Plavix®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE PLAVIX®

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene clopidogrel idrosolfato nella forma di base 300 mg;

Eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, polietilenglicole, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio di ricino idrogenato, rivestimento: Opadry 32K14834, tipo II (lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rosa, di forma ovale, rivestite con film, con incisione “300” su un lato e “1332” sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica diversi dall'eparina. Clopidogrel.

Codice ATC: B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco, uno dei cui metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) ai suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7-10 giorni), mentre il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene con una velocità pari alla velocità di rinnovo delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è anch'essa inibita grazie al fatto che il farmaco blocca l'attivazione piastrinica indotta dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma sotto l'azione degli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione ripetuta di dosi giornaliere di 75 mg di Plavix® si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno di trattamento. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg è compreso tra il 40 e il 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media dopo 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia clinica e sicurezza. L'efficacia e la sicurezza del clopidogrel sono state valutate in 7 studi in doppio cieco che hanno coinvolto oltre 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE, che ha confrontato il clopidogrel con l'acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato il clopidogrel con placebo, entrambi in combinazione con AAS e altra terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recenti o malattia periferica delle arterie documentata. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19.185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con infarto miocardico recente (<35 giorni fa), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi fa) o malattia documentata delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/die o AAS 325 mg/die e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto AAS nei primi giorni successivi all'evento.

Il clopidogrel ha ridotto in modo significativo, rispetto all'AAS, l'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi secondo l'intenzione di trattamento, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2–16,4]; p = 0,045). Ciò significa che su 1000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [IC: 0–20] pazienti hanno evitato un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha evidenziato differenze significative tra la terapia con clopidogrel (5,8%) e quella con AAS (6%).

L'analisi dei sottogruppi in base alle patologie specifiche (infarto miocardico, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MAP (soprattutto in quelli che avevano avuto un infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: 8,9–36,2), mentre un effetto minore (non significativamente diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: -5,7–18,7 [p=0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio che avevano recentemente avuto un infarto miocardico, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4%; IC: -22,5–11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età ha indicato che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età superiore a 75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti di età inferiore a 75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nel ridotto rischio relativo per i pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), nei quali si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia nelle ultime 24 ore. I pazienti avevano alterazioni all'ECG che indicavano ischemia nuova o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o dei livelli di troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da una dose giornaliera di 75 mg, n=6259) o placebo (n=6303), entrambi in combinazione con AAS (75-325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. La durata del trattamento è stata fino a un anno. Durante lo studio CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Oltre il 90% dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha avuto un impatto statisticamente significativo sulla frequenza relativa di sanguinamenti con clopidogrel e placebo.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario [morte cardiovascolare (MCV), IM o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20% (IC 95%: 10%–28%; p=0,00009) nel gruppo clopidogrel (17% con trattamento conservativo, 29% con angioplastica transcatetere percutanea con o senza impianto di stent e 10% con bypass aortocoronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) si è verificata con una riduzione relativa del rischio del 22% (IC: 8,6–33,4), 32% (IC: 12,8–46,4), 4% (IC: -26,9–26,7), 6% (IC: -33,5–34,3) e 14% (IC: -31,6–44,2) nei periodi 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 e 9–12 mesi dello studio, rispettivamente. Ciò significa che dopo più di 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di sanguinamento è rimasto (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

L'uso del clopidogrel nello studio CURE ha ridotto la necessità di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; IC: 24,3%–57,5%) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%–28,3%).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14% (IC 95%: 6%–21%, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Questo effetto è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM [287 (4,6%) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nell'incidenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio angina instabile o IM senza onda Q, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) erano coerenti con quelli dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva di 2.172 pazienti (17% del gruppo totale di CURE) ai quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE) ha mostrato che con il trattamento con clopidogrel rispetto al placebo si è verificata una riduzione relativa del rischio (RRR) statisticamente significativa del 26,2%, a favore del clopidogrel nella prevenzione dell'endpoint primario (MCV, IM, ictus), nonché una riduzione relativa del rischio (RRR) statisticamente significativa del 23,9% per il secondo endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva del gruppo di pazienti sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dal trattamento acuto e a lungo termine con altri farmaci cardiovascolari (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75-325 mg una volta al giorno).

Infarto miocardico con elevazione del segmento ST. Nei pazienti con IM acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la sicurezza e l'efficacia dell'uso del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco, CLARITY, un'analisi prospettica del sottogruppo CLARITY (CLARITY PCI) e COMMIT.

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti nei quali si era verificato un IM con elevazione del segmento ST nelle ultime 12 ore e ai quali era programmata una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi 75 mg/die, n=1752) o placebo (n=1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico di 150-325 mg seguita da 75-162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up successivo dei pazienti è durato 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, evidenziata all'angio-gramma prima dell'uscita dall'ospedale, morte o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l'angiografia, l'endpoint primario era la morte o la recidiva di infarto miocardico entro il 7° giorno o fino al momento della dimissione dall'ospedale. Tra i pazienti che hanno partecipato a questo studio, il 19,7% erano donne e il 29,2% avevano un'età ≥65 anni. Nel complesso, il 99,7% dei pazienti ha ricevuto farmaci fibrinolitici (specifici per la fibrina – 68,7%, non specifici – 31,1%), l'89,5% ha ricevuto eparina, il 78,7% beta-bloccanti, il 54,7% inibitori dell'ACE e il 63% statine.

L'endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto clopidogrel e dal 21,7% nel gruppo che ha ricevuto placebo. Di conseguenza, la riduzione assoluta è stata del 6,7%, con un vantaggio del 36% a favore del clopidogrel (IC 95%: 24–47%; p < 0,001), principalmente a causa della riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia ricevuta con fibrinolitici o eparina.

Nell'analisi del sottogruppo CLARITY PCI hanno partecipato 1863 pazienti con IM con elevazione del segmento ST e sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico (DC) di 300 mg (n = 933), si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di morte cardiovascolare, IM o ictus dopo PCI rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (n = 930) (3,6% con trattamento precoce con clopidogrel contro 6,2% con placebo, HR: 0,54; IC 95%: 0,35–0,85; p = 0,008). Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 300 mg, si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di morte cardiovascolare, IM o ictus entro 30 giorni dopo PCI rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7,5% con trattamento precoce con clopidogrel contro 12,0% con placebo, HR: 0,59; IC 95%: 0,43–0,81; p = 0,001). Non si sono osservate differenze significative nell'incidenza di sanguinamenti maggiori o minori tra i due trattamenti (2,0% con trattamento precoce con clopidogrel contro 1,9% con placebo, p > 0,99). I risultati di questo studio giustificano l'uso precoce della dose di carico di clopidogrel in caso di IM con elevazione del segmento ST e la strategia di trattamento precoce standard con clopidogrel in caso di PCI.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45.852 pazienti nei quali si erano verificati sintomi negli ultimi 24 ore che permettevano di sospettare un IM, confermato da alterazioni dei parametri ECG (ad esempio elevazione o depressione del segmento ST o blocco di branca sinistra del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) o placebo (n=22.891) in combinazione con AAS (162 mg/die) per 28 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale. Gli endpoint primari combinati erano la mortalità per qualsiasi causa e la prima recidiva di infarto miocardico, ictus o morte. Nel gruppo di pazienti, il 27,8% erano donne, il 58,4% avevano un'età ≥60 anni (26% ≥70 anni) e il 54,5% ha ricevuto farmaci fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7% (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o morte del 9% (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta rispettivamente dello 0,5% e dello 0,9%. Tale effetto è stato osservato nei pazienti di diverse età e sesso, indipendentemente dall'assunzione di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

Dose di carico di clopidogrel 600 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta e sottoposti a PCI.

Studio CURRENT-OASIS-7 («Applicazione di dosi ottimali di clopidogrel e aspirina per ridurre le recidive – Organizzazione di valutazione delle strategie nei disturbi ischemici, versione 7» )

Questo studio randomizzato a fattori incrociati ha coinvolto 25.086 persone con sindrome coronarica acuta (SCA) e programmazione di un intervento coronarico percutaneo (PCI) precoce. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose doppia (600 mg nel 1° giorno, poi 150 mg dal 2° al 7° giorno, poi 75 mg/die) rispetto alla dose standard (300 mg nel 1° giorno, poi 75 mg/die) di clopidogrel, nonché una dose elevata (300–325 mg/die) o bassa (75–100 mg/die) di aspirina. In 24.835 pazienti con SCA che hanno partecipato allo studio è stata eseguita un'angiografia coronarica e in 17.263 è stato eseguito un PCI. In 25.086 pazienti che hanno partecipato allo studio, si è osservata una frequenza simile di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (4,2% con clopidogrel 600/150/75 mg contro 4,4% con clopidogrel 300/75/75 mg, HR 0,94; IC 95% 0,83–1,06; p = 0,30). I sanguinamenti maggiori si sono verificati più frequentemente con clopidogrel 600/150/75 mg (2,5%) rispetto a 300/75/75 mg (2,0%), HR 1,24; IC 95% 1,05–1,46; p = 0,01. Tuttavia, tra i 17.263 pazienti sottoposti a PCI, la dose doppia di clopidogrel rispetto alla dose standard ha ridotto l'incidenza dell'endpoint primario (3,9% contro 4,5%, HR corretto 0,86, IC 95% 0,74–0,99, p = 0,039). Si è osservata una riduzione significativa della trombosi dello stent tra i 17.263 pazienti sottoposti a PCI con l'uso della dose doppia di clopidogrel rispetto al trattamento standard (1,6% contro 2,3%, HR 0,68; IC 95% 0,55–0,85; p = 0,001). I sanguinamenti maggiori si sono verificati più frequentemente con la dose doppia di clopidogrel rispetto alla dose standard (1,6% contro 1,1%, HR = 1,41, IC 95% 1,09–1,83, p = 0,009).

Studio ARMYDA-6 MI («Terapia antitrombotica per ridurre il danno miocardico durante l'angioplastica – infarto miocardico» )

In questo studio prospettico randomizzato, internazionale e multicentrico, è stata valutata la terapia precoce con clopidogrel con dose di carico (DC) di 600 mg rispetto a 300 mg in caso di PCI urgente per IM con elevazione del segmento ST. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel con DC di 600 mg (n = 103) o clopidogrel con DC di 300 mg (n = 98) prima del PCI, poi 75 mg/die dal giorno successivo al PCI fino a 1 anno. Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 600 mg, la dimensione dell'infarto è risultata significativamente ridotta rispetto ai pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 300 mg. Un punteggio < 3 sulla scala di perfusione TIMI dopo PCI con DC di 600 mg è stato osservato meno frequentemente (5,8% contro 16,3%, p = 0,031), la FEVS alla dimissione è risultata migliorata (52,1 ± 9,5% contro 48,8 ± 11,3%, p = 0,026) e entro 30 giorni si sono verificati meno eventi avversi cardiovascolari gravi (5,8% contro 15%, p = 0,049). Non si è osservato un aumento della frequenza di sanguinamenti o complicanze nel sito di accesso (endpoint secondari al 30° giorno).

Studio HORIZONS-AMI («Armonizzazione dei risultati della rivascolarizzazione e impianto di stent nell'infarto miocardico acuto» )

Questo studio con analisi retrospettiva è stato condotto per valutare se la DC di 600 mg assicura un'inibizione più rapida e più forte dell'attivazione piastrinica. Nell'analisi sono stati valutati gli effetti della DC di 600 mg rispetto a 300 mg sui risultati clinici a 30 giorni in 3311 pazienti dello studio principale (n = 1153; gruppo DC 300 mg; n = 2158; gruppo DC 600 mg) prima della cateterizzazione cardiaca, seguita da una dose di 75 mg/die per ≥ 6 mesi dopo la dimissione. I risultati hanno dimostrato risultati a 30 giorni significativamente più bassi (non corretti) per mortalità (1,9% contro 3,1%, p = 0,03), infarto miocardico ricorrente (1,3% contro 2,3%, p = 0,02) e trombosi dello stent documentata o probabile (1,7% contro 2,8%, p = 0,04) con la DC di 600 mg senza una frequenza più alta di sanguinamenti. Secondo l'analisi multivariata, la dose di carico di clopidogrel di 600 mg è risultata un predittore indipendente della riduzione dell'incidenza di eventi avversi cardiaci gravi entro 30 giorni (HR 0,72 [IC 95% 0,53–0,98], p = 0,04). La frequenza di sanguinamenti maggiori (non legati al bypass aortocoronarico) è stata del 6,1% nel gruppo DC 600 mg e del 9,4% nel gruppo DC 300 mg (p = 0,0005). La frequenza di sanguinamenti minori è stata dell'11,3% nel gruppo DC 600 mg e del 13,8% nel gruppo DC 300 mg (p = 0,03).

In un meta-analisi (Vyas et al., 2014) per valutare il vantaggio clinico della DC di clopidogrel di 600 mg nei pazienti con IM con elevazione del segmento ST e sottoposti a PCI, sono stati inclusi i dati di nove studi pubblicati tra il 2009 e il 2012. Gli endpoint primari di efficacia e sicurezza erano eventi avversi cardiovascolari gravi e sanguinamenti maggiori. Una riduzione significativa di eventi avversi cardiovascolari gravi è stata osservata con la DC di 600 mg (OR 0,75; IC 95% 0,63–0,91; p = 0,003) rispetto alla dose di 300 mg senza aumento del rischio di sanguinamenti gravi (600 mg [89 eventi in 3551 pazienti, 2,5%] e 300 mg [63 eventi in 2796 pazienti, 2,25%]; OR 0,84; IC 95% 0,60–1,16; p = 0,28).

In un meta-analisi (Siller-Matula et al., 2011), che ha incluso 5 studi randomizzati e 2 studi non randomizzati, è stata confrontata la DC di clopidogrel di 300 mg (n = 11.148) e 600 mg (n = 14.235) in pazienti sottoposti a PCI. Nel complesso, la DC di 600 mg è stata associata a una riduzione del rischio relativo di eventi avversi cardiovascolari gravi del 34% (HR 0,66; IC 95% 0,52–0,84; p < 0,001). La DC di 600 mg di clopidogrel non è stata associata a un rischio aumentato di sanguinamenti maggiori (HR 0,91; IC 95% 0,73–1,15; p = 0,44).

Uso prolungato (12 mesi) di clopidogrel nei pazienti con IM con elevazione del segmento ST dopo PCI.

Studio CREDO («Clopidogrel per ridurre gli eventi avversi durante l'osservazione» )

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto per valutare il beneficio del trattamento prolungato (12 mesi) con clopidogrel dopo PCI. 2116 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (n = 1053) o placebo (n = 1063) 3–24 ore prima di PCI. Successivamente, tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/die fino al 28° giorno. Dal 29° giorno al 12° mese, i pazienti nel gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/die, mentre nel gruppo di controllo hanno ricevuto placebo. Entrambi i gruppi hanno ricevuto aspirina per tutta la durata dello studio. Dopo 1 anno, con clopidogrel si è osservata una riduzione significativa del rischio combinato di morte, IM o ictus (riduzione relativa del 26,9%, IC 95% 3,9–44,4; p = 0,02; riduzione assoluta del 3%) rispetto al placebo. Non si è osservato un aumento significativo della frequenza di sanguinamenti maggiori (8,8% con clopidogrel contro 6,7% con placebo, p = 0,07) o minori (5,3% con clopidogrel contro 5,6% con placebo, p = 0,84) dopo 1 anno. La conclusione principale di questo studio è che la prosecuzione del trattamento con clopidogrel e aspirina per almeno 1 anno determina una riduzione statisticamente e clinicamente significativa degli eventi trombotici principali.

Studio EXCELLENT («Efficacia degli stent Xience/Promus e Cypher nel ridurre le perdite tardive dopo lo stent» )

Questo studio prospettico, aperto e randomizzato è stato condotto per valutare se una terapia antitrombotica doppia (DAPT) di 6 mesi è altrettanto efficace di una DAPT di 12 mesi dopo l'impianto di stent farmaco-rilascianti. Nello studio hanno partecipato 1443 pazienti ai quali è stato impiantato uno stent e sono stati randomizzati per ricevere una DAPT di 6 mesi (aspirina 100–200 mg/die più clopidogrel 75 mg/die per 6 mesi, poi solo aspirina fino al 12° mese) o una DAPT di 12 mesi (aspirina 100–200 mg/die più clopidogrel 75 mg/die per 12 mesi). Non si è osservata una differenza significativa nell'incidenza di insufficienza della nave bersaglio (indicatore combinato di morte cardiaca, IM o rivascolarizzazione della nave bersaglio), che era l'endpoint primario, tra i gruppi con DAPT di 6 e 12 mesi (HR 1,14; IC 95% 0,70–1,86; p = 0,60). Inoltre, lo studio non ha dimostrato una differenza significativa riguardo all'endpoint di sicurezza (indicatore combinato di morte, IM, ictus, trombosi dello stent o sanguinamento maggiore secondo la scala TIMI) tra i gruppi con DAPT di 6 e 12 mesi (HR 1,15; IC 95% 0,64–2,06; p = 0,64). La conclusione principale di questo studio è stata che una DAPT di 6 mesi non è inferiore a una DAPT di 12 mesi riguardo al rischio di sviluppare insufficienza della nave bersaglio.

De-escalation nell'uso degli inibitori dei recettori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA). La transizione da un inibitore P2Y12 più potente a clopidogrel in combinazione con aspirina dopo la fase acuta nei pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sugli esiti clinici.

Il beneficio clinico ottenuto con l'uso di inibitori P2Y12 più potenti, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di eventi ischemici ripetuti (compresi trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico ed emergenze di rivascolarizzazione). Sebbene i dati sul beneficio riguardo agli eventi ischemici siano stati coerentemente confermati durante il primo anno, la riduzione dell'incidenza di eventi ischemici ripetuti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di sanguinamenti con inibitori P2Y12 più potenti, che si verificano principalmente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per studiare la possibilità di ridurre l'incidenza di eventi emorragici mantenendo l'efficacia di clopidogrel.

Studio TOPIC («Durata dell'inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta»). Questo studio randomizzato e aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano un intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore P2Y12 più potente e che non avevano avuto eventi avversi dopo un mese sono stati o passati a una combinazione di aspirina e clopidogrel in dosi fisse (de-escalation della terapia antitrombotica doppia (DAPT)), o hanno continuato il trattamento secondo lo schema precedente (DAPT invariata).

In totale sono stati analizzati i dati di 645 su 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del segmento ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del segmento ST), o angina instabile (de-escalation DAPT (n = 322), DAPT invariata (n = 323)). La visita di follow-up dopo 1 anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1%) nel gruppo de-escalation DAPT e in 318 pazienti (98,5%) nel gruppo DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi.

L'endpoint primario, che era una combinazione di eventi come morte per cause cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione urgente ed eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium), è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo de-escalation DAPT e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata principalmente dovuta a un numero minore di eventi emorragici; non è stato riportato alcun differenza per gli endpoint di eventi ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo de-escalation DAPT (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo i criteri BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo de-escalation DAPT e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01).

Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all'inibizione piastrinica con trattamento antitrombotico prolungato nei sindromi coronarici acuti»). Questo studio randomizzato e aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo dell'analisi dei biomarcatori, nei quali è stato eseguito con successo un PCI. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi per ricevere o prasugrel 5 o 10 mg/die (giorni 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/die (giorni 0–7), seguito da de-escalation a clopidogrel 75 mg/die (giorni 8–14) (n = 1304) in combinazione con AAS (< 100 mg/die). Al giorno 14 è stata effettuata una valutazione della funzione piastrinica (PFT). I pazienti che assumevano solo prasugrel hanno continuato a prendere prasugrel per 11,5 mesi.

Nei pazienti nei quali è stata eseguita la de-escalation, è stata effettuata una valutazione della reattività piastrinica elevata (HPR). Se l'HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati riportati a prasugrel 5 o 10 mg/die per 11,5 mesi; se l'HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato a prendere clopidogrel 75 mg/die per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo con de-escalation guidata, c'erano pazienti che assumevano prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). A tutti i pazienti è stata continuata l'aspirina e sono stati seguiti per un anno.

L'endpoint primario (endpoint combinato di morte per cause cardiovascolari, IM, ictus e sanguinamento ≥ grado 2 secondo i criteri BARC dopo 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un'efficacia non inferiore di clopidogrel. In 95 pazienti (7%) nel gruppo con de-escalation guidata e in 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p per confermare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0004) si è verificato uno degli eventi dell'endpoint. La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo de-escalation rispetto al 3,2% nel gruppo di controllo; p per confermare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0115), né per l'endpoint secondario chiave — frequenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (5% nel gruppo de-escalation rispetto al 6% nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1–5 secondo i criteri BARC) è stata del 9% (114 eventi) nel gruppo con de-escalation guidata rispetto all'11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Terapia antiaggregante doppia in caso di ictus minore acuto o AIT con rischio medio o alto.

La terapia antiaggregante doppia con la combinazione di clopidogrel e AAS per prevenire l'ictus dopo un ictus minore acuto o AIT con rischio medio o alto è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) — CHANCE e POINT — con dati sui risultati clinici di sicurezza ed efficacia.

CHANCE (Uso di clopidogrel in pazienti ad alto rischio con eventi cerebrovascolari acuti non invalidanti).

In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo hanno partecipato 5170 pazienti cinesi con AIT acuto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o ictus minore acuto (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3). I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta nel 1° giorno (in dosi da 75 a 300 mg a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel-AAS hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico di 300 mg nel 1° giorno di trattamento, poi dal 2° al 90° giorno di trattamento clopidogrel 75 mg/die e AAS 75 mg/die dal 2° al 21° giorno dello studio. I pazienti assegnati casualmente al gruppo AAS hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento e AAS 75 mg/die dal 2° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stato qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo un ictus minore acuto o AIT ad alto rischio. Tali eventi si sono verificati in 212 pazienti (8,2%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 303 pazienti (11,7%) nel gruppo AAS (rapporto di rischio [RR] 0,68; IC 95% da 0,57 a 0,81; p < 0,001). L'ictus si è verificato in 204 pazienti (7,9%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 295 pazienti (11,4%) nel gruppo AAS (RR 0,67; IC 95% da 0,56 a 0,81; p < 0,001). L'ictus emorragico è stato osservato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi studiati (0,3% in ciascun gruppo). Sanguinamenti moderati o gravi sono stati osservati in 7 pazienti (0,3%) nel gruppo clopidogrel-AAS e in 8 (0,3%) nel gruppo AAS (p = 0,73). La frequenza di qualsiasi evento di sanguinamento è stata del 2,3% nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto all'1,6% nel gruppo AAS (RR 1,41; IC 95% da 0,95 a 2,10; p = 0,09).

POINT (Inibizione dell'aggregazione piastrinica in una nuova evento di AIT e ictus ischemico minore).

In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo hanno partecipato pazienti di tutto il mondo (4881 persone) con AIT acuto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico minore acuto (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3). Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta dal 1° al 90° giorno di trattamento (in dosi da 50 a 325 mg, a seconda della prescrizione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico di 600 mg nel 1° giorno di trattamento, poi 75 mg/die dal 2° al 90° giorno di trattamento. I pazienti assegnati casualmente al gruppo placebo hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stata la combinazione di eventi ischemici maggiori (ictus, IM o morte per evento vascolare ischemico) al 90° giorno. Tali eventi si sono verificati in 121 pazienti (5,0%) nel gruppo clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 160 pazienti (6,5%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,75; IC 95% da 0,59 a 0,95; p = 0,02). L'indicatore secondario di efficacia è stato l'ictus ischemico. Si è verificato in 112 pazienti (4,6%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 155 pazienti (6,3%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,72; IC 95% da 0,56 a 0,92; p = 0,01). L'indicatore primario di sicurezza è stato il sanguinamento maggiore. È stato osservato in 23 su 2.432 pazienti (0,9%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 10 su 2.449 pazienti (0,4%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 2,32; IC 95% da 1,10 a 4,87; p = 0,02). Emorragie minori si sono verificate in 40 pazienti (1,6%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 13 pazienti (0,5%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 3,12; IC 95% da 1,67 a 5,83; p < 0,001).

Analisi dinamica degli studi CHANCE e POINT.

Non sono stati osservati vantaggi in termini di efficacia con la prosecuzione della terapia antiaggregante doppia oltre i 21 giorni. È stata esaminata la dinamica degli eventi ischemici gravi e degli emorragie massicce nei gruppi di trattamento per analizzare l'effetto di un breve corso di DAPT.

Dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento negli studi CHANCE e POINT

Numero di casi
Risultati negli studi CHANCE e POINT	Distribuzione per gruppo di trattamento	Totale	1ª settimana	2ª settimana	3ª settimana
Eventi ischemici maggiori	ASA (n = 5 035)	458	330	36	21
	Clopidogrel + ASA (n = 5 016)	328	217	30	14
	Differenza	130	113	6	7
Sanguinamento maggiore	ASA (n = 5 035)	18	4	2	1
	Clopidogrel + ASA (n = 5 016)	30	10	4	2
	Differenza	-12	-6	-2	-1

Fibrillazione atriale. Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, due studi separati nell'ambito del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che presentavano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato pazienti nello studio ACTIVE-W se erano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). I pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A erano quelli che non potevano ricevere la terapia AVK a causa di controindicazioni o rifiuto di tale trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + ASA (n = 3772) con placebo + ASA (n = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano documentata FA, ovvero forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni oppure età compresa tra 55 e 74 anni con diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, infarto miocardico documentato, malattia coronarica documentata, trattamento per ipertensione arteriosa sistemica, ictus precedente, attacco ischemico transitorio (AIT) o embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione < 45% o malattia documentata dei vasi periferici. Il punteggio medio sulla scala CHADS2 era 2 (intervallo 0-6).

Tra i principali criteri di esclusione figuravano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine <50 x 109/l); necessità di clopidogrel o anticoagulanti orali (ACO) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa di valutazioni mediche legate all’impossibilità di monitorare il rapporto normalizzato internazionale (INR), tendenza a cadute o trauma cranico, o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; nel 26% dei pazienti, la decisione del medico si basava sul rifiuto del paziente stesso di assumere AVK.

Il 41,8% dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti aveva oltre 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti assumeva farmaci antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e il 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo fino al primo evento di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica senza coinvolgimento del SNC o morte vascolare) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + ASA (riduzione relativa del rischio dell'11,1%, IC 95%: 2,4% - 19,1%; p = 0,013), principalmente dovuta alla significativa riduzione degli ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti che assumevano clopidogrel + ASA e in 408 (10,8%) pazienti che assumevano placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 28,4%; IC 95%: 16,8% - 38,3%, p = 0,00001).

Popolazione pediatrica. In uno studio di aumento del dosaggio condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato alle dosi sequenziali di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e alla dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, il livello medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica era del 49,3% (aggregazione indotta da ADP 5 µM), paragonabile a quello osservato negli adulti che assumevano Plavix® 75 mg al giorno.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita cianotica sottoposti a intervento palliativo per la creazione di uno shunt sistemico-polmonare sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), in aggiunta alla terapia basale, fino al momento del secondo intervento chirurgico. Il tempo medio tra l'intervento palliativo con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in esame è stato di 20 giorni. Circa l'88% dei pazienti assumeva contemporaneamente ASA (da 1 a 23 mg/kg/die). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento dell'endpoint primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo l'evento causato da trombosi, ed è stato pari a 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'effetto avverso più comune sia nel gruppo clopidogrel che in quello placebo è stato lo sviluppo di emorragie, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza tra i gruppi. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine, 26 pazienti con shunt ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno hanno ricevuto clopidogrel fino all'età di 18 mesi. Durante questo periodo, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha mostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla formulazione tablet registrata.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di singole e ripetute dosi di 75 mg di clopidogrel, il farmaco viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime del clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose orale singola di 75 mg) vengono raggiunte circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50%, sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro su un'ampia gamma di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l'altra coinvolge gli enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato nel metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Un ulteriore metabolismo del 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione di un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente tramite l'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore di Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo una dose orale singola di carico di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della radioattività viene eliminata con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 mg, il periodo di emieliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. Il periodo di emieliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. CYP2C19 partecipa alla formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono responsabili della maggior parte degli alleli che riducono il metabolismo funzionale nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono molto meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei pazienti caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test in grado di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare fenotipo metabolico CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e ridotto), sono state valutate la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti dopo una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno e dopo una dose di 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ciascuno di questi regimi di trattamento è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo né nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63-71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo il regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IAP (ADP 5 µM) del 24% (a 24 ore) e del 37% (giorno 5), rispetto a un IAP del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai pazienti con metabolismo ridotto è stato applicato il regime di dosaggio 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto che ricevevano 300 mg/75 mg e simili a quelli degli altri gruppi metabolici con regime 300 mg/75 mg. Tuttavia, sulla base degli studi sugli effetti clinici, il regime di dosaggio ottimale per questo gruppo di pazienti non è stato definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, una meta-analisi di 6 studi che includevano 335 pazienti in stato stazionario trattati con clopidogrel ha dimostrato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo era ridotta del 28% nei pazienti con metabolismo intermedio e del 72% nei pazienti con metabolismo ridotto; anche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 µM) era ridotta, con una differenza nell'IAP di 5,9% e 21,4% rispettivamente rispetto ai pazienti con metabolismo estensivo.

L'effetto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti diversi studi retrospettivi per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel, con i seguenti risultati di genotipizzazione: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono stati pubblicati i risultati di diversi studi di coorte.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di tre studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di pazienti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai pazienti con metabolismo estensivo.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei pazienti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore incidenza di eventi rispetto ai pazienti con metabolismo estensivo.

Le analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e di uno studio di coorte (Trenk) non hanno mostrato differenze nell'incidenza di eventi cardiovascolari in base al fenotipo metabolico.

Nessuno di questi studi includeva un numero sufficiente di pazienti per rilevare differenze nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era meno marcata (25%) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato quasi quanto in volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in volontari sani. Il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è stato simile in entrambi i gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano attività metabolica intermedia e debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP in termini di risultati clinici.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti avversi più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Queste si manifestavano con dosi che determinavano concentrazioni plasmatiche di clopidogrel circa 25 volte superiori a quelle osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg al giorno e dipendevano dall'azione del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'uso clinico di dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con dosi elevate di clopidogrel somministrate a ratti e babbuini si è osservata scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive gastriche e/o vomito).

Con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/die (circa 25 volte superiori alle concentrazioni osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg al giorno) non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena.

Sono stati condotti diversi studi di genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma nessuno ha evidenziato attività genotossica.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti né ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. La somministrazione di clopidogrel a ratti durante la lattazione ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono escretti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento del sapore del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro pochi giorni, ma non oltre 35 giorni dall'evento), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'evento) o che presentano malattia arteriosa periferica;
• con sindrome coronarica acuta:

con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);

• con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS) nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (inclusi i pazienti con impianto di stent), oppure nei pazienti trattati con terapia farmacologica e idonei alla terapia trombolitica/fibrinolitica.

Attacco ischemico transitorio (AIT) di medio o alto rischio o ictus ischemico lieve (II)

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con AIT di medio o alto rischio (punteggio secondo la scala ABCD21 ≥ 4) o ictus ischemico lieve (punteggio secondo la scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall'evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell'ictus del National Institute of Health.

Prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di emorragia, per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus.

Per ulteriori informazioni consultare la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa di un potenziale effetto additivo, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali farmaci con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante di Plavix® con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico della S-varfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l'uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'acido acetilsalicilico non altera l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, mentre clopidogrel potenzia l'effetto dell'AAS sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato da clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati concomitantemente per un periodo fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di farmaci trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie occulte del tratto gastrointestinale. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia; pertanto, l'uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela.

Uso concomitante con altri farmaci.

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene metabolizzato al suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, ci si aspetta che l'uso di farmaci che inducono l'attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina è un forte induttore del CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un aumento dell'inibizione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di farmaci che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti e moderati inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Tra i farmaci che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 rientrano omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L'omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra i due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede un'interazione simile tra clopidogrel ed esomeprazolo.

Studi osservazionali e clinici hanno fornito dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche (FK) e farmacodinamiche (FD) in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Una riduzione meno marcata della concentrazione del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma si riducono del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 15% e dell'11%, rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare clopidogrel e pantoprazolo in concomitanza.

Non ci sono prove che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antiaggregante di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (TAR), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell'inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir o cobicitastat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo deobstruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione media dell'inibizione piastrinica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Combinazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l'uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l'uso concomitante di fenobarbital ed estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state alterate dall'uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati dal citocromo CYP 2C9, possono essere utilizzati in sicurezza in concomitanza con clopidogrel.

Farmaci substrato del CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che questo aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all'inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l'uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dal CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

A parte le informazioni sopra riportate riguardo alle interazioni con farmaci specifici, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel è stato consentito l'uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l'uso di altri inibitori orali del recettore P2Y12, l'uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentato svuotamento gastrico. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Si deve prendere in considerazione l'uso di un agente antiaggregante parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono l'uso concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l'assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l'esposizione a rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax); dopo dosi ripetute di clopidogrel a 75 mg, l'esposizione a rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Emorragia e disturbi ematologici. A causa del rischio di emorragia e di reazioni avverse ematologiche, è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati se durante il trattamento con il medicinale compaiono sintomi che indicano una possibile emorragia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, FANS, compresi gli inibitori della COX-2 o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), potenti induttori del CYP2C19 o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di emorragia, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o con AIT (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di sintomi di emorragia, compresa quella occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima che venga loro prescritto un qualsiasi intervento chirurgico o prima dell’assunzione di un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento; pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’emorragia può arrestarsi più tardi del normale e che devono informare il medico di ogni episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

L’assunzione di clopidogrel 600 mg come dose di carico non è raccomandata nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST di età ≥75 anni a causa dell’aumentato rischio di emorragia in questa popolazione.

A causa dei dati clinici limitati nei pazienti di età ≥75 anni con sindrome coronarica acuta con elevazione del tratto ST (STEMI) che hanno subito un PCI e con aumentato rischio di emorragia, l’uso della dose di carico di 600 mg di clopidogrel deve essere considerato solo dopo una valutazione individuale del rischio emorragico del paziente da parte del medico.

Trombocitopenia trombotica trombotica (TTP). Sono stati riportati casi molto rari di trombocitopenia trombotica trombotica (TTP) dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che può causare esiti fatali e richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Recente ictus ischemico.

Inizio del trattamento

• Nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o con AIT di rischio medio o alto, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’evento.
• Non sono disponibili dati sul rapporto rischio/beneficio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o con AIT di rischio medio o alto che abbiano anamnesi di emorragia intracranica (non traumatica).
• Nei pazienti con ictus non lieve, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’evento.

Pazienti con ictus non lieve (punteggio NIHSS > 4)
A causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere il paragrafo «Indicazioni»).

Pazienti con recente ictus lieve o AIT di rischio medio o alto, a cui è stato prescritto o è previsto un intervento

Non vi sono dati che confermino l’opportunità di utilizzare la terapia antiaggregante doppia nei pazienti per i quali è indicata l’endoarteriectomia carotidea o la trombectomia endovascolare, o nei pazienti per i quali è prevista trombolisi o terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e ricevere un trattamento appropriato; l’assunzione di clopidogrel deve essere interrotta.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica. Nei pazienti con funzione genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Attualmente esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, è molto probabile che l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima porti a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nel paragrafo «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di induttori forti del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze che sono substrati dell’enzima CYP2C8. È necessario usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine. I pazienti devono essere valutati per la presenza di ipersensibilità anamnestica ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di reattività crociata tra tienopiridine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche crociate, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzione renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di grado medio e con rischio di diatesi emorragica è limitata. Pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Sostanze eccipienti. Ogni compressa di Plavix® contiene 12 mg di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi totale o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ogni compressa di Plavix® contiene 13,2 mg di olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento di residui e rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati dal suo impiego devono essere eliminati in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, è sconsigliato somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Plavix®, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo del clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Adulti e pazienti anziani. Il compresse da 300 mg è indicato per la dose di carico nei pazienti con sindrome coronarica acuta. Il medicinale viene somministrato per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Trattamento con clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG) inizia con una dose di carico singola da 300 mg oppure 600 mg, seguita da una terapia di mantenimento con Plavix® in dosaggio da 75 mg una volta al giorno (assieme all'acido acetilsalicilico in dosi da 75–325 mg al giorno). La dose di carico da 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Poiché l'uso di dosi più elevate di acido acetilsalicilico aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di acido acetilsalicilico di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici supportano l'uso del medicinale fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST che ricevono trattamento farmacologico e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica, il clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola da 300 mg in associazione con ASA, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Il trattamento nei pazienti di età superiore ai 75 anni deve iniziare senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuata per almeno quattro settimane. Il beneficio dell'uso combinato di clopidogrel e ASA per un periodo superiore a quattro settimane in questa condizione non è stato studiato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Se è previsto un intervento coronarico percutaneo (ICP):

• nei pazienti sottoposti a ICP primario o nei pazienti sottoposti a ICP più di 24 ore dopo la terapia fibrinolitica, il trattamento con clopidogrel deve iniziare con una dose di carico da 600 mg. La dose di carico da 600 mg nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni deve essere somministrata con cautela (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»);
• nei pazienti sottoposti a ICP entro 24 ore dal trattamento fibrinolitico, deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel da 300 mg.

Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno in associazione con ASA. Nella pratica clinica, la dose di mantenimento di ASA varia da 75 mg a 325 mg al giorno. Poiché dosi più elevate di ASA aumentano il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di ASA di 100 mg. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuata fino a 12 mesi (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Adulti con ictus ischemico lieve o con attacco ischemico transitorio (AIT) di grado medio o alto rischio

Gli adulti con AIT di grado medio o alto rischio (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico lieve (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg, seguita da una terapia di mantenimento con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e ASA in dose da 75–100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve iniziare entro 24 ore dall'evento e proseguire per 21 giorni, seguiti da una terapia antipiastrinica in monoterapia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. Assieme a clopidogrel, deve essere iniziato e continuato l'uso di ASA (in dose da 75–100 mg al giorno) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

− se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale.

− se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la prossima dose all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il medicinale nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibile rischio di diatesi emorragica è limitata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Bambini. Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini (età inferiore ai 18 anni), poiché non sono stati condotti studi sull'efficacia del medicinale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un allungamento del tempo di sanguinamento con complicanze conseguenti. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto un antidoto specifico per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente l'allungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 1.200 persone avevano una durata del trattamento di un anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono descritti di seguito. Nello studio CAPRIE, l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno è stato generalmente paragonabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, sesso o razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono state prese in considerazione segnalazioni spontanee di reazioni avverse durante l'uso del farmaco nella pratica clinica.

L'emorragia è stata la reazione avversa più comune osservata sia durante gli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è stata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stata osservata un'aumentata frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è stata simile nei due gruppi. Questo dato è rimasto costante nelle sottopopolazioni di pazienti definite in base ai parametri basali e al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali gravi o emorragie cerebrali è stata bassa e simile nei due gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più elevata nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Nelle due branche, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stata osservata un'aumentata incidenza di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%, rispettivamente). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo alla frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) né riguardo all'ictus emorragico (0,8% e 0,6%, rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che ricevevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno avuto un eccesso di emorragie e di emorragie di grado severo rispetto ai pazienti che ricevevano monoterapia con clopidogrel o la combinazione ASA e dipiridamolo (HR aggiustato complessivo 2,54, IC 95% 2,05–3,16, p < 0,0001).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del farmaco nella pratica clinica sulla base di segnalazioni spontanee sono riportati nella tabella seguente. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi organici; la frequenza di insorgenza è definita come segue: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ogni classe di sistema organico, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema «Organo-Classe»	Spesso	Non spesso	Raramente	Molto raramente, frequenza sconosciuta*
Disturbi del sangue e del sistema linfatico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, compresa la neutropenia grave	Purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia
Disturbi del cuore				Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica / infarto miocardico allergico) come conseguenza di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel*
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata ai farmaci della classe delle tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)*, sindrome da insulina autoimmune, che può portare a grave ipoglicemia, soprattutto nei pazienti con sottotipo HLA DRA4
Disturbi psichici				Allucinazioni, confusione mentale
Disturbi del sistema nervoso		Emorragie intracraniche (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro		Cambiamento del senso del gusto, ageusia
Disturbi della vista		Emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica)
Disturbi dell’orecchio e del labirinto			Vertigine
Disturbi vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa
Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino	Epistassi			Emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Disturbi del sistema gastrointestinale	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo	Emorragia retroperitoneale	Emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare ulcerosa o linfocitica), stomatite
Disturbi epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni degli esami di funzionalità epatica
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo	Formazione di ecchimosi	Eruzione cutanea, prurito, emorragie cutanee (purpura)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie			Ginecomastia
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Disturbi renali e delle vie urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento dei livelli ematici di creatinina
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Emorragia nel sito di iniezione			Febbre
Alterazioni negli esami di laboratorio		Allungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine

* Informazioni relative a clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale.

Confezionamento.

n. 10 (10x1): 10 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo e sede del produttore.

1, rue de la Vierge AMBARE ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francia.