Плавикс®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПЛАВИКС® (PLAVIX®)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрел гидросульфат в пересчете на основу 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло рициновое гидрогенизированное, оболочка: Опадрай 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки розового цвета, круглые, слегка выпуклые, покрытые оболочкой, с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ: B01AC04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, поскольку препарат блокирует активацию тромбоцитов выделяющимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарат оказывает существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивающие клопидогрель и плацебо, оба — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, недавно перенесённые, или установленное заболевание периферических артерий. В исследовании CAPRIE было включено 19 185 пациентов с атеротромбозом, проявившимся недавним инфарктом миокарда (<35 дней назад), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При анализе по протоколу лечения наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет, дополнительно 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (не достоверно отличающийся от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование на основании только недавно перенесённого инфаркта миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньше, но при этом статистически не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности в отдельных подгруппах, остаётся неясным, существуют ли действительно различия в относительном снижении риска у пациентов с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследовании CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых в последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, составлявшим 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в ходе исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, по сравнению с плацебо, наблюдалось значительное ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в предотвращении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки).

Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST (STEMI) безопасность и эффективность применения клопидогреля оценивались в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективном анализе подгрупп CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в последние 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба — в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150−325 мг, затем — по 75−162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Последующее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов в группе, получавшей клопидогрель, и 21,7 % — в группе, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и преимущество 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось у всех заранее определённых подгрупп пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

В анализе подгруппы CLARITY PCI приняли участие 1863 пациента с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У пациентов, получавших клопидогрель в нагрузочной дозе (НД) 300 мг (n = 933), наблюдалось достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 930) (3,6 % при предшествующем лечении клопидогрелем против 6,2 % при применении плацебо, ОШ: 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р = 0,008). У пациентов, получавших клопидогрель в НД 300 мг, наблюдалось достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,5 % при предшествующем лечении клопидогрелем против 12,0 % при применении плацебо, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р = 0,001). Не наблюдалось существенной разницы в частоте больших или незначительных кровотечений между двумя видами лечения (2,0 % при предшествующем лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, р > 0,99). Результаты этого анализа обосновывают раннее применение нагрузочной дозы клопидогреля при ИМ с подъёмом сегмента ST и стратегию стандартного предварительного лечения клопидогрелем при проведении ЧКВ.

Двухфакторный дизайн исследования COMМІT включал 45 852 пациента, у которых в последние 24 часа наблюдалось появление симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтверждённых отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Нагрузочная доза клопидогреля 600 мг для пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ.

Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогреля и аспирина для уменьшения рецидивов — Организация по оценке стратегий при ишемических синдромах, 7 версия» )

Это рандомизированное факториальное исследование охватывало 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ранним проведением ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения двойной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг со 2-го по 7-й день, затем 75 мг в сутки) по сравнению со стандартной дозой (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогреля, а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки) аспирина. У 24 835 пациентов с ОКС, участвовавших в исследовании, была проведена коронарная ангиография, а у 17 263 — ЧКВ. У 25 086 пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась схожая частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2 % при приёме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг против 4,4 % при приёме клопидогреля в дозе 300/75/75 мг, ОР 0,94; 95 % ДИ 0,83–1,06; р = 0,30). Большие кровотечения чаще наблюдались при приёме клопидогреля в дозе 600/150/75 мг (2,5 %) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0 %), ОР 1,24; 95 % ДИ: 1,05–1,46; р = 0,01. Однако среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой двойная доза клопидогреля снижала частоту первичной конечной точки (3,9 % против 4,5 %, скорректированный ОР 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, р = 0,039). Наблюдалось достоверное снижение тромбоза стента среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, при применении двойной дозы клопидогреля по сравнению со стандартным лечением (1,6 % против 2,3 %, ОР 0,68; 95 % ДИ 0,55–0,85; р = 0,001). Большие кровотечения чаще наблюдались при применении двойной дозы клопидогреля, чем при применении стандартной дозы (1,6 % против 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, р = 0,009).

Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения поражения миокарда при ангиопластике — инфаркт миокарда» )

В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивалось предварительное лечение клопидогрелем в НД 600 мг против 300 мг при экстренном проведении ЧКВ при ИМ с подъёмом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрель в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрель в НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, затем по 75 мг/сут с дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрель в НД 600 мг, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а в течение 30 дней серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8 % против 15 %, р = 0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день).

Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установки стентов при остром инфаркте миокарда» )

Это исследование с пост-хок анализом было проведено для оценки того, обеспечивает ли НД 600 мг более быстрое и сильное подавление активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца с последующей дозой 75 мг/сут в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели смертности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и наличного или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,8 %, р = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу нагрузочная доза клопидогреля 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьёзных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ОР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота больших кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (р = 0,03).

В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогреля 600 мг у пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления и большие кровотечения. Достоверное уменьшение серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ОШ 0,75; 95 % ДИ 0,63–0,91; р = 0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьёзных кровотечений (600 мг [89 явлений у 3551 пациента, 2,5 %] и 300 мг [63 явления у 2796 пациентов, 2,25 %]; ОШ 0,84; 95 % ДИ 0,60–1,16; р = 0,28).

В метаанализ (Siller-Matula et al., 2011), включавший 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследования, сравнивали НД клопидогреля 300 мг (n = 11 148) и 600 мг (n = 14 235) у пациентов, которым проводили ЧКВ. В целом НД 600 мг была связана со снижением относительного риска серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений на 34 % (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопидогреля не была связана с повышенным риском развития больших кровотечений (ОР 0,91; 95 % ДИ 0,73–1,15; р = 0,44).

Длительное (12 месяцев) применение клопидогреля пациентам с ИМ с подъёмом сегмента ST после ЧКВ.

Исследование CREDO («Клопидогрель для уменьшения нежелательных явлений при наблюдении» ).

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогреля (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3–24 часа до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали клопидогрель в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе — плацебо. Обе группы получали аспирин в течение всего исследования. Через 1 год при применении клопидогреля наблюдалось значительное снижение комбинированного риска смерти, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Значительного увеличения частоты больших кровотечений (8,8 % при применении клопидогреля против 6,7 % при применении плацебо, р = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при применении клопидогреля против 5,6 % при применении плацебо, р = 0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приёма клопидогреля и аспирина в течение как минимум 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений.

Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience/Promus и Cypher в отношении уменьшения поздних потерь после стентирования» ).

Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антиагрегантная терапия (DAPT) не менее эффективной, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследовании участвовали 1443 пациента, которым провели имплантацию и были рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев) или 12-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевой сосудистой системы (комбинированный показатель сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевой сосудистой системы), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ОР 1,14; 95 % ДИ 0,70–1,86; р = 0,60). Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы по конечной точке безопасности (комбинированный показатель смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,64–2,06; p = 0,64). Основным выводом по результатам этого исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску развития недостаточности целевой сосудистой системы.

Дескальцияции при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах.

Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в первые дни после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно в поддерживающей фазе, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля.

Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, применяющие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескальцирующая двойная антиагрегантная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменённая DAPT).

Всего было проанализировано данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескальцирующая DAPT (n = 322), неизменённая DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескальцирующей DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменённой DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах.

Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескальцирующей DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменённой DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескальцирующей DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменённой DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескальцирующей DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменённой DAPT (р < 0,01).

Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антиагрегантном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескальцияция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, применяющие только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяцев.

У пациентов, у которых была выполнена дескальцияция, было проведено оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на приём прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой дескальцирующей терапии были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применять аспирин и проводилось последующее наблюдение в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти по сердечно-сосудистым причинам, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескальцирующей терапии и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескальцирующая терапия не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескальцирующей терапии по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескальцирующей терапии по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескальцирующей терапии по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска.

Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогреля и АСК для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким уровнем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов по клинической безопасности и эффективности.

CHANCE(Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями ).

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали 5170 пациентов из Китая с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрель-АСК, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем со 2-го по 90-й день лечения — клопидогрель в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения.

Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким уровнем риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрель-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрель-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT(Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малом ишемическом инсульте ).

В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острым ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогреля, получали клопидогрель в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки со 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения.

Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) в группе применения клопидогреля в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p = 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК как монотерапию (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичным показателем безопасности — большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровотечения были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрель в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК как монотерапию (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p < 0,001).

Анализ динамики исследований CHANCE и POINT.

Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более чем на 21 день выявлено не было. Рассмотрена динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT.

Динамика серьёзных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT

Фибрилляция предсердий. В рамках программы ACTIVE были проведены отдельные исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, в которые были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имеющие как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Согласно критериям включения в исследование, пациенты были отобраны для участия в исследовании ACTIVE-W, если они соответствовали критериям назначения антагонистов витамина К (АВК) (например, варфарина). В исследование ACTIVE-A включали пациентов, которым не могли назначить АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания принимать это лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n = 7554) представляло собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) и плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программе ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или как минимум 2 эпизода пароксизмальной ФП за последние 6 месяцев, а также как минимум один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, документально подтверждённый перенесённый инфаркт миокарда (ИМ), документально подтверждённая ишемическая болезнь сердца, ранее проводимое лечение системной артериальной гипертензии, перенесённый ранее инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в диапазоне от 0 до 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; анамнез внутримозгового кровотечения, тяжёлая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10⁹/л); необходимость в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ.

73 % пациентов, включённых в исследование ACTIVE-A, не могли получать АВК в связи с заключением врача, невозможностью мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонностью к падениям или травмам головы, либо наличием специфического фактора риска кровотечения; у 26 % пациентов решение врача было основано на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % пациентов получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4–19,1 %; р = 0,013), в основном за счёт значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8–38,3 %, р = 0,00001).

Дети. В исследовании с повышением доз, проведённом с участием 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов), что было сопоставимо с показателем у взрослых, получавших Плавикс® в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) на фоне сопутствующей базисной терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Около 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, включающей летальные случаи, тромбоз шунта или хирургическое вмешательство на сердце до 120-го дня жизни после события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В течение последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В этот период профиль безопасности препарата не изменился.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приёма внутрь однократных и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогреля в плазме (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остаётся ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), и другой — с участием ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель C_max для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. C_max достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого ¹⁴C-клопидогреля у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют неработающему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два неработающих аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих режимов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), что было выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимо с показателями, полученными у других групп, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов оптимальный режим дозирования для этой группы пациентов не был определён.

Аналогично приведённым выше результатам, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было показано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено несколько ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась в следующих ниже указанных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдаемыми в ходе доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, приводящих к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз превышающей концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая переносимость препарата со стороны желудка (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакой генотоксической активности препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
• с острым коронарным синдромом:

с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

• с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство, включая пациентов, которым устанавливают стент, и пациентов, получающих медикаментозное лечение и имеющих право на тромболитическую/фибринолитическую терапию).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или небольшой ишемический инсульт (ИИ)

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или небольшим ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность симптомов и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется как минимум один фактор риска развития сосудистых событий, при наличии противопоказаний к лечению антагонистами витамина К (АВК) и низком риске возникновения кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровоточивость (например, при язве желудка или внутримозговом кровоизлиянии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлинённого вследствие приёма клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторного действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведённого с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведёт к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведёт к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приёмами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет и у эзомепразола.

По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять омепразол или эзомепразол с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническое значение этих данных не установлено, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Было проведено ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенилтоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счёт метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведённой выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных эффектов.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение этого неизвестно. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было установлено, что после приёма клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможное кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При плановом хирургическом вмешательстве, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может происходить позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечения в этой группе.

Из-за ограниченных клинических данных у пациентов в возрасте ≥ 75 лет с коронарным синдромом с острым подъемом сегмента ST (STEMI), получавших ЧКВ, и с повышенным риском кровотечения применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля таким пациентам следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения врачом.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Начало лечения

• Пациентам с острым небольшим ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
• Нет данных о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым небольшим ИИ или ТИА средней и высокой степени риска, имеющих в анамнезе (нетравматическое) внутричерепное кровоизлияние.
• Пациентам с небольшим ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после наступления события.

Пациенты с небольшим ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4)
В связи с отсутствием данных применение двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

Пациенты с недавним небольшим ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство.

Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или эндоваскулярной тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому клопидогрель следует назначать таким больным с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Одна таблетка препарата Плавикс® содержит 3 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Одна таблетка препарата Плавикс® содержит 3,3 мг гидрогенизированного рицинолевого масла, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любые неиспользованные препараты или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом Плавикс® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. Плавикс® принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае необходимости проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более чем на 4 недели при данном заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ):

• пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте от 75 лет следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»);
• пациентам, которым проводится ЧКВ в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначенной поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска или малым ишемическим инсультом

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжить лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель назначают в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для данной возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка. При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогрела исследована более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более 12 000 пациентов получали лечение в течение 1 года и дольше). Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговый период, при этом чаще всего оно возникало в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение вплоть до 5 дней перед операцией аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрел + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения больших кровотечений была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов с различными исходными параметрами и типом фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших некоронарных или церебральных кровотечений была низкой и сопоставимой в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение числа внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS пациенты, перенесшие недавно ишемический инсульт, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными средствами (АСК + клопидогрел + дипиридамол), имели повышенный риск кровотечений и кровотечений тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелом или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированный общий ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Для каждого класса органов побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности.

* Информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка. № 28 (14x2): по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1, рю де ля Вирж Амбаре ет Лаграв 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.