Plavix®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PLAVIXÒ (PLAVIXÒ)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene 75 mg de clopidogrel hidrosulfato en forma de base;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, aceite de ricino hidrogenado, cubierta: Opadry 32K14834, tipo II (lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172)), cera de carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, ligeramente convexas, de color rosa, recubiertas con película, con grabado «75» en un lado y «1171» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina.

Código ATC: B01AC04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que suprime la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP 450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera, suprime la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que interactúan con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida útil (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, ya que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por la liberación de ADP.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP 450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración en dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa una inhibición significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio a los 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en 7 estudios dobles ciegos, en los que participaron más de 100 000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó el clopidogrel con el ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon el clopidogrel y el placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19 185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un infarto de miocardio reciente (<35 días antes), un ictus isquémico reciente (de 7 días a 6 meses antes) o una enfermedad arterial periférica (EAP) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y luego se les observó de 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS en los primeros días tras el infarto.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó infarto de miocardio, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis según el tratamiento asignado inicialmente, se observaron 939 eventos en el grupo clopidogrel y 1020 eventos en el grupo AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] 8,7 %, [IC 95 %: 0,2–16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, 10 [IC: 0–20] pacientes adicionales evitaban un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre la terapia con clopidogrel (5,8 %) y el AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad subyacente (infarto de miocardio, ictus isquémico y EAP) mostró que el mayor efecto (que alcanzó significación estadística con p = 0,003) se observó en pacientes con EAP (especialmente en aquellos que habían sufrido infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9–36,2), mientras que el efecto fue menor (y no significativamente diferente del AAS) en pacientes con ictus (RRR = 7,3 %; IC: -5,7–18,7 [p=0,258]). En pacientes incluidos en el estudio únicamente por un infarto de miocardio reciente, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque no fue estadísticamente significativo frente al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5–11,7 [p=0,639]). Además, el análisis de subgrupos por edad indica que el efecto favorable del clopidogrel fue menor en pacientes ≥75 años que en pacientes ≤75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si la diferencia fue casual.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron 12 562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban cambios en el ECG que indicaban isquemia reciente o un aumento de la actividad de enzimas cardíacos o troponina I o T al menos dos veces por encima del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n=6259) o placebo (n=6303), ambos en combinación con AAS (75–325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes también recibieron tratamiento concomitante con un antagonista de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no tuvo un impacto estadísticamente significativo en la frecuencia relativa de sangrado con clopidogrel y placebo.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o ictus] fue 582 (9,3 %) en el grupo clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 %: 10 %–28 %; p=0,00009) en el grupo clopidogrel (17 % con tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin colocación de stent y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6–33,4), 32 % (IC: 12,8–46,4), 4 % (IC: -26,9–26,7), 6 % (IC: -33,5–34,3) y 14 % (IC: -31,6–44,2) en los períodos 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 y 9–12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, después de más de 3 meses de tratamiento, el efecto favorable observado en el grupo clopidogrel + AAS ya no aumentaba, mientras que el riesgo de hemorragias persistía (véase la sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel en el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3–57,5 %) y de inhibidores de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario combinado (MCV, IM, ictus o isquemia refractaria) fue 1035 (16,5 %) en el grupo clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6–21 %, p=0,0005) en el grupo clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con distintas características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron coherentes con los resultados del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del grupo total de CURE) en los que se implantó un stent (Stent-CURE) mostró que, en comparación con placebo, el tratamiento con clopidogrel produjo una reducción relativa del riesgo significativa (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, ictus), así como una reducción relativa del riesgo significativa (23,9 %) para el segundo punto final primario combinado (MCV, IM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó observaciones especiales. Por lo tanto, los resultados del análisis adicional son coherentes con los del estudio completo.

El efecto favorable del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento concomitante con otros fármacos cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteínas GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75–325 mg una vez al día).

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST. En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST (STEMI), la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY, un análisis prospectivo de subgrupos de CLARITY (CLARITY PCI) y COMMIT.

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n=1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150–325 mg, luego 75–162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM hasta el día 8 o al alta. En el grupo, el 19,7 % eran mujeres, el 29,2 % tenían ≥65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % recibió heparina, el 78,7 % betabloqueantes, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes del grupo clopidogrel y en el 21,7 % del grupo placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos de pacientes, según edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina.

En el análisis del subgrupo CLARITY PCI participaron 1863 pacientes con IM con elevación del segmento ST y que se sometieron a intervención coronaria percutánea (ICP). En pacientes que recibieron clopidogrel con dosis de carga (DC) de 300 mg (n = 933), se observó una reducción significativa en la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o ictus tras ICP en comparación con pacientes que recibieron placebo (n = 930) (3,6 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 6,2 % con placebo, HR: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p = 0,008). En pacientes que recibieron clopidogrel con DC de 300 mg, se observó una reducción significativa en la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o ictus durante los 30 días tras ICP en comparación con placebo (7,5 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 12,0 % con placebo, HR: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p = 0,001). No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de hemorragias mayores o menores entre ambos tratamientos (2,0 % con tratamiento previo con clopidogrel frente al 1,9 % con placebo, p > 0,99). Los resultados de este análisis justifican el uso temprano de la dosis de carga de clopidogrel en IM con elevación del segmento ST y la estrategia de tratamiento previo estándar con clopidogrel antes de ICP.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45 852 pacientes con síntomas sugestivos de IM en las últimas 24 horas, confirmados por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22 961) o placebo (n=22 891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y el primer recidiva de IM, ictus o muerte. En el grupo, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥60 años (26 % ≥70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recidiva de IM, ictus o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se manifestó durante las primeras 24 horas.

Dosis de carga de clopidogrel de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo y ICP.

Estudio CURRENT-OASIS-7 («Uso de dosis óptimas de clopidogrel y aspirina para reducir recurrencias – Organización para la Evaluación de Estrategias en Síndromes Isquémicos, versión 7» )

Este estudio aleatorizado factorial incluyó a 25 086 personas con síndrome coronario agudo (SCA) y planificación de ICP temprana. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis doble (600 mg el día 1, luego 150 mg del día 2 al 7, luego 75 mg/día) frente a dosis estándar (300 mg el día 1, luego 75 mg/día) de clopidogrel, y también dosis alta (300–325 mg/día) o baja (75–100 mg/día) de aspirina. En 24 835 pacientes con SCA incluidos en el estudio se realizó angiografía coronaria, y en 17 263 se realizó ICP. En los 25 086 pacientes incluidos en el estudio, la frecuencia de muerte cardiovascular, IM o ictus fue similar (4,2 % con clopidogrel 600/150/75 mg frente al 4,4 % con clopidogrel 300/75/75 mg, RR 0,94; IC 95 %: 0,83–1,06; p = 0,30). Las hemorragias mayores fueron más frecuentes con clopidogrel 600/150/75 mg (2,5 %) frente a 300/75/75 mg (2,0 %), RR 1,24; IC 95 %: 1,05–1,46; p = 0,01. Sin embargo, entre los 17 263 pacientes que se sometieron a ICP, la dosis doble de clopidogrel redujo significativamente la frecuencia del punto final primario (3,9 % frente al 4,5 %, RR ajustado 0,86, IC 95 %: 0,74–0,99, p = 0,039). Se observó una reducción significativa del trombosis de stent entre los 17 263 pacientes que se sometieron a ICP con dosis doble de clopidogrel frente al tratamiento estándar (1,6 % frente al 2,3 %, RR 0,68; IC 95 %: 0,55–0,85; p = 0,001). Las hemorragias mayores fueron más frecuentes con dosis doble de clopidogrel que con dosis estándar (1,6 % frente al 1,1 %, RR = 1,41, IC 95 %: 1,09–1,83, p = 0,009).

Estudio ARMYDA-6 MI («Terapia antiplaquetaria para reducir el daño miocárdico durante angioplastia – infarto de miocardio» )

Este estudio internacional prospectivo aleatorizado multicéntrico evaluó el tratamiento previo con clopidogrel con dosis de carga (DC) de 600 mg frente a 300 mg en ICP de urgencia por IM con elevación del segmento ST. Los pacientes recibieron clopidogrel con DC de 600 mg (n = 103) o clopidogrel con DC de 300 mg (n = 98) antes de ICP, luego 75 mg/día desde el día siguiente a ICP hasta 1 año. En pacientes que recibieron clopidogrel con DC de 600 mg, el tamaño del infarto fue significativamente menor que en los que recibieron DC de 300 mg. Una puntuación < 3 en la escala de perfusión TIMI tras ICP con DC de 600 mg fue menos frecuente (5,8 % frente al 16,3 %, p = 0,031), mejoró la FEVI al alta (52,1 ± 9,5 % frente a 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026), y hubo menos eventos cardiovasculares adversos graves durante 30 días (5,8 % frente al 15 %, p = 0,049). No se observó aumento en la frecuencia de sangrado o complicaciones en el sitio de acceso (puntos finales secundarios a los 30 días).

Estudio HORIZONS-AMI («Armonización de resultados de revascularización y colocación de stents en infarto agudo de miocardio» )

Este estudio con análisis post hoc evaluó si la DC de 600 mg proporciona una inhibición más rápida y potente de la activación plaquetaria. En el análisis se evaluó el impacto de la DC de 600 mg frente a 300 mg en los resultados clínicos a 30 días en 3311 pacientes del estudio principal (n = 1153; grupo DC 300 mg; n = 2158; grupo DC 600 mg) antes de la cateterización cardíaca, seguido de 75 mg/día durante ≥6 meses tras el alta. Los resultados mostraron significativamente menores tasas a 30 días (sin ajuste) de mortalidad (1,9 % frente al 3,1 %, p = 0,03), reinfarto (1,3 % frente al 2,3 %, p = 0,02) y trombosis de stent presente o probable (1,7 % frente al 2,8 %, p = 0,04) con DC de 600 mg, sin mayor frecuencia de sangrado. Según el análisis multivariado, la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg fue un predictor independiente de reducción de eventos adversos cardiovasculares graves a 30 días (RR 0,72 [IC 95 %: 0,53–0,98], p = 0,04). La frecuencia de hemorragias mayores (no relacionadas con derivación aortocoronaria) fue del 6,1 % en el grupo DC 600 mg y del 9,4 % en el grupo DC 300 mg (p = 0,0005). La frecuencia de hemorragias menores fue del 11,3 % en el grupo DC 600 mg y del 13,8 % en el grupo DC 300 mg (p = 0,03).

En un metaanálisis (Vyas et al., 2014) para evaluar la ventaja clínica de la DC de clopidogrel de 600 mg en pacientes con IM con elevación del segmento ST y ICP se incluyeron datos de nueve estudios publicados entre 2009 y 2012. Los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron eventos cardiovasculares adversos graves y hemorragias mayores. Se observó una reducción significativa de eventos cardiovasculares adversos graves con DC de 600 mg (OR 0,75; IC 95 %: 0,63–0,91; p = 0,003) frente a 300 mg, sin aumento del riesgo de hemorragias graves (600 mg [89 eventos en 3551 pacientes, 2,5 %] y 300 mg [63 eventos en 2796 pacientes, 2,25 %]; OR 0,84; IC 95 %: 0,60–1,16; p = 0,28).

En un metaanálisis (Siller-Matula et al., 2011), que incluyó 5 estudios aleatorizados y 2 no aleatorizados, se comparó la DC de clopidogrel de 300 mg (n = 11 148) y 600 mg (n = 14 235) en pacientes sometidos a ICP. En general, la DC de 600 mg se asoció con una reducción del 34 % en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares adversos graves (RR 0,66; IC 95 %: 0,52–0,84; p < 0,001). La DC de 600 mg de clopidogrel no se asoció con mayor riesgo de hemorragias mayores (RR 0,91; IC 95 %: 0,73–1,15; p = 0,44).

Uso prolongado (12 meses) de clopidogrel en pacientes con IM con elevación del segmento ST tras ICP.

Estudio CREDO («Clopidogrel para reducir eventos adversos durante la observación» )

Este estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo evaluó el beneficio del tratamiento prolongado (12 meses) con clopidogrel tras ICP. 2116 pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (n = 1053) o placebo (n = 1063) entre 3 y 24 horas antes de ICP. Posteriormente, todos los pacientes en ambos grupos recibieron clopidogrel 75 mg/día hasta el día 28. Del día 29 al mes 12, los pacientes en el grupo clopidogrel continuaron con clopidogrel 75 mg/día, mientras que en el grupo control recibieron placebo. Ambos grupos recibieron aspirina durante todo el estudio. A los 1 año, el uso de clopidogrel mostró una reducción significativa del riesgo combinado de muerte, IM o ictus (reducción relativa del 26,9 %, IC 95 %: 3,9–44,4; p = 0,02; reducción absoluta del 3 %) frente al placebo. No se observó un aumento significativo de hemorragias mayores (8,8 % con clopidogrel frente al 6,7 % con placebo, p = 0,07) ni menores (5,3 % con clopidogrel frente al 5,6 % con placebo, p = 0,84) a los 1 año. La conclusión principal de este estudio es que continuar con clopidogrel y aspirina durante al menos 1 año conduce a una reducción estadística y clínicamente significativa de eventos trombóticos principales.

Estudio EXCELLENT («Eficacia de los stents Xience/Promus y Cypher en la reducción de pérdidas tardías tras stent» )

Este estudio prospectivo, abierto y aleatorizado evaluó si la terapia antiplaquetaria dual (DAPT) de 6 meses es al menos tan eficaz como la DAPT de 12 meses tras la implantación de stents recubiertos con fármacos. Participaron 1443 pacientes que fueron aleatorizados para recibir DAPT de 6 meses (aspirina 100–200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses, luego solo aspirina hasta el mes 12) o DAPT de 12 meses (aspirina 100–200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses). No se observó diferencia significativa en la frecuencia de insuficiencia de la arteria diana (indicador combinado de muerte cardíaca, IM o revascularización de la arteria diana), que fue el punto final primario, entre los grupos de 6 y 12 meses (RR 1,14; IC 95 %: 0,70–1,86; p = 0,60). Además, no hubo diferencia significativa en el punto final de seguridad (indicador combinado de muerte, IM, ictus, trombosis de stent o hemorragia mayor según escala TIMI) entre los grupos de 6 y 12 meses (RR 1,15; IC 95 %: 0,64–2,06; p = 0,64). La conclusión principal es que la DAPT de 6 meses no fue inferior a la de 12 meses respecto al riesgo de insuficiencia de la arteria diana.

Desescalado en el uso de inhibidores de los receptores P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA). La transición de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel en combinación con aspirina tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos.

El beneficio clínico proporcionado por inhibidores P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en estudios de referencia, se debe a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis aguda y subaguda de stent, infarto de miocardio y revascularización de urgencia). Aunque los datos sobre beneficio en eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en eventos isquémicos recurrentes tras SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. En contraste, análisis post hoc mostraron un aumento estadísticamente significativo del riesgo de sangrado con inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurre principalmente durante la fase de mantenimiento, tras el primer mes tras SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se planificaron para evaluar la posibilidad de reducir eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia del clopidogrel.

Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras síndrome coronario agudo»). Este estudio aleatorizado abierto incluyó pacientes con SCA que requirieron intervención coronaria percutánea (ICP). Pacientes que usaban aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y que no presentaron eventos adversos a los 30 días fueron aleatorizados a continuar con la misma terapia (DAPT sin cambios) o a cambiar a la combinación de aspirina y clopidogrel en dosis fijas (desescalado de DAPT).

En total, se analizaron datos de 645 de 646 pacientes con STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) o NSTEMI (infarto sin elevación del segmento ST) o angina inestable (desescalado DAPT (n = 322), DAPT sin cambios (n = 323)). La visita de seguimiento a 1 año se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo desescalado y en 318 (98,5 %) del grupo sin cambios. La mediana de seguimiento fue de 359 días en ambos grupos. Las características de la cohorte fueron similares en ambos grupos.

El punto final primario, combinación de muerte cardiovascular, ictus, revascularización de urgencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según criterios BARC (Consortium Académico de Investigación sobre Sangrado), se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo desescalado y en 85 (26,3 %) en el grupo sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia significativa se debió principalmente a menos eventos hemorrágicos; no se informó diferencia en puntos finales isquémicos (p = 0,36), mientras que eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC fueron menos frecuentes en el grupo desescalado (4,0 %) frente al 14,9 % en el grupo sin cambios (p < 0,01). Eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo desescalado y en 76 (23,5 %) en el grupo sin cambios (p < 0,01).

Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiplaquetario prolongado en síndromes coronarios agudos»). Este estudio aleatorizado abierto incluyó 2610 pacientes con SCA y biomarcadores positivos, en los que se realizó ICP exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–7), seguido de desescalado a clopidogrel 75 mg/día (días 8–14) (n = 1304), en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que solo usaron prasugrel continuaron con prasugrel durante 11,5 meses.

En pacientes con desescalado, se evaluó la reactividad plaquetaria alta (RPA). Si RPA ≥ 46 unidades, los pacientes volvieron a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si RPA < 46 unidades, continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo de desescalado controlado, 40 % usaron prasugrel y 60 % clopidogrel. Todos los pacientes continuaron con aspirina y se les siguió durante 1 año.

El punto final primario (combinado de muerte cardiovascular, IM, ictus y sangrado ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) se alcanzó, mostrando al menos no inferioridad del clopidogrel. Ocurrió en 95 pacientes (7 %) en el grupo desescalado controlado y en 118 (9 %) en el grupo control (p para confirmar no inferioridad = 0,0004). El desescalado controlado no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo desescalado frente al 3,2 % en control; p para no inferioridad = 0,0115), ni en el punto final secundario clave: frecuencia de eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC (5 % en desescalado frente al 6 % en control (p = 0,23)). La frecuencia total de todos los eventos hemorrágicos (grados 1–5 según BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo desescalado controlado frente al 11 % (137 eventos) en control (p = 0,14).

Terapia antiagregante dual en ictus menor agudo o AIT con riesgo medio y alto.

La terapia antiagregante dual con clopidogrel y AAS para prevenir ictus tras ictus menor agudo o AIT con riesgo medio y alto se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): CHANCE y POINT, con datos sobre eficacia y seguridad clínica.

CHANCE (Uso de clopidogrel en pacientes de alto riesgo con eventos cerebrovasculares agudos no discapacitantes ).

Este estudio clínico aleatorizado doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó 5170 pacientes de China con AIT agudo (puntuación ABCD2 ≥ 4) o ictus menor agudo (puntuación NIHSS ≤ 3). Ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto el día 1 (75–300 mg según criterio del médico). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel-AAS recibieron clopidogrel con dosis de carga de 300 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90, y AAS 75 mg/día del día 2 al 21. Los aleatorizados al grupo AAS recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 y AAS 75 mg/día del día 2 al 90.

El indicador principal de eficacia fue cualquier nuevo evento de ictus (isquémico y hemorrágico) durante los primeros 90 días tras ictus menor o AIT de alto riesgo. Ocurrió en 212 pacientes (8,2 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 303 (11,7 %) en el grupo AAS (razón de riesgos [RR] 0,68; IC 95 %: 0,57–0,81; p < 0,001). El ictus isquémico ocurrió en 204 (7,9 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 295 (11,4 %) en el grupo AAS (RR 0,67; IC 95 %: 0,56–0,81; p < 0,001). El ictus hemorrágico ocurrió en 8 pacientes en cada grupo (0,3 %). Hemorragia moderada o grave ocurrió en 7 pacientes (0,3 %) en el grupo clopidogrel-AAS y en 8 (0,3 %) en el grupo AAS (p = 0,73). La frecuencia de cualquier evento de sangrado fue del 2,3 % en el grupo clopidogrel-AAS frente al 1,6 % en el grupo AAS (RR 1,41; IC 95 %: 0,95–2,10; p = 0,09).

POINT (Inhibición de la agregación plaquetaria en nuevo evento de AIT y pequeño infarto isquémico ).

Este estudio clínico aleatorizado doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó pacientes de todo el mundo (4881 personas) con AIT agudo (puntuación ABCD2 ≥ 4) o ictus menor agudo (puntuación NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto del día 1 al 90 (50–325 mg según criterio del médico). Los aleatorizados al grupo clopidogrel recibieron dosis de carga de 600 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90. Los aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90.

El punto final primario de eficacia fue la combinación de eventos isquémicos mayores (ictus, IM o muerte por evento vascular isquémico) al día 90. Ocurrió en 121 pacientes (5,0 %) en el grupo clopidogrel más AAS frente a 160 (6,5 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 0,75; IC 95 %: 0,59–0,95; p = 0,02). El punto final secundario de eficacia fue ictus isquémico. Ocurrió en 112 pacientes (4,6 %) en el grupo clopidogrel más AAS frente a 155 (6,3 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 0,72; IC 95 %: 0,56–0,92; p = 0,01). El punto final primario de seguridad fue hemorragia mayor. Ocurrió en 23 de 2432 pacientes (0,9 %) en el grupo clopidogrel más AAS y en 10 de 2449 (0,4 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 2,32; IC 95 %: 1,10–4,87; p = 0,02). Hemorragias menores ocurrieron en 40 pacientes (1,6 %) en el grupo clopidogrel más AAS y en 13 (0,5 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 3,12; IC 95 %: 1,67–5,83; p < 0,001).

Análisis de la evolución de los estudios CHANCE y POINT.

No se observó beneficio adicional en eficacia con terapia antiagregante dual prolongada más allá de 21 días. Se analizó la evolución de eventos isquémicos graves y hemorragias mayores en los grupos de tratamiento para evaluar el impacto de un curso corto de DAPT.

Evolución de eventos isquémicos graves y hemorragias mayores en los grupos de tratamiento en los estudios CHANCE y POINT

Fibrilación auricular. En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que eran estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión en el estudio, los médicos incluyeron pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran candidatos al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir tratamiento con AVK debido a contraindicaciones o rechazo a recibir este tratamiento.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) frente a placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio (IM) previo documentado, enfermedad arterial coronaria isquémica documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad de las arterias periféricas documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los principales criterios de exclusión del estudio se incluían úlcera péptica documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50×10⁹/l); necesidad de tratamiento con clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían recibir AVK debido a la decisión del médico, a la imposibilidad de realizar el monitoreo de la razón normalizada internacional (INR), por predisposición a caídas o traumatismos craneales o por presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, el 41,6 % tenían 75 años o más. En general, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueantes, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ictus, IM, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %; IC 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de ictus. Los ictus ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC 95 %: 16,8-38,3 %; p = 0,00001).

Niños. En un estudio de escalonamiento de dosis realizado con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y en dosis de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP 5 μM), lo cual fue comparable al observado en adultos que recibieron Plavix® a una dosis de 75 mg/día.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica, a quienes se les realizó una cirugía paliativa para crear una derivación sistémico-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con tratamiento básico concurrente, hasta el momento de la segunda etapa quirúrgica. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con derivación y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS simultáneamente (de 1 a 23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto al logro del punto final primario combinado, que consistía en muerte, trombosis de la derivación o intervención quirúrgica cardíaca antes del día 120 de vida tras un evento causado por trombosis, y fue de 89 [19,1 %] en el grupo de clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo de clopidogrel como en el grupo placebo fue la aparición de hemorragias, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia de aparición. Durante el período adicional de seguimiento a largo plazo de eventos adversos, 26 pacientes, en quienes la derivación permaneció presente al alcanzar el año de edad, recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. Durante este período de seguimiento, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzó aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos un 50 %, según la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución. El clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de metabolismo: una con participación de esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra que involucra enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo de clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores de las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de C_max del metabolito activo es el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El C_max se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del fármaco.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excretó por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semivida de eliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del metabolito principal (inactivo) circulante es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 constituyen la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o disminución del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los individuos de raza caucásica, en el 4 % de los pacientes de raza negra y en el 14 % de los pacientes de nacionalidad china. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un tipo específico de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiagregantes plaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes de tratamiento se aplicó durante un total de 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles de concentración del metabolito activo en sangre ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó entre un 63 y un 71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiagregantes plaquetarios en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un índice medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en individuos con metabolismo intermedio. Cuando se administró a individuos con metabolismo reducido el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los índices de IAP fueron del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma análoga a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos en estado de equilibrio de 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre disminuyó un 28 % en individuos con metabolismo intermedio y un 72 % en individuos con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con una diferencia en los índices de IAP de 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes que reciben clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipo fue determinado: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de individuos con metabolismo intermedio y reducido tuvo una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en individuos con metabolismo reducido en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no fue significativamente diferente según las características del metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) en comparación con la observada en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil de CYP2C19 varía según la pertenencia racial/étnica (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones de clopidogrel en sangre casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día de clopidogrel, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas que participan en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas que participan en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en ratas y babuinos, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesiones erosivas gástricas y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día) no se obtuvo ninguna evidencia de acción carcinogénica del fármaco.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad de clopidogrel in vitro e in vivo, pero no revelaron ninguna acción genotóxica del fármaco.

Clopidogrel no afectó la función reproductiva en ratas, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni en conejos. La administración de clopidogrel en ratas durante el período de lactancia provocó un leve retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado con radioactividad demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no puede descartarse ni el efecto directo del fármaco sobre la descendencia (ligera toxicidad), ni el efecto indirecto (debido a la alteración del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• que hayan sufrido un infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), un accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento), o que tengan diagnóstico de enfermedad arterial periférica;
• con síndrome coronario agudo:

con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);

• con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) (pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, incluyendo aquellos con implante de stent, y pacientes tratados con terapia médica que cumplen criterios para terapia trombolítica/fibrinolítica).

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACV)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ACV isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento AIT o ACV.

[1] Edad, presión arterial, signos clínicos, duración de los síntomas y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuyo uso se asocia con aumento del riesgo de hemorragia. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento PlavixÒ con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede intensificar el sangrado (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg/día no altera el perfil farmacocinético de la S-varfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico con aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente hasta por un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según datos de un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina con aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Agentes trombolíticos. Se ha evaluado la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo mediante CYP2C19, se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad de esta enzima aumente el nivel del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que provoca tanto un aumento en el nivel del metabolito activo de clopidogrel como una mayor inhibición plaquetaria, lo cual podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida de precaución, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP2C19 (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Inhibidores del CYP2C19.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente reduzca la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida de precaución, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes y moderados del CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones y advertencias de uso» y «Farmacocinética»).

Los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, administrado simultáneamente con clopidogrel o dentro de las 12 horas entre la toma de ambos medicamentos, redujo la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida de precaución, no se deben administrar simultáneamente omeprazol ni esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito en sangre con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y del 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican la posibilidad de administrar conjuntamente clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) potenciada, el riesgo de eventos vasculares es alto.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está determinada, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de choque de clopidogrel. Puede producirse una reducción del promedio de inhibición plaquetaria con la administración concomitante de clopidogrel y ritonavir. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel simultáneamente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente inalterada al administrarse conjuntamente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura conjuntamente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de concentraciones en plasma, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones y advertencias de uso»).

Excepto la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes usaron simultáneamente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, agentes hipolipemiantes, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), agentes antiepilépticos y antagonistas GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha observado que tras la administración de clopidogrel a una dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx), y tras la administración repetida de clopidogrel a 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC) sin afectar la Cmáx.

Características de uso.

Hemorragia y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen una posible hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores de la COX-2, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), potentes inductores del CYP2C19 o cualquier otro medicamento cuyo uso se asocie con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debido al mayor riesgo de hemorragia, no se recomienda la terapia antiagregante plaquetaria triple (clopidogrel + AAS + dipyridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo no cardioembólico o con episodio isquémico transitorio (AIT) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de hemorragia, incluida la hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría intensificar la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Antes de una intervención quirúrgica programada en la que el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica o antes de iniciar un nuevo medicamento. El clopidogrel prolonga la duración de la hemorragia, por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo normal y de que deben informar a su médico sobre cualquier episodio de hemorragia inusual (por localización o duración).

No se recomienda la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al mayor riesgo de hemorragia en este grupo.

Debido a los datos clínicos limitados en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (STEMI) de edad ≥ 75 años que reciben angioplastia coronaria percutánea (PCIC) y con riesgo aumentado de hemorragia, la administración de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en estos pacientes debe considerarse únicamente tras una evaluación individual del riesgo de hemorragia por parte del médico.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han notificado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras la administración de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es una afección potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluida la realización de plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de aumento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), con o sin hemorragia, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión de un especialista y recibir el tratamiento adecuado; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe suspenderse.

Accidente isquémico reciente.

Inicio del tratamiento

• En pacientes con accidente isquémico leve agudo o con AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento.
• No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con accidente isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
• En pacientes con accidente isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días después del evento.

Pacientes con accidente isquémico no leve (puntuación en la escala NIHSS > 4)
Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante plaquetaria dual (ver sección «Indicaciones»).

Pacientes con accidente isquémico leve reciente o AIT de riesgo medio o alto, a quienes se ha indicado o se planea una intervención.

No existen datos que respalden la conveniencia de la terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica o planea una endarterectomía carotídea, trombectomía endovascular, trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual en estas situaciones no se recomienda.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado con las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo del CYP2C19 en el paciente.

Dado que el clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante el CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por precaución, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo del clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de hemorragia. Como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada con las tiopiridinas. Los pacientes deben evaluarse para detectar antecedentes de hipersensibilidad a otras tiopiridinas (como clopidogrel, ticagrelor, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre estas sustancias (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tiopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas cruzadas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tiopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tiopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tiopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y posibilidad de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sustancias auxiliares. Un comprimido del medicamento Plavix® contiene 3 mg de lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Un comprimido del medicamento Plavix® contiene 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado, que puede causar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida de precaución).

Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia. No se sabe si el clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado su excreción en la leche, por lo que durante el tratamiento con Plavix® debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos del clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. Plavix® debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se prevea una intervención coronaria percutánea (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (junto con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no superar la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que reciben tratamiento médico y para quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 300 mg en combinación con AAS, con o sin el uso de agentes trombolíticos. El tratamiento en pacientes de 75 años o más debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de las cuatro semanas en esta enfermedad (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Si se prevé realizar una intervención coronaria percutánea (ICP):

• En pacientes sometidos a ICP primaria, o en pacientes sometidos a ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga de 600 mg. La dosis de carga de 600 mg debe administrarse con precaución en pacientes de 75 años o más (ver sección «Precauciones de uso»);
• En pacientes sometidos a ICP dentro de las 24 horas posteriores a la terapia fibrinolítica, debe administrarse una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg.

El tratamiento con clopidogrel debe continuar a una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día en combinación con AAS. En la práctica clínica, el rango de dosis de mantenimiento de AAS oscila entre 75 mg y 325 mg al día. Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de AAS de 100 mg. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse hasta 12 meses (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes adultos con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto, o con infarto isquémico menor

Los pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con infarto isquémico menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75-100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de una monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el uso de AAS (en dosis de 75-100 mg al día) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de una dosis:

• Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

Clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta población de edad (ver sección «Farmacodinamia»).

Sobredosis. En caso de sobredosis de clopidogrel, puede producirse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce un antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 12 000 personas recibieron tratamiento durante 1 año o más). Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios fueron en general comparables entre clopidogrel en dosis de 75 mg/día y AAS (ácido acetilsalicílico) en dosis de 325 mg/día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se tuvieron en cuenta los informes espontáneos de reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto en los estudios clínicos como en el período poscomercialización, en los que ocurrió principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragia fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragia mayor fue similar en ambos grupos. Este resultado fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes características basales y tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), siendo principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en cuanto al accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipiridamol) presentaron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipiridamol (HR ajustado general 2,54, IC del 95 % 2,05–3,16, p < 0,0001).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica, según informes espontáneos, se muestran en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se clasifican por sistema de «Clase de órganos», y la frecuencia de aparición se define como: frecuente (de > 1/100 a <1/10), no frecuente (de > 1/1000 a <1/100), raro (de > 1/10 000 a <1/1000), muy raro (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

* Información sobre clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original.

Envase. Nº 28 (14x2): 14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Domicilio del fabricante y dirección de su lugar de actividad. 1, rue de la Vierge Amélie y Lagrave 33565 – CARBON BLANC Sédex, Francia.