaanalizie (Siller-Matula et al., 2011), która obejmowała 5 randomizowanych i 2 nierandomizowane badania, porównywano DZ klopidegrelu 300 mg (n = 11 148) i 600 mg (n = 14 235) u pacjentów, którym wykonano PCI. Ogólnie DZ 600 mg była związana ze zmniejszeniem względnego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 34% (WR 0,66; 95% CI 0,52–0,84; p < 0,001). DZ 600 mg klopidegrelu nie była związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dużych krwawień (WR 0,91; 95% CI 0,73–1,15; p = 0,44).

Długotrwałe (12 miesięcy) stosowanie klopidegrelu u pacjentów z ZS z uniesieniem odcinka ST po PCI.

Badanie CREDO („Klopidegrel w celu zmniejszenia niepożądanych zjawisk podczas obserwacji”)

To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono w celu oceny korzyści długotrwałego (12 miesięcy) leczenia klopidegrel po PCI. 2116 pacjentów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania DZ 300 mg klopidegrelu (n = 1053) lub placebo (n = 1063) 3–24 godziny przed PCI. Następnie wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali klopidegrel w dawce 75 mg/dobę do 28. dnia. Od 29. dnia do 12 miesięcy pacjenci w grupie klopidegrelu otrzymywali klopidegrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej – placebo. Obie grupy otrzymywały aspirynę przez cały czas trwania badania. Po 1 roku przy stosowaniu klopidegrelu obserwowano istotne zmniejszenie złożonego ryzyka śmierci, ZS lub wylewu mózgu (względne zmniejszenie o 26,9%, 95% CI 3,9–44,4; p = 0,02; absolutne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Istotnego zwiększenia częstości dużych krwawień (8,8% przy stosowaniu klopidegrelu w porównaniu z 6,7% przy stosowaniu placebo, p = 0,07) ani nieznacznych krwawień (5,3% przy stosowaniu klopidegrelu w porównaniu z 5,6% przy stosowaniu placebo, p = 0,84) po 1 roku nie obserwowano. Główne wnioski z tego badania to to, że kontynuacja przyjmowania klopidegrelu i aspiryny przez co najmniej 1 rok prowadzi do istotnego statystycznie i klinicznie zmniejszenia głównych zjawisk zakrzepowych.

Badanie EXCELLENT („Skuteczność stentów Xience/Promus i Cypher w zmniejszaniu późnych utrat po stentowaniu”)

To prospektywne, otwarte, randomizowane badanie przeprowadzono w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT) będzie nie mniej skuteczna niż 12-miesięczna DAPT po wszczepieniu stentów pokrytych lekiem. W badaniu wzięło udział 1443 pacjentów, którym wykonano wszczepienie i zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 6-miesięcznej DAPT (aspiryna 100–200 mg/dobę plus klopidegrel 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie tylko aspiryna do 12 miesięcy) lub 12-miesięcznej DAPT (aspiryna 100–200 mg/dobę plus klopidegrel 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości niewydolności naczynia docelowego (złożony wskaźnik śmierci sercowej, ZS lub rewaskularyzacji naczynia docelowego), która była pierwotnym punktem końcowym, między grupami 6-miesięcznej i 12-miesięcznej DAPT (WR 1,14; 95% CI 0,70–1,86; p = 0,60). Ponadto badanie nie wykazało istotnej różnicy dotyczącej punktu końcowego bezpieczeństwa (złożony wskaźnik śmierci, ZS, wylewu mózgu, trombozy stentu lub dużego krwawienia według skali TIMI) między grupami 6-miesięcznej i 12-miesięcznej DAPT (WR 1,15; 95% CI 0,64–2,06; p = 0,64). Główne wnioski z tego badania to to, że 6-miesięczna DAPT nie ustępowała 12-miesięcznej DAPT pod względem ryzyka wystąpienia niewydolności naczynia docelowego.

Deeskalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 przy ostrym zespole wieńcowym (ZWO). Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidegrel w połączeniu z aspiryną po fazie ostrej u pacjentów z ZWO oceniano w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych.

Korzyść kliniczna, która zapewnia się przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, tycagrelolu i prasugrelu, w badaniach referencyjnych, wynika ze statystycznie istotnego zmniejszenia częstości nawrotów zdarzeń niedokrwionych (w tym ostrej i podostrej trombozy stentu, zawału serca i nagłej rewaskularyzacji). Chociaż dane dotyczące korzyści dotyczących zdarzeń niedokrwionych były konsekwentnie potwierdzane przez pierwszy rok, zmniejszenie częstości nawrotów zdarzeń niedokrwionych po ZWO było większe w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które występują głównie w fazie utrzymania, po pierwszym miesiącu po ZWO. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń hemoragicznych przy zachowaniu skuteczności klopidegrelu.

Badanie TOPIC („Okres hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”). To randomizowane, otwarte badanie obejmowało pacjentów z ZWO, którzy wymagali wykonania przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których po jednym miesiącu nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk, zostali albo przeniesieni na stosowanie kombinacji aspiryny i klopidegrelu w ustalonych dawkach (deeskalacyjna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT).

Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z STEMI (zawał serca z uniesieniem odcinka ST) lub NSTEMI (zawał serca bez uniesienia odcinka ST) lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacyjna DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę dalszego obserwowania po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1%) z grupy deeskalacyjnej DAPT i u 318 pacjentów (98,5%) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana dalszego obserwowania dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w obu grupach.

Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją zdarzeń takich jak śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, wylew mózgu, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademickiego Konsorcjum Badawczego ds. Krwawień [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku od ZWO, osiągnięto u 43 pacjentów (13,4%) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń hemoragicznych; nie zgłaszano różnicy pod względem punktów końcowych zdarzeń niedokrwionych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie deeskalacyjnej DAPT (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia hemoragiczne, zdefiniowane jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BAR, obserwowano u 30 pacjentów (9,3%) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu przeciwzakrzepowym ostrych zespołów wieńcowych”). To randomizowane, otwarte badanie obejmowało 2610 pacjentów z ZWO z dodatnim wynikiem analizy biomarkerów, u których wykonano pomyślnie PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–14) (n = 1306), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–7), po czym nastąpiła deeskalacja do klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1304) w połączeniu z KAS (< 100 mg/dobę). W dniu 14 przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali wyłącznie prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca.

U pacjentów, u których przeprowadzono deeskalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (WRP). Jeśli WRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przeniesiono na stosowanie prasugrelu w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli WRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kontrolowanej eskalacji byli pacjenci, którzy stosowali albo prasugrel (40%), albo klopidegrel (60%). Wszystkim pacjentom kontynuowano stosowanie aspiryny i prowadzono dalsze obserwowanie przez jeden rok.

Pierwotny punkt końcowy (złożony punkt końcowy częstości śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, ZS, wylewu mózgu i krwawienia ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co wykazuje przynajmniej nie mniejszą skuteczność klopidegrelu. U 95 pacjentów (7%) w grupie kontrolowanej deeskalacji i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno ze zdarzeń punktu końcowego. Kontrolowana deeskalacja nie prowadziła do zwiększenia złożonego ryzyka zdarzeń niedokrwionych (2,5% w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0115), a także pod względem kluczowego wtórnego punktu końcowego — częstości zdarzeń hemoragicznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5% w grupie deeskalacji w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń hemoragicznych (1–5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9% (114 zdarzeń) w grupie kontrolowanej deeskalacji w porównaniu z 11% (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa przy ostrym małym wylewie mózgu lub TIA z umiarkowanym i wysokim stopniem ryzyka.

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa kombinacją klopidegrelu i KAS w celu zapobiegania wylewowi mózgu po ostrym małym wylewie mózgu lub TIA z umiarkowanym i wysokim stopniem ryzyka oceniana była w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badacza (ISS) — CHANCE i POINT — pod względem danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej.

CHANCE (Zastosowanie klopidegrelu u pacjentów z wysokim ryzykiem z ostrymi niepowodującymi niepełnosprawności zdarzeniami naczyniowymi mózgu).

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięło udział 5170 pacjentów z Chin z ostrym TIA (wynik według skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym wylewem mózgu (wynik według skali NIHSS ≤ 3). Pacjenci w obu grupach otrzymywali KAS w trybie otwartym w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg według uznania lekarza leczącego). Pacjenci, przypadkowo przydzieleni do grupy klopidegrel-KAS, otrzymywali klopidegrel w dawce załadunkowej 300 mg w 1. dniu leczenia, następnie od 2. do 90. dnia leczenia — klopidegrel w dawce 75 mg na dobę, a także KAS w dawce 75 mg na dobę od 2. do 21. dnia badania. Pacjenci, przypadkowo przydzieleni do grupy KAS, otrzymywali placebo-klopidegrel od 1. do 90. dnia leczenia i KAS w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności był każdy nowy wylew mózgu (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym małym wylewie mózgu lub TIA z wysokim stopniem ryzyka. Zdarzenia te wystąpiły u 212 pacjentów (8,2%) w grupie klopidegrel-KAS w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie KAS (stosunek ryzyka [SR] 0,68; 95% przedział ufności [PU] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). Wylew mózgu wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidegrel-KAS w porównaniu z 295 pacjentami (11,4%) w grupie KAS (SR 0,67; 95% PU od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Krwotoczny wylew mózgu obserwowano u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3% w każdej grupie). Umiarkowane lub ciężkie krwawienie obserwowano u 7 pacjentów (0,3%) w grupie klopidegrel-KAS i u 8 (0,3%) w grupie KAS (p = 0,73). Częstość jakichkolwiek zdarzeń krwawienia wyniosła 2,3% w grupie klopidegrel-KAS w porównaniu z 1,6% w grupie KAS (SR 1,41; 95% PU od 0,95 do 2,10; p = 0,09).

POINT (Hamowanie agregacji płytek krwi przy nowym zdarzeniu TIA i małym niedokrwiennym wylewie mózgu).

W tym randomizowanym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym wzięło udział 4881 pacjentów z całego świata z ostrym TIA (wynik według skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym małym wylewem mózgu (wynik według skali NIHSS ≤ 3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali KAS w trybie otwartym od 1. do 90. dnia leczenia (w dawce 50–325 mg, w zależności od zaleceń lekarza leczącego). Pacjenci, przypadkowo przydzieleni do grupy klopidegrel, otrzymywali klopidegrel w dawce załadunkowej 600 mg w 1. dniu leczenia, następnie w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia. Pacjenci, przypadkowo przydzieleni do grupy placebo, otrzymywali placebo-klopidegrel od 1. do 90. dnia leczenia.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności była kombinacja dużych zdarzeń niedokrwionych (wylew mózgu, ZS lub śmierć z powodu niedokrwionego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Zdarzenia te wystąpiły u 121 pacjentów (5,0%) w grupie stosowania klopidegrelu w połączeniu z KAS w porównaniu z 160 pacjentami (6,5%), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 0,75; 95% PU od 0,59 do 0,95; p = 0,02). Wtórny wskaźnik skuteczności to niedokrwienny wylew mózgu. Wystąpił on u 112 pacjentów (4,6%), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z KAS, w porównaniu z 155 pacjentami (6,3%), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 0,72; 95% PU od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Pierwotny wskaźnik bezpieczeństwa — duże krwawienie. Obserwowano je u 23 z 2432 pacjentów (0,9%), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z KAS, i u 10 z 2449 pacjentów (0,4%), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 2,32; 95% PU od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Małe krwawienia wystąpiły u 40 pacjentów (1,6%), którzy otrzymywali klopidegrel w połączeniu z KAS, i u 13 pacjentów (0,5%), którzy otrzymywali KAS jako monoterapię (SR 3,12; 95% PU od 1,67 do 5,83; p < 0,001).

Analiza dynamiki badań CHANCE i POINT.

Nie wykazano korzyści pod względem skuteczności przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwzakrzepowej ponad 21 dni. Przeanalizowano dynamikę poważnych zdarzeń niedokrwionych i dużych krwawień w grupach leczenia w celu analizy wpływu krótkoterminowego cyklu DAPT.

Dynamika poważnych zdarzeń niedokrwionych i dużych krwawień w grupach leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Fibrilacja przedsionków.W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z fibrilacją przedsionków (AF), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badań lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do terapii antagonistami witaminy K (AWK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AWK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do otrzymywania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia antykoagulacyjna antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i ASA.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci, którzy zostali zrandomizowani w programie ACTIVE, mieli dokumentalnie potwierdzoną AF, tj. postać stałą AF lub co najmniej 2 epizody AF paroksysmalnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat lub cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty zawał mięśnia sercowego (ZMS), lub dokumentalnie potwierdzona choroba wieńcowa; leczenie nadciśnienia tętniczego układu ogólnego; przebyty udar mózgu, przemijające niedokrwienie mózgu (TIA) lub embolia systemowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45% lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średnia wartość skali CHADS2 wynosiła 2 (w zakresie 0-6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50 x 109/l); potrzeba stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwkrzepnych (DLK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AWK z powodu decyzji lekarza spowodowanej niemożnością monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), skłonnością do upadków lub urazów głowy lub obecności konkretnego czynnika ryzyka krwawienia; u 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do otrzymywania AWK.

Wśród pacjentów było 41,8% kobiet. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6% pacjentów miało ponad 75 lat. Ogółem 23% chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% – beta-blokery, 54,6% – inhibitory konwertującego enzymu angiotensyny (ACE) oraz 25,4% – statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru mózgu, ZMS, embolii systemowej bez uszkodzenia struktur OUN lub śmierci naczyniowej), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz 924 (24,4%) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1%, 95% CI: 2,4% – 19,1%; p = 0,013), co przede wszystkim wynika z istotnego zmniejszenia liczby przypadków udaru mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymujących klopidogrel + ASA oraz u 408 (10,8%) pacjentów otrzymujących placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4%; 95% CI: 16,8% – 38,3%, p = 0,00001).

Dzieci.W trakcie badania z eskalacją dawek przeprowadzonego wśród 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy, u których istniało ryzyko wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w kolejnych dawkach: 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg wyłącznie noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek), co było porównywalne do wartości u dorosłych otrzymujących Plavix® w dawce 75 mg/na dobę.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego badania w grupach równoległych (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, którym wykonano operację paliatywną z utworzeniem przetoki tętniczej układu ogólnego do płucnego, zostało zrandomizowanych do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) w połączeniu z podstawową terapią wspomocniczą do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoki a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Oколо 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA (od 1 do 23 mg/kg/na dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego złożonego, który obejmował przypadki śmierci, zakrzepu przetoki lub wykonania zabiegu chirurgicznego na sercu do 120 dnia życia po wystąpieniu zdarzenia spowodowanego zakrzepem, i wyniósł 89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo był rozwój krwawienia, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w częstości jego występowania. W trakcie dalszego, długoterminowego okresu obserwacji działań niepożądanych 26 pacjentów, u których przetoka nadal była obecna w momencie osiągnięcia 1 roku życia, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia 18 miesięcy życia. W trakcie tego okresu obserwacji profil bezpieczeństwa leku nie uległ zmianie.

W trakcie badań CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu biodostępności u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco szybszą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną postacią tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę klopidogrel szybko się wchłania. Średnie stężenia szczytowe w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane były około 45 minut po przyjęciu dawki. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład.Klopidogrel i główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm.Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna zachodzi za pomocą esteraz i prowadzi do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga obejmuje enzymy układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, przy udziale kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, hamując w ten sposób agregację płytek.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładującej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z wartością obserwowaną po 4-dniowym przyjmowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30-60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie.W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopidogrelem u człowieka około 50% znacznika wydalało się z moczem i około 46% – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym przyjęciu leku.

Farmakogenetyka.CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwzakrzepowe, na podstawie pomiaru agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada całkowicie funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość alleli osłabiających funkcjonujący metabolizm u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% pacjentów rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej oraz 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W trakcie badania krzyżowego z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonej formie metabolizmu CYP2C19 (ultraszybki, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwzakrzepowe przy stosowaniu dawki 300 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę oraz dawki 600 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek (HAP) między osobami z ultraszybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwzakrzepowe u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnia wartość HAP (5 μM ADP) wynosiła 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy dla pacjentów z obniżonym metabolizmem zastosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5) i były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem, które otrzymywały dawki 300 mg/75 mg, oraz podobne do wartości w innych grupach, wyodrębnionych według typu metabolizmu CYP2C19, przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Podobnie jak wyniki powyżej, metaanaliza 6 badań z uwzględnieniem wartości stanu stacjonarnego 335 pacjentów otrzymujących klopidogrel wykazała, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z wartościami u pacjentów z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopidogrel nie był badany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów otrzymujących klopidogrel z wynikami genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto opublikowano wyniki kilku badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) połączona grupa składająca się z pacjentów z pośrednim i obniżonym metabolizmem miała wyższe wartości częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierć, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu) lub trombózy stentu niż pacjenci z intensywnym metabolizmem.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u pacjentów z obniżonym metabolizmem zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.

Analizy CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jedno z badań kohortowych (Trenk) nie wykazały różnicy w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana u niżej wymienionych szczególnych kategorii pacjentów.

Niewydolność nerek.Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było mniej wyrażone (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przecierpalność kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby.Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni przez pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średni czas wydłużenia krwawienia był również taki sam w obu grupach.

Przynależność rasowa.Występowanie alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej umożliwiające ocenę klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP pod kątem wyników klinicznych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.Skutki uboczne, które najczęściej obserwowano podczas badań przedklinicznych na zwierzętach, to zmiany w wątrobie. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidogrelu we krwi niemal 25-krotnie wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, i były wynikiem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie zaobserwowano wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu szczurom i małpom pawianom obserwowano słabe tolerancję żołądkową (pojawiał się zapalenie żołądka, erozyjne uszkodzenie żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co niemal 25-krotnie przekracza stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg/na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, ani nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja wyjściowa i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dlatego nie można wykluczyć zarówno bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia właściwości smakowych mleka).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka wtórna przejawów aterotrombozy u dorosłych:

• po przebytym zawałcie mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), po udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub u pacjentów z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych;

• z ostrym zespołem wieńcowym:

  z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica serca lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, u których podczas przezskórnego leczenia wieńcowego wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);

• z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów poddawanych przezskórnemu leczeniu wieńcowemu (w tym pacjentów, u których wszczepiono stent), lub u pacjentów leczonych lekami i uprawnionych do terapii trombolytycznej/fibrinolitycznej.

Przejściowy atak niedokrwienny (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały udar niedokrwienny (UI)

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub UI.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i zakrzawczych u pacjentów z migotaniem przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawa (np. wrzód jelitowy lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antykoagulancje doustne. Jednoczesnego stosowania leku Plavix® z doustnymi antykoagulantami nie zaleca się, ponieważ taka kombinacja może nasilić krwawienie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek, ale klopidogrel nasila działanie ASA na kolagenem indukowaną agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mimo to klopidogrel i ASA stosowano jednocześnie przez okres do jednego roku (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepliwość. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki tromboliczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, leków trombolicznych fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyny badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z ASA (zob. sekcję „Efekty niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID). W trakcie badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań nad interakcją leku z innymi NSAID nie ustalono, czy zwiększa się ryzyko krwawień przewodu pokarmowego przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego współbieżne stosowanie SSRI z klopidogrelem należy prowadzić z ostrożnością.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pomocą CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek, co może nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego metabolitu aktywnego częściowo pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina oraz efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie, przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie metabolitu aktywnego we krwi o 45 % (dawka obciążająca) i o 40 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39 % (dawka obciążająca) i o 21 % (dawka utrzymująca). Oczekuje się podobnej interakcji klopidogrelu i esomeprazolu.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwowano mniejsze zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia metabolitu aktywnego w osoczu zmniejszyły się o 20 % (dawka obciążająca) i o 14 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek o 15 % i 11 %, odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskazowe, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwwirusowa (ART). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Obserwowano istotnie zmniejszone hamowanie płytek u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem i u których wystąpiły powtarzające się zjawiska okluzyjne po dezobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo stosowania klopidogrelu w dawkach uderzeniowych. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania płytek. Dlatego należy zrezygnować z jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Kombinacja z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie wykazano istotnej farmakodynamicznej interakcji klinicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbital i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoxydyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwwskazowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane za pomocą cytochromu CYP 2C9, mogą być bezpiecznie stosowane jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid jest spowodowane hamowaniem enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków usuwanych z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań nad interakcją klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwzakrzepowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rozuwastatyna. Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg u pacjentów ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po powtarzalnym przyjęciu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne.
Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwiniętą analizę krwi i/lub inne odpowiednie badania, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2 lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), silnych induktorów CYP2C19 lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się trójlecznictwa przeciwpłytkowego (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w celu wtórnej profilaktyki udaru mózgu u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnego lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni informować lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki załadunkowej klopidogrelu 600 mg u pacjentów w wieku ≥75 lat z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST (STEMI), którzy otrzymywali PCI i mieli zwiększone ryzyko krwawienia, stosowanie dawki załadunkowej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć dopiero po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza.

Zwyrodnienie zakrzepowe z małopłytkowością (TTP).
Bardzo rzadko obserwowano przypadki zwyrodnienia zakrzepowego z małopłytkowością (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym zażyciu. TTP objawia się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie zagrażający życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

Rozpoczęcie leczenia

• U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
• Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym małym UIN lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka z wywiadem krwotoku śródczaszkowego (nieurazowego) w wywiadzie.
• U pacjentów z dużym UIN monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.

Pacjenci z dużym UIN (wynik skali NIHSS > 4)
Z uwagi na brak danych, stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej nie jest zalecane (patrz sekcja „Wskazania”).

Pacjenci z niedawnym małym UIN lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest leczenie inwazyjne

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów, u których wskazane jest przeprowadzenie endarterektomii szyjnej lub trombektomii wewnątrzczaszkowej, lub u pacjentów, u których planuje się trombolizę lub terapię przeciwkrzepliwą. Podwójna terapia przeciwpłytkowa w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Przyобрzona hemofilia.
Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (czasu częściowego tromboplastynowego aktywowanego), towarzyszącego lub nie towarzyszącego krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać leczenie; stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka.
U pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 spowoduje zwiększenie poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8.
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tyklopirydynami.
Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tyklopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o reakcjach krzyżowych między tyklopirydynami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tyklopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergiczych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub hematologicznych reakcji krzyżowych, takich jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, którzy w przeszłości mieli w wywiadzie alergiczne i/lub hematologiczne reakcje na jedną tyklopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tyklopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tyklopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek.
Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby.
Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i ryzykiem wystąpienia krwotocznego diatezy jest ograniczone. Dlatego lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze.
Każda tabletka leku Plavix® zawiera 12 mg laktozy. Pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Każda tabletka leku Plavix® zawiera 13,2 mg wodorowanych olejów rycynowych, które mogą powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów.
Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (ostrzeżenie ostrożnościowe).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodu, poród i rozwój poporodowy.

Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel wydostaje się do mleka matki, dlatego w czasie leczenia lekiem Plavix® należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.
Badania na zwierzętach laboratoryjnych nie wykazały negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i osoby starsze. Tabletkę 300 mg stosuje się jako dawkę ładującą u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Lek podaje się doustnie, niezależnie od posiłku.

Leczenie klopidogrelem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez załamca Q w EKG) rozpoczyna się od jednorazowej dawki ładującej 300 mg lub 600 mg, a następnie kontynuuje leczenie Plavix® w dawce 75 mg raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75–325 mg dziennie). Dawka ładująca 600 mg może być stosowana u pacjentów do 75. roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne zabiegowe leczenie wieńcowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przy zastosowaniu wyższych dawek kwasu acetylosalicylowego, zaleca się nie przekraczać dawki 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z leczenia do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach terapii (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST, którzy otrzymują leczenie farmakologiczne i u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrinolityczne, klopidogrel podaje się w dawce 75 mg raz dziennie, rozpoczynając od jednorazowej dawki ładującej 300 mg w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie rozpoczyna się bez dawki ładującej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej cztery tygodnie. Korzyści z zastosowania kombinacji klopidogrelu z ASA przez okres dłuższy niż cztery tygodnie w tej chorobie nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli przewidziano przeprowadzenie inwazyjnego zabiegu wieńcowego (PCI):

• u pacjentów, u których przeprowadza się pierwotne PCI, oraz u pacjentów, u których PCI przeprowadza się ponad 24 godziny po podaniu terapii fibrynolitycznej, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki ładującej 600 mg. Dawkę ładującą 600 mg u pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne wskazania”);
• u pacjentów, u których PCI przeprowadza się w ciągu 24 godzin po podaniu terapii fibrynolitycznej, należy podać dawkę ładującą klopidogrelu 300 mg.

Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz dziennie w połączeniu z ASA. W praktyce klinicznej zakres dawek wspierających ASA wynosi od 75 mg do 325 mg dziennie. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przy stosowaniu wyższych dawek ASA, zaleca się nie przekraczać dawki ASA 100 mg. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dorośli pacjenci z przemijającym niedokrwieniem mózgu (TIA) o średnim i wysokim stopniu ryzyka lub z małym udarem niedokrwiennym mózgu

Dorośli pacjenci z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym udarem niedokrwiennym mózgu (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę ładującą klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu raz dziennie oraz ASA w dawce 75–100 mg raz dziennie. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię lekiem przeciwzakrzepowym.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel podaje się w dawce jednorazowej dziennego 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

− jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie.

− jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci. Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia), ponieważ nie przeprowadzono badań efektywności leku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Przy przedawkowaniu klopidogrelu może występować wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Antydota na farmakologiczną aktywność klopidogrelu nie jest znane. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu można zatrzymać poprzez przetoczenie masy płytek krwi.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 1200 osób leczonych przez okres co najmniej 1 roku). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT oraz ACTIVE A opisano poniżej. W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie było ogólnie porównywalne z działaniem kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawce 325 mg dziennie, niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych uwzględniono spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym, obserwowanym zarówno podczas badań klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po zabiegu aortokoronarnego by-passu u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w ciągu 5 dni przed zabiegiem aortokoronarnego by-passu, częstość występowania tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania ciężkich niecerebralnych dużych krwawień lub krwawień mózgowych była niska i podobna.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach znaczące krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano wzrost liczby krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między tymi grupami w częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA i 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udarów krwotocznych (0,8% i 0,6%, odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwpłytkową trzema lekami (ASA + klopidogrel + dipyrydamol), mieli większą częstość krwawień i krwawień ciężkiego stopnia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię klopidogrelem lub kombinację ASA i dypirydamolu (skorygowane ogólne HR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p < 0,0001).

Lista działań niepożądanych w formie tabeli.

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub stosowania leku w praktyce klinicznej na podstawie spontanicznych zgłoszeń przedstawiono w poniższej tabeli. Działania niepożądane są sklasyfikowane według układów narządów, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), nieczęsto (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy układu narządów działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie.

Nr 10 (10x1): po 10 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1, rue de la Vierge AMBARE ET LAGRAV 33565 – CARBON BLANC SedeX, Francja.