Plavix®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PLAVIXÒ

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene 300 mg de clopidogrel hidrosulfato en forma de base;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, aceite de ricino hidrogenado, revestimiento: Opar® 32K14834, tipo II (lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172)), cera de carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas alargadas de color rosa, recubiertas con película, con la inscripción “300” en un lado y “1332” en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antiembólicos. Inhibidores de la agregación plaquetaria distintos de la heparina. Clopidogrel.

Código ATC: B01AC04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para que se forme el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse por acción de las enzimas del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que interactúan con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, ya que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por la liberación de ADP.

Dado que el metabolito activo se forma por acción de las enzimas del citocromo CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de tratamiento con dosis diarias repetidas de 75 mg, se observa una reducción significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7 de tratamiento. En estado estable, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en 7 estudios doble ciego, en los que participaron más de 100.000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó clopidogrel con ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular reciente o enfermedad aterosclerótica periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19.185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un infarto de miocardio reciente (<35 días antes), un accidente cerebrovascular isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses antes) o enfermedad aterosclerótica periférica (EAP) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y luego fueron seguidos durante 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras el evento.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado, compuesto por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular). En el análisis según el tratamiento asignado inicialmente, se observaron 939 eventos en el grupo clopidogrel y 1020 en el grupo AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] 8,7 %, [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, 10 [IC 95 %: 0 – 20] pacientes adicionales evitaban un nuevo evento isquémico. El análisis de mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre la terapia con clopidogrel (5,8 %) y AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad subyacente (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y EAP) mostró que el mayor efecto (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EAP (especialmente en aquellos que habían sufrido infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 – 36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). En pacientes que recientemente habían sufrido un infarto de miocardio, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Además, el análisis de subgrupos por edad indica que el efecto beneficioso del clopidogrel fue menor en pacientes mayores de 75 años que en aquellos menores de 75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos individuales, no se sabe con certeza si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si la diferencia fue casual.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban alteraciones en el ECG que indicaban isquemia reciente o aumento de la actividad de enzimas cardíacas o troponina I o T al menos al doble del límite superior normal. Fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día, n=6259) o placebo (n=6303), ambos en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue de hasta un año. Durante el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron también terapia concomitante con antagonistas de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no influyó significativamente en la frecuencia relativa de sangrado entre el clopidogrel y el placebo.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), IM o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3 %) en el grupo clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 % 10 % – 28 %; p=0,00009) en el grupo clopidogrel (17 % en tratamiento conservador, 29 % con angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent y 10 % con derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6 – 33,4), 32 % (IC: 12,8 – 46,4), 4 % (IC: -26,9 – 26,7), 6 % (IC: -33,5 – 34,3) y 14 % (IC: -31,6 – 44,2) en los periodos 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 y 9–12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto beneficioso observado en el grupo clopidogrel + AAS dejó de aumentar, mientras que el riesgo de sangrado persistió (véase la sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel durante el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3 % – 57,5 %) y de inhibidores de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5 % – 28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6 % – 21 %, p=0,0005) en el grupo clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con distintas características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron coherentes con los del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2.172 pacientes (17 % del grupo total del estudio CURE) que recibieron stent (Stent-CURE) mostró que, en comparación con placebo, el tratamiento con clopidogrel produjo una RRR significativa (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una RRR significativa (23,9 %) para el segundo punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó preocupaciones especiales. Por tanto, los resultados del análisis adicional coinciden con los del estudio completo.

El efecto beneficioso del clopidogrel se demostró independientemente del uso de tratamiento cardiovascular inmediato o prolongado (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA]). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST. En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST (STEMI), la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY, un análisis prospectivo de subgrupos de CLARITY (CLARITY PCI) y COMMIT.

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y que tenían prevista terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n=1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150-325 mg seguida de 75-162 mg/día), fármaco fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta hospitalaria, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM hasta el día 8 o hasta el alta hospitalaria. Entre los pacientes incluidos, el 19,7 % eran mujeres y el 29,2 % tenían ≥65 años. En general, el 99,7 % recibieron fármacos fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes del grupo clopidogrel y en el 21,7 % del grupo placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel (IC 95 %: 24 – 47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos de pacientes, según edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fármacos fibrinolíticos o heparina.

En el análisis del subgrupo CLARITY PCI participaron 1863 pacientes con IM con elevación del segmento ST y sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). En pacientes que recibieron clopidogrel con dosis de carga (DC) de 300 mg (n = 933), se observó una reducción significativa en la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular tras la ICP en comparación con placebo (n = 930) (3,6 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 6,2 % con placebo, HR: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p = 0,008). En pacientes que recibieron clopidogrel con DC de 300 mg, se observó una reducción significativa en la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular durante los 30 días tras la ICP en comparación con placebo (7,5 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 12,0 % con placebo, HR: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p = 0,001). No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de sangrado mayor o menor entre ambos tratamientos (2,0 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 1,9 % con placebo, p > 0,99). Los resultados de este análisis respaldan el uso temprano de la dosis de carga de clopidogrel en IM con elevación del segmento ST y la estrategia de tratamiento previo estándar con clopidogrel en ICP.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45.852 pacientes con síntomas sugestivos de IM en las últimas 24 horas, confirmado por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961) o placebo (n=22.891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales combinados primarios fueron mortalidad por cualquier causa y el primer recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte. Entre los pacientes, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥60 años (26 % ≥70 años) y el 54,5 % recibieron fármacos fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fármacos fibrinolíticos, y se manifestó durante las primeras 24 horas.

Dosis de carga de clopidogrel de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo y realización de ICP.

Estudio CURRENT-OASIS-7 («Uso de dosis óptimas de clopidogrel y aspirina para reducir recurrencias – Organización para la Evaluación de Estrategias en Síndromes Isquémicos, versión 7» )

Este estudio aleatorizado factorial incluyó a 25.086 personas con síndrome coronario agudo (SCA) y con ICP programada temprana. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis doble (600 mg el día 1, luego 150 mg del día 2 al 7, luego 75 mg/día) frente a dosis estándar (300 mg el día 1, luego 75 mg/día) de clopidogrel, y también dosis alta (300–325 mg/día) o baja (75–100 mg/día) de aspirina. En 24.835 pacientes con SCA incluidos en el estudio se realizó angiografía coronaria y en 17.263 se realizó ICP. En los 25.086 pacientes incluidos en el estudio, la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular fue similar (4,2 % con clopidogrel 600/150/75 mg frente al 4,4 % con clopidogrel 300/75/75 mg, HR 0,94; IC 95 % 0,83–1,06; p = 0,30). El sangrado mayor fue más frecuente con clopidogrel 600/150/75 mg (2,5 %) frente a 300/75/75 mg (2,0 %), HR 1,24; IC 95 % 1,05–1,46; p = 0,01. Sin embargo, entre los 17.263 pacientes sometidos a ICP, la dosis doble de clopidogrel redujo significativamente la frecuencia del punto final primario (3,9 % frente al 4,5 %, HR ajustado 0,86, IC 95 % 0,74–0,99, p = 0,039). Se observó una reducción significativa en la trombosis de stent entre los 17.263 pacientes sometidos a ICP con dosis doble de clopidogrel frente al tratamiento estándar (1,6 % frente al 2,3 %, HR 0,68; IC 95 % 0,55–0,85; p = 0,001). El sangrado mayor fue más frecuente con dosis doble de clopidogrel que con dosis estándar (1,6 % frente al 1,1 %, HR = 1,41, IC 95 % 1,09–1,83, p = 0,009).

Estudio ARMYDA-6 MI («Terapia antiplaquetaria para reducir el daño miocárdico durante angioplastia – infarto de miocardio» )

En este estudio aleatorizado, prospectivo, internacional y multicéntrico se evaluó el tratamiento previo con clopidogrel con dosis de carga (DC) de 600 mg frente a 300 mg en ICP de urgencia por IM con elevación del segmento ST. Los pacientes recibieron clopidogrel con DC de 600 mg (n = 103) o con DC de 300 mg (n = 98) antes de la ICP, luego 75 mg/día desde el día siguiente hasta 1 año. En pacientes que recibieron clopidogrel con DC de 600 mg, el tamaño del infarto fue significativamente menor que en aquellos con DC de 300 mg. La puntuación < 3 en la escala de perfusión TIMI tras ICP con DC de 600 mg fue menos frecuente (5,8 % frente al 16,3 %, p = 0,031), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) al alta fue mejor (52,1 ± 9,5 % frente a 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026) y hubo menos eventos cardiovasculares adversos graves durante 30 días (5,8 % frente al 15 %, p = 0,049). No se observó aumento en la frecuencia de sangrado ni complicaciones en el sitio de punción (puntos finales secundarios a los 30 días).

Estudio HORIZONS-AMI («Armonización de resultados de revascularización e implantación de stent en infarto agudo de miocardio» )

Este estudio con análisis a posteriori evaluó si la DC de 600 mg proporciona una inhibición más rápida y potente de la activación plaquetaria. En el análisis se evaluó el impacto de la DC de 600 mg frente a 300 mg en los resultados clínicos a los 30 días en 3311 pacientes del estudio principal (n = 1153; grupo DC 300 mg; n = 2158; grupo DC 600 mg) antes de la cateterización cardíaca, seguido de 75 mg/día durante ≥6 meses tras el alta. Los resultados mostraron significativamente menores tasas a los 30 días (sin ajuste) de mortalidad (1,9 % frente al 3,1 %, p = 0,03), reinfarto (1,3 % frente al 2,3 %, p = 0,02) y trombosis de stent (definida o probable) (1,7 % frente al 2,8 %, p = 0,04) con DC de 600 mg, sin mayor frecuencia de sangrado. Según el análisis multivariado, la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg fue un predictor independiente de reducción en eventos cardiovasculares adversos graves a los 30 días (HR 0,72 [IC 95 % 0,53–0,98], p = 0,04). La frecuencia de sangrado mayor (no relacionado con derivación aortocoronaria) fue del 6,1 % en el grupo DC 600 mg y del 9,4 % en el grupo DC 300 mg (p = 0,0005). La frecuencia de sangrado menor fue del 11,3 % en el grupo DC 600 mg y del 13,8 % en el grupo DC 300 mg (p = 0,03).

En un metaanálisis (Vyas et al., 2014) para evaluar la ventaja clínica de la DC de clopidogrel de 600 mg en pacientes con IM con elevación del segmento ST sometidos a ICP, se incluyeron datos de nueve estudios publicados entre 2009 y 2012. Los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron eventos cardiovasculares adversos graves y sangrado mayor. Se observó una reducción significativa en eventos cardiovasculares adversos graves con DC de 600 mg (HR 0,75; IC 95 % 0,63–0,91; p = 0,003) frente a 300 mg, sin aumento del riesgo de sangrado grave (600 mg [89 eventos en 3551 pacientes, 2,5 %] frente a 300 mg [63 eventos en 2796 pacientes, 2,25 %]; HR 0,84; IC 95 % 0,60–1,16; p = 0,28).

En un metaanálisis (Siller-Matula et al., 2011), que incluyó 5 estudios aleatorizados y 2 no aleatorizados, se comparó la DC de clopidogrel de 300 mg (n = 11.148) y 600 mg (n = 14.235) en pacientes sometidos a ICP. En general, la DC de 600 mg se asoció con una reducción del 34 % en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos graves (HR 0,66; IC 95 % 0,52–0,84; p < 0,001). La DC de 600 mg de clopidogrel no se asoció con mayor riesgo de sangrado mayor (HR 0,91; IC 95 % 0,73–1,15; p = 0,44).

Uso prolongado (12 meses) de clopidogrel en pacientes con IM con elevación del segmento ST tras ICP.

Estudio CREDO («Clopidogrel para reducir eventos adversos durante la observación» )

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, evaluó el beneficio del tratamiento prolongado (12 meses) con clopidogrel tras ICP. 2116 pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (n = 1053) o placebo (n = 1063) entre 3 y 24 horas antes de la ICP. Posteriormente, todos los pacientes en ambos grupos recibieron clopidogrel 75 mg/día hasta el día 28. Del día 29 al mes 12, los pacientes en el grupo clopidogrel continuaron con 75 mg/día, mientras que en el grupo control recibieron placebo. Ambos grupos recibieron aspirina durante todo el estudio. A los 12 meses, el uso de clopidogrel mostró una reducción significativa en el riesgo combinado de muerte, IM o accidente cerebrovascular (reducción relativa del 26,9 %, IC 95 % 3,9–44,4; p = 0,02; reducción absoluta del 3 %) frente al placebo. No se observó un aumento significativo en sangrado mayor (8,8 % con clopidogrel frente al 6,7 % con placebo, p = 0,07) ni sangrado menor (5,3 % con clopidogrel frente al 5,6 % con placebo, p = 0,84) a los 12 meses. La conclusión principal de este estudio es que continuar con clopidogrel y aspirina durante al menos 1 año reduce significativamente eventos trombóticos principales desde el punto de vista estadístico y clínico.

Estudio EXCELLENT («Eficacia de los stents Xience/Promus y Cypher en la reducción de pérdidas tardías tras el stent» )

Este estudio prospectivo, abierto y aleatorizado evaluó si la terapia antiplaquetaria dual (DAPT) de 6 meses sería no inferior a la DAPT de 12 meses tras la implantación de stents recubiertos con fármaco. Participaron 1443 pacientes que fueron aleatorizados para recibir DAPT de 6 meses (aspirina 100–200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses, luego solo aspirina hasta el mes 12) o DAPT de 12 meses (aspirina 100–200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses). No se observó diferencia significativa en la tasa de fracaso de la arteria diana (combinación de muerte cardíaca, IM o revascularización de la arteria diana), que fue el punto final primario, entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (HR 1,14; IC 95 % 0,70–1,86; p = 0,60). Además, no hubo diferencia significativa en el punto final de seguridad (combinación de muerte, IM, accidente cerebrovascular, trombosis de stent o sangrado mayor según escala TIMI) entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (HR 1,15; IC 95 % 0,64–2,06; p = 0,64). La conclusión principal fue que la DAPT de 6 meses no fue inferior a la de 12 meses respecto al riesgo de fracaso de la arteria diana.

Desescalación en el uso de inhibidores del receptor P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA). El cambio de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel en combinación con aspirina tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos.

El beneficio clínico obtenido con inhibidores P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en estudios fundamentales, se debió a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis de stent aguda y subaguda, infarto de miocardio y revascularización de emergencia). Aunque los datos sobre beneficio en eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en eventos isquémicos recurrentes tras SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. En contraste, análisis post hoc mostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de sangrado con inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurre principalmente durante la fase de mantenimiento, tras el primer mes tras SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se planificaron para evaluar la posibilidad de reducir la frecuencia de eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia del clopidogrel.

Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras síndrome coronario agudo»). Este estudio aleatorizado y abierto incluyó pacientes con SCA que requerían intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que recibían aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y que no presentaron eventos adversos a los 30 días fueron aleatorizados para cambiar a la combinación de aspirina y clopidogrel en dosis fijas (desescalación de la terapia antiplaquetaria dual [DAPT]) o continuar con el régimen previo (DAPT sin cambios).

En total, se analizaron datos de 645 de 646 pacientes con STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) o NSTEMI (infarto de miocardio sin elevación del segmento ST) o angina inestable (desescalación DAPT [n = 322], DAPT sin cambios [n = 323]). La visita de seguimiento a los 12 meses se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo desescalación DAPT y en 318 pacientes (98,5 %) del grupo DAPT sin cambios. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en ambos grupos.

El punto final primario, combinación de muerte por causa cardiovascular, accidente cerebrovascular, revascularización de emergencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC) a los 12 meses tras SCA, se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo desescalación DAPT y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de eventos hemorrágicos; no se informó de diferencias en los puntos finales isquémicos (p = 0,36), mientras que los eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC fueron menos frecuentes en el grupo desescalación DAPT (4,0 %) frente al 14,9 % en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo desescalación DAPT y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01).

Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiplaquetario prolongado en síndromes coronarios agudos»). Este estudio aleatorizado y abierto incluyó a 2610 pacientes con SCA con biomarcadores positivos y ICP exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados en grupos para recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–7), seguido de desescalación a clopidogrel 75 mg/día (días 8–14) (n = 1304), ambos en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que continuaron solo con prasugrel mantuvieron el tratamiento durante 11,5 meses.

En los pacientes con desescalación, se evaluó la reactividad plaquetaria alta (RPA). Si la RPA fue ≥ 46 unidades, los pacientes volvieron a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la RPA fue < 46 unidades, continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo de desescalación guiada, algunos pacientes recibieron prasugrel (40 %) y otros clopidogrel (60 %). A todos los pacientes se continuó con aspirina y se siguió durante un año.

El punto final primario (combinación de muerte por causa cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular y sangrado ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) se alcanzó, demostrando al menos no inferioridad del clopidogrel. Se observó uno de los eventos del punto final en 95 pacientes (7 %) en el grupo desescalación guiada y en 118 pacientes (9 %) en el grupo control (p para demostrar al menos no inferioridad fue 0,0004). La desescalación guiada no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo desescalación frente al 3,2 % en el grupo control; p para demostrar al menos no inferioridad fue 0,0115), ni en el punto final secundario clave: frecuencia de eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC (5 % en el grupo desescalación frente al 6 % en el grupo control (p = 0,23)). La frecuencia combinada de todos los eventos hemorrágicos (grados 1–5 según BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo desescalación guiada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Terapia antiagregante dual en accidente cerebrovascular menor agudo o AIT con riesgo medio y alto.

La terapia antiagregante dual con combinación de clopidogrel y AAS para prevenir accidente cerebrovascular tras accidente cerebrovascular menor agudo o AIT con riesgo medio y alto se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): CHANCE y POINT, con datos sobre seguridad y eficacia clínica.

CHANCE (Uso de clopidogrel en pacientes de alto riesgo con eventos cerebrovasculares no discapacitantes agudos).

En este estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo participaron 5170 pacientes de China con AIT agudo (puntuación ABCD2 ≥ 4) o accidente cerebrovascular menor agudo (puntuación NIHSS ≤ 3). Los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto el día 1 (75–300 mg según criterio del médico tratante). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel-AAS recibieron clopidogrel con dosis de carga de 300 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90, y AAS 75 mg/día del día 2 al 21. Los pacientes aleatorizados al grupo AAS recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 y AAS 75 mg/día del día 2 al 90.

El indicador principal de eficacia fue cualquier nuevo evento de accidente cerebrovascular (isquémico y hemorrágico) durante los primeros 90 días tras accidente cerebrovascular menor agudo o AIT de alto riesgo. Estos eventos ocurrieron en 212 pacientes (8,2 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 303 pacientes (11,7 %) en el grupo AAS (razón de riesgos [RR] 0,68; IC 95 % 0,57–0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular ocurrió en 204 pacientes (7,9 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 295 pacientes (11,4 %) en el grupo AAS (RR 0,67; IC 95 % 0,56–0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular hemorrágico se observó en 8 pacientes en cada grupo (0,3 % en cada grupo). El sangrado moderado o grave se observó en 7 pacientes (0,3 %) en el grupo clopidogrel-AAS y en 8 (0,3 %) en el grupo AAS (p = 0,73). La frecuencia de cualquier evento de sangrado fue del 2,3 % en el grupo clopidogrel-AAS frente al 1,6 % en el grupo AAS (RR 1,41; IC 95 % 0,95–2,10; p = 0,09).

POINT (Inhibición de la agregación plaquetaria en nuevo evento de AIT y pequeño accidente isquémico).

En este estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo participaron pacientes de todo el mundo (4881 personas) con AIT agudo (puntuación ABCD2 ≥ 4) o accidente cerebrovascular menor agudo (puntuación NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto del día 1 al 90 (50–325 mg según indicación del médico). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel recibieron dosis de carga de 600 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90. Los pacientes aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90.

El indicador primario de eficacia fue la combinación de eventos isquémicos graves (accidente cerebrovascular, IM o muerte por evento vascular isquémico) al día 90. Estos eventos ocurrieron en 121 pacientes (5,0 %) en el grupo clopidogrel más AAS frente a 160 pacientes (6,5 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 0,75; IC 95 % 0,59–0,95; p = 0,02). El indicador secundario de eficacia fue accidente cerebrovascular isquémico. Ocurrió en 112 pacientes (4,6 %) que recibieron clopidogrel más AAS frente a 155 pacientes (6,3 %) con AAS como monoterapia (RR 0,72; IC 95 % 0,56–0,92; p = 0,01). El indicador primario de seguridad fue sangrado mayor. Se observó en 23 de 2.432 pacientes (0,9 %) que recibieron clopidogrel más AAS y en 10 de 2.449 pacientes (0,4 %) con AAS como monoterapia (RR 2,32; IC 95 % 1,10–4,87; p = 0,02). El sangrado menor ocurrió en 40 pacientes (1,6 %) con clopidogrel más AAS y en 13 pacientes (0,5 %) con AAS como monoterapia (RR 3,12; IC 95 % 1,67–5,83; p < 0,001).

Análisis de la evolución de los estudios CHANCE y POINT.

No se encontró ventaja en eficacia con la continuación de la terapia antiagregante dual más allá de 21 días. Se analizó la evolución de eventos isquémicos graves y sangrados masivos en los grupos de tratamiento para evaluar el impacto de un curso corto de DAPT.

Evolución de eventos isquémicos graves y sangrados masivos en los grupos de tratamiento en los estudios CHANCE y POINT

Número de casos
Resultados en los estudios CHANCE y POINT	Reparto por grupos de tratamiento	Total	1.ª semana	2.ª semana	3.ª semana
Grandes eventos isquémicos	ASA (n = 5 035)	458	330	36	21
	Clopidogrel + ASA (n = 5 016)	328	217	30	14
	Diferencia	130	113	6	7
Grandes hemorragias	ASA (n = 5 035)	18	4	2	1
	Clopidogrel + ASA (n = 5 016)	30	10	4	2
	Diferencia	-12	-6	-2	-1

Fibrilación auricular. En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que eran estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión en el estudio, los médicos incluyeron a los pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran candidatos para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir tratamiento con AVK debido a contraindicaciones o rechazo a recibir este tratamiento.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) frente a placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA, o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio (IM) previo documentado, enfermedad arterial coronaria documentada, tratamiento por hipertensión arterial sistémica, ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT) o embolía sistémica sin afectación del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los principales criterios de exclusión de los pacientes del estudio se incluían úlcera péptica documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50 x 109/l); necesidad de uso de clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían recibir AVK debido a la decisión del médico por imposibilidad de monitorización de la relación normalizada internacional (INR), predisposición a caídas o traumatismo craneal, o presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % de los pacientes tenían más de 75 años. En general, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueantes, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ictus, IM, embolía sistémica sin afectación del SNC o muerte vascular) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %, IC 95 %: 2,4 % - 19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en el número de casos de ictus. Los ictus ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC 95 %: 16,8 % - 38,3 %, p = 0,00001).

Niños. En un estudio de escalonamiento de dosis realizado en 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses de edad con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y en dosis de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP 5 µM), lo cual fue comparable al observado en adultos que recibieron Plavix® a una dosis de 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica a quienes se les realizó una cirugía paliativa para crear un shunt sistémico-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con tratamiento básico concurrente, hasta el momento de la segunda intervención quirúrgica. El tiempo medio entre la cirugía paliativa para crear el shunt y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS concomitantemente (de 1 a 23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto al logro del punto final primario combinado, que consistía en muerte, trombosis del shunt o intervención quirúrgica cardíaca hasta el día 120 de vida tras el evento causado por trombosis, y fue de 89 [19,1 %] en el grupo de clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo de clopidogrel como en el grupo placebo fue el sangrado, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia de aparición. Durante el período de seguimiento a largo plazo de los efectos adversos, 26 pacientes cuyo shunt permaneció al alcanzar el año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. Durante este período de observación, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única oral de 75 mg) se alcanzaron aproximadamente a las 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos el 50 %, según los datos de excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y el metabolito principal (inactivo) circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de su metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra en la que intervienen enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. Como resultado del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con la participación de varias otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores en las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de Cmax del metabolito activo es el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del fármaco.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la marca se excretó por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semivida del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del metabolito principal (inactivo) circulante en sangre es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, según mediciones de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables de la mayoría de los alelos que reducen el metabolismo funcional en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los pacientes de raza caucásica, el 4 % de los pacientes de raza negra y el 14 % de los pacientes de nacionalidad china. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un tipo específico de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluaron la farmacocinética y los efectos antiagregantes plaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes de tratamiento se aplicó durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos del metabolito activo ni en los porcentajes medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración plasmática del metabolito activo disminuyó entre un 63-71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiagregantes en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un porcentaje medio de IAP (ADP 5 µM) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en individuos con metabolismo intermedio. Cuando se aplicó el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg a pacientes con metabolismo reducido, la concentración plasmática del metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los valores de IAP fueron del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los de otros grupos clasificados según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen de dosificación de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma análoga a los resultados anteriores, un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos de estado estacionario de 335 pacientes que recibieron clopidogrel mostró que la concentración plasmática del metabolito activo disminuyó un 28 % en pacientes con metabolismo intermedio y un 72 % en pacientes con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 µM) también disminuyó, con diferencias en los valores de IAP del 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con pacientes con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes que recibieron clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel, con los siguientes estudios de genotipado: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, se han publicado resultados de varios estudios de cohortes.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes con metabolismo intermedio y reducido presentó mayores tasas de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con pacientes con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), los pacientes con metabolismo reducido mostraron una mayor frecuencia de eventos en comparación con pacientes con metabolismo extensivo.

Los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk) no mostraron diferencias en la frecuencia de eventos cardiovasculares según las características del metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de los alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil de CYP2C19 varía según la raza/etnia (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP desde el punto de vista de los resultados clínicos.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de clopidogrel casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día de clopidogrel, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en ratas y monos babuinos, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas a dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día), no se obtuvieron pruebas de acción carcinogénica del fármaco.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad de clopidogrel in vitro e in vivo, que no revelaron ninguna acción genotóxica del fármaco.

Clopidogrel no afectó la función reproductiva en ratas, ni ejerció efecto teratogénico en ratas ni en conejos. La administración de clopidogrel en ratas durante el período de lactancia provocó un retraso leve en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no puede descartarse ni el efecto directo del fármaco sobre la descendencia (ligera toxicidad), ni el efecto indirecto (debido al deterioro del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• que hayan sufrido un infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), un accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tengan diagnosticada una enfermedad arterial periférica;
• con síndrome coronario agudo:

con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);

• con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (incluidos aquellos con implante de stent), o en pacientes que reciben tratamiento médico y son candidatos a terapia trombolítica/fibrinolítica.

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACI)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ACI (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento AIT o ACI.

[1] Edad, presión arterial, signos clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento PlavixÒ con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético de la S-warfarina ni la razón internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina incrementa el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no altera el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. No obstante, dado que existe una posible interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Sin embargo, dado que existe una posible interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Medicamentos trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por lo tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia; por ello, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo mediante CYP2C19, se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad de esta enzima aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina es un potente inductor del CYP2C19, lo que provoca tanto un aumento en los niveles del metabolito activo de clopidogrel como una mayor inhibición plaquetaria, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de potentes inductores del CYP2C19 (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente disminuirá la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por lo tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes y moderados del CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones y advertencias especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra junto con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera una interacción similar entre clopidogrel y esomeprazol.

Los datos clínicos y observacionales sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales son contradictorios. Como medida preventiva, no se debe administrar omeprazol ni esomeprazol concomitantemente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como bloqueantes H2 o antiácidos, afecten la actividad antiagregante de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) potenciada, existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está determinada, se han recibido informes espontáneos de pacientes infectados por VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron oclusiones recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente inalterada al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se alteraron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados del estudio CAPRIE indican que el fenitoína y la tolbutamida, que se metabolizan mediante el citocromo CYP 2C9, pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron concomitantemente otros medicamentos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar el uso de un agente antiagregante por vía parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha observado que tras la administración de clopidogrel a una dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx), y tras la administración repetida de clopidogrel a 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC) sin afectar la Cmáx.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen posible sangrado (ver sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), potentes inductores del CYP2C19 u otros medicamentos que aumentan el riesgo de eventos hemorrágicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la triple terapia antiagregante (clopidogrel + AAS + dipyridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente isquémico agudo no cardioembólico o accidente isquémico transitorio (AIT) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

En caso de cirugía programada en la que el efecto antiagregante sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse 7 días antes de la intervención. Los pacientes deben informar a su médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS) la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo normal y de que deben informar a su médico de cualquier episodio de sangrado inusual (por localización o duración).

No se recomienda el uso de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y ≥75 años de edad debido al riesgo aumentado de sangrado en esta población.

Debido a la limitada información clínica disponible en pacientes ≥75 años con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (STEMI) que reciben intervención coronaria percutánea (ICP) y con riesgo aumentado de sangrado, la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe considerarse únicamente tras una evaluación individualizada del riesgo de sangrado por parte del médico.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han descrito casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

Inicio del tratamiento

• En pacientes con accidente isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas tras el evento.
• No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con accidente isquémico agudo leve o AIT de riesgo medio o alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
• En pacientes con accidente isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días tras el evento.

Pacientes con accidente isquémico no leve (puntuación en la escala NIHSS > 4)
Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiplaquetaria dual (ver sección «Indicaciones»).

Pacientes con accidente isquémico leve reciente o AIT de riesgo medio o alto a los que se indica o planea un procedimiento intervencionista

No existen datos que respalden la conveniencia de la terapia antiagregante dual en pacientes a los que se indica endarterectomía carotídea, trombectomía endovascular, trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activado), con o sin sangrado, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética. En pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiplaquetario menos pronunciado al administrar las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante el CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que inducen la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, debe evitarse la administración concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas. Debe evaluarse a los pacientes respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre estas (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas cruzadas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada. Por tanto, clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares. Cada comprimido de Plavix® contiene 12 mg de lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cada comprimido de Plavix® contiene 13,2 mg de aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben destruirse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (precaución).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado su excreción en la leche materna; por tanto, durante el tratamiento con Plavix® debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. En estudios con animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas. Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. El comprimido de 300 mg está indicado como dosis de carga en pacientes con síndrome coronario agudo. El medicamento se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG) se inicia con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg, seguida del tratamiento continuo con Plavix® en dosis de 75 mg una vez al día (junto con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–325 mg al día). La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se prevea una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Precauciones de uso»). Dado que el uso de dosis más altas de ácido acetilsalicílico incrementa el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, siendo el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que reciben tratamiento médico y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, se debe administrar clopidogrel a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis de carga única de 300 mg en combinación con AAS, con o sin uso de trombolíticos. El tratamiento en pacientes mayores de 75 años debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzar lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos cuatro semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de la combinación clopidogrel con AAS por un período superior a cuatro semanas en esta enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Si se prevé realizar una intervención coronaria percutánea (ICP):

• En pacientes sometidos a ICP primaria o en pacientes sometidos a ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga de 600 mg. La dosis de carga de 600 mg debe administrarse con precaución en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Precauciones de uso»);
• En pacientes sometidos a ICP dentro de las 24 horas posteriores a la terapia fibrinolítica, se debe administrar una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg.

El tratamiento con clopidogrel debe continuar a una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con AAS. En la práctica clínica, el rango de dosis de mantenimiento recomendado de AAS oscila entre 75 mg y 325 mg al día. Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de AAS de 100 mg. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar hasta 12 meses (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Adultos con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto o con ictus isquémico leve

Los adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con ictus leve (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuo con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75–100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuar durante 21 días, seguido de una terapia antiagregante monoterapia.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se administra en dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y continuarse el tratamiento con AAS (en dosis de 75–100 mg al día) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

− Si desde el momento en que debió tomarse la dosis han pasado menos de 12 horas, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual.

− Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis con el fin de compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y con riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. No se debe administrar clopidogrel a niños (menores de 18 años), ya que no se han realizado estudios sobre la eficacia del medicamento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto farmacológico para la actividad de clopidogrel. Si fuera necesario corregir inmediatamente el tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 1200 personas siguieron el tratamiento durante 1 año o más). Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se describen a continuación. En el estudio CAPRIE, el efecto del clopidogrel en una dosis de 75 mg al día fue generalmente comparable al del AAS (ácido acetilsalicílico) en una dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se tuvieron en cuenta los informes espontáneos de reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto durante los estudios clínicos como en el período poscomercialización, y en ambos casos se presentó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este resultado fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por características basales y por el tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores no cerebrales graves o hemorragias cerebrales fue baja y similar entre los grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias significativas fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con un ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipyridamol) presentaron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con los pacientes que recibieron monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipyridamol (RR ajustado 2,54, IC del 95 % 2,05–3,16, p < 0,0001).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica, según informes espontáneos, se presentan en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, y su frecuencia se define de la siguiente manera: frecuentes (de > 1/100 a <1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a <1/100), raras (de > 1/10000 a <1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para cada clase de órganos y sistemas, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Sistema «Órgano-Clase»	A menudo	No frecuente	Raro	Muy raro, frecuencia desconocida*
Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, incluyendo neutropenia grave	Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (ver sección «Propiedades farmacológicas»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia
Del corazón				Síndrome de Kounis (angina alérgica vasoespástica / infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*
Alteraciones del sistema inmunitario				Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada a medicamentos del grupo de las tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección «Propiedades farmacológicas»)*, síndrome de insulina autoinmune, que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con subtipo HLA DRA4
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, confusión
Alteraciones del sistema nervioso		Hemorragia intracraneal (en algunos casos con resultado fatal), dolor de cabeza, parésteria, vértigo		Alteración del gusto, ageusia
Alteraciones oculares		Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana)
Alteraciones del oído y del laberinto			Vértigo
Del sistema vascular	Hematoma			Hemorragia grave, sangrado de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial
Del aparato respiratorio, del tórax y de los mediastinos	Hemorragia nasal			Hemorragias respiratorias (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica
Alteraciones gastrointestinales	Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia	Úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, meteorismo	Hemorragia retroperitoneal	Hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado fatal, pancreatitis, colitis (especialmente ulcerosa o linfocítica), estomatitis
Alteraciones hepatobiliares				Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de función hepática
Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos	Formación de equimosis	Erupción cutánea, picazón, hemorragias cutáneas (púrpura)		Dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupción pustulosa exantemática generalizada aguda (AGEP), angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano
Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias			Ginecomastia
Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo				Hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia
Alteraciones renales y de las vías urinarias		Hematuria		Glomerulonefritis, aumento de los niveles de creatinina en sangre
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	Hemorragia en el lugar de inyección			Fiebre
Cambios en los exámenes de laboratorio		Alargamiento del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas

* Información sobre el clopidogrel con frecuencia de «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original.

Envase.

N.º 10 (10x1): 10 comprimidos en blíster, 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

SANOFI WINTRUP INDUSTRIE.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1, rue de la Virgule AMBARE ET LAGRAS 33565 – CARBON BLANC SedeX, Francia.