Plavix®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PLAVIX®

Skład:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci klopidogrelu sulfonianu);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, polietylenoglikol, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczym, wodorowana oleina ricynusowa, powłoka: Opadry 32K14834 typ II (mleczan laktozy, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172)), wosk karnebowy.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, okrągłe, lekko wypukłe, z wygrawerowanym oznaczeniem „75” po jednej stronie i „1171” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny.

Kod ATC: B01A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania. Klopidogrel jest lekiem prolekowym. Jeden z metabolitów klopidogrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi następuje z szybkością odpowiadającą szybkości regeneracji płytek krwi. Hamowana jest również agregacja płytek krwi spowodowana przez inne agonisty, oprócz ADP, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi uwalnianym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, niektóre z których są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach dziennych 75 mg leku obserwuje się istotne spowolnienie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. Działanie to postępuje i stabilizuje się między 3 a 7 dniem. W stanie równowagi średnie stężenie hamowania agregacji przy dawce dziennej 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu oceniano w trakcie 7 podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidogrel i placebo, oba w kombinacji z ASA oraz inną standardową terapią.

Ostrokierunkowy zawał serca (OM), niedokrwienie mózgu, niedawno wystąpiły lub potwierdzone choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał serca (<35 dni temu), niedawny niedokrwienie mózgu (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub potwierdzone choroby tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidogrelu po 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę, po czym byli obserwowani przez okres od 1 do 3 lat. W podgrupie pacjentów po zawale serca większość otrzymywała ASA w pierwszych kilku dniach po wystąpieniu zawalu serca.

Klopidogrel w porównaniu z ASA istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwieniowych (złożony punkt końcowy, który składał się z zawale serca, niedokrwienia mózgu i śmierci naczyniowej). Przy analizie zgodnie z ustalonym na początku badania leczeniem zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidogrelu i 1020 zdarzeń w grupie ASA (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7 %, [95 % CI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo do 10 [CI: 0 – 20] pacjentów unikało wystąpienia nowego zdarzenia niedokrwieniowego. Analiza całkowitej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6 %).

Analiza podgrup zgodnie z odpowiednimi chorobami (zawał serca, niedokrwienie mózgu i CTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z CTO (szczególnie u tych, którzy przebyli zawał serca) (WZR = 23,7 %; CI: 8,9 – 36,2), mniejszy efekt (nie różniący się istotnie od efektu ASA) mieli pacjenci z niedokrwieniem mózgu (WZR = 7,3 %; CI: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). U pacjentów włączonych do badania wyłącznie na podstawie niedawno przebytego zawale serca wpływ klopidogrelu pod względem liczbowym był mniejszy, ale nie różnił się istotnie statystycznie od wpływu ASA (WZR = -4 %; CI: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów różnego wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidogrelu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych był niższy niż u pacjentów ≤75 lat.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca, aby ocenić skuteczność dla poszczególnych podgrup, pozostaje niejasne, czy rzeczywiście istnieją różnice w względnej redukcji ryzyka dla pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Ostre zespoły wieńcowe. W badaniu CURE włączono 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidogrelu (dawka ładunkowa – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę, n=6259) lub placebo (n=6303), oba w kombinacji z ASA (75−325 mg 1 raz na dobę) oraz inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6 %) pacjentów otrzymywało również terapię wspomagającą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90 % pacjentów otrzymywało heparyny. Takie wspomagające terapie nie miały istotnego wpływu statystycznego na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidogrelem i placebo.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSS), zawał serca (OM) lub udar mózgu], wyniosła 582 (9,3 %) w grupie klopidogrelu i 719 (11,4 %) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20 % (95 % CI 10 % – 28 %; p=0,00009) dla grupy klopidogrelu (17 % – przy zachowawczym leczeniu, 29 % – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne wieńcowe angioplastykę z lub bez implantacji stentu i 10 % – jeśli przeprowadzono im aortokoronarne przeszczepienie). Zapobieganie wystąpieniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) następowało z względnym zmniejszeniem ryzyka, które wyniosło 22 % (CI: 8,6 – 33,4), 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 4 % (CI: -26,9 – 26,7), 6 % (CI: -33,5 – 34,3) i 14 % (CI: -31,6 – 44,2) w okresach 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 i 9−12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidogrel + ASA nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie klopidogrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolytycznej (WZR = 43,3 %; CI: 24,3−57,5 %) oraz inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa (WZR = 18,2 %; CI: 6,5–28,3 %).

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli połączony pierwotny punkt końcowy (SSS, OM, udar mózgu lub refrakterne niedokrwienie), wyniosła 1035 (16,5 %) w grupie klopidogrelu i 1187 (18,8 %) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % (95 % CI: 6–21 %, p=0,0005) w grupie klopidogrelu. Taki efekt był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania OM [287 (4,6 %) w grupie klopidogrelu i 363 (5,8 %) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub OM bez patologicznego zęba Q, poziom ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami pierwotnej analizy. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17 % całej grupy pacjentów CURE), u których wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidogrelem w porównaniu z placebo obserwuje się istotne WZR (26,2 %), co świadczy na korzyść klopidogrelu w zapobieganiu wystąpieniu pierwotnego punktu końcowego (SSS, OM, udar mózgu), a także istotne WZR (23,9 %) dla drugiego połączonego pierwotnego punktu końcowego (SSS, OM, udar mózgu lub refrakterne niedokrwienie). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów zgadzają się z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidogrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania nagłego i długotrwałego leczenia innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu nie zależała od dawki ASA (75−325 mg 1 raz na dobę).

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST. U pacjentów z ostrym OM z uniesieniem odcinka ST (STEMI) bezpieczeństwo i skuteczność stosowania klopidogrelu oceniano w dwóch randomizowanych, placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach CLARITY, prospektywnej analizie podgrup CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT.

W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił OM z uniesieniem odcinka ST i planowano terapię lekami trombolytycznymi. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (300 mg dawki ładunkowej, następnie – po 75 mg/dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), oba – w kombinacji z ASA (dawka ładunkowa – 150−325 mg, następnie – po 75−162 mg/dobę), środkiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzja tętnicy związanej z zawałem, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, śmiertelność lub nawrót OM przed przeprowadzeniem koronarografii. Dla pacjentów, którym nie przeprowadzono koronarografii, pierwotnym punktem końcowym była śmiertelność lub nawrót zawału serca do 8. dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7 % kobiet, 29,2 % pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrino-specyficzne − 68,7 %, fibrino-niespecyficzne − 31,1 %), 89,5 % – heparynę, 78,7 % – beta-blokery, 54,7 % – inhibitory ACE i 63 % – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15 % pacjentów z grupy otrzymującej klopidogrel i 21,7 % z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7 % i przewaga wyniosła 36 % na korzyść klopidogrelu (95 % CI: 24-47 %; p < 0,001), głównie ze względu na zmniejszenie przypadków rozwoju okluzji tętnicy związanej z zawałem. Taką przewagę obserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawale i rodzaju otrzymywanej terapii lekami fibrynolitycznymi lub heparyną.

W analizie podgrupy CLARITY PCI wzięło udział 1863 pacjentów z OM z uniesieniem odcinka ST i przeprowadzeniem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). U pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel w dawce ładunkowej (DL) 300 mg (n = 933), obserwowano istotne zmniejszenie częstości śmiertelności sercowo-naczyniowej, OM lub udaru mózgu po PCI w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (n = 930) (3,6 % przy wcześniejszym leczeniu klopidogrelem przeciwko 6,2 % przy stosowaniu placebo, WS: 0,54; 95 % CI: 0,35–0,85; p = 0,008). U pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel w DL 300 mg, obserwowano istotne zmniejszenie częstości śmiertelności sercowo-naczyniowej, OM lub udaru mózgu w ciągu 30 dni po PCI w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (7,5 % przy wcześniejszym leczeniu klopidogrelem przeciwko 12,0 % przy stosowaniu placebo, WS: 0,59; 95 % CI: 0,43–0,81; p = 0,001). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości dużych lub nieznacznych krwawień między obiema metodami leczenia (2,0 % przy wcześniejszym leczeniu klopidogrelem przeciwko 1,9 % przy stosowaniu placebo, p > 0,99). Wyniki tej analizy uzasadniają wcześniejsze stosowanie dawki ładunkowej klopidogrelu przy OM z uniesieniem odcinka ST i strategię standardowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem przy przeprowadzaniu PCI.

Dwuczynnikowy projekt badania COMМІT obejmował 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać OM, potwierdzone odchyleniami od normy wskaźników EKG (np. uniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 891) w kombinacji z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Połączonymi pierwotnymi punktami końcowymi była śmiertelność z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót zawału serca, udar mózgu lub śmiertelność. W grupie pacjentów było 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów ≥ 60 lat (26 % ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidogrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko rozwoju śmiertelności z dowolnej przyczyny o 7 % (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawale, udaru mózgu lub śmiertelności o 9 % (p = 0,002), co odpowiada absolutnemu zmniejszeniu o 0,5 % i 0,9 % odpowiednio. Taki efekt obserwowano u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i obserwowano go w ciągu pierwszych 24 godzin.

Dawka ładunkowa klopidogrelu 600 mg dla pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i przeprowadzeniem PCI.

Badanie CURRENT-OASIS-7 („Zastosowanie optymalnych dawek klopidogrelu i aspiryny do zmniejszenia nawrotów – Organizacja do oceny strategii w zespole niedokrwieniowym, wersja 7”)

To randomizowane badanie czynnikowe objęło 25 086 osób z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i planowanym wczesnym przeprowadzeniem PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania podwójnej dawki (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg od 2. do 7. dnia, następnie 75 mg na dobę) w porównaniu ze standardową dawką (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) klopidogrelu, a także wysokiej dawki (300–325 mg na dobę) lub niskiej dawki (75–100 mg na dobę) aspiryny. U 24 835 pacjentów z ACS, którzy brali udział w badaniu, przeprowadzono koronarografię, a u 17 263 – PCI. U 25 086 pacjentów, którzy brali udział w badaniu, obserwowano podobną częstość zgonów sercowo-naczyniowych, OM lub udaru mózgu (4,2 % przy przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 600/150/75 mg w porównaniu z 4,4 % przy przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 300/75/75 mg, WS 0,94; 95 % CI 0,83–1,06; p = 0,30). Duże krwawienia występowały częściej przy przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 600/150/75 mg (2,5 %) w porównaniu z dawką 300/75/75 mg (2,0 %), WS 1,24; 95 % CI: 1,05–1,46; p = 0,01. Jednak wśród 17 263 pacjentów, którym przeprowadzono PCI, podwójna dawka klopidogrelu w porównaniu ze standardową dawką zmniejszała częstość pierwotnego punktu końcowego (3,9 % przeciwko 4,5 %, skorygowany WS 0,86, 95 % CI 0,74–0,99, p = 0,039). Obserwowano istotne zmniejszenie trombozy stentu wśród 17 263 pacjentów, którym przeprowadzono PCI, przy stosowaniu podwójnej dawki klopidogrelu w porównaniu ze standardowym leczeniem (1,6 % przeciwko 2,3 %, WS 0,68; 95 % CI 0,55–0,85; p = 0,001). Duże krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki klopidogrelu niż przy stosowaniu standardowej dawki (1,6 % przeciwko 1,1 %, WS = 1,41, 95 % CI 1,09–1,83, p = 0,009).

Badanie ARMYDA-6 MI („Terapia przeciwzakrzepowa w celu zmniejszenia uszkodzenia mięśnia sercowego podczas angioplastyki – zawał serca”)

W tym randomizowanym prospektywnym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu oceniano wcześniejsze leczenie klopidogrelem w dawce ładunkowej (DL) 600 mg w porównaniu z 300 mg przy nagłym przeprowadzeniu PCI przy OM z uniesieniem odcinka ST. Pacjenci otrzymywali klopidogrel w DL 600 mg (n = 103) lub klopidogrel w DL 300 mg (n = 98) przed PCI, następnie po 75 mg/dobę od dnia po przeprowadzeniu PCI do 1 roku. U pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel w DL 600 mg, rozmiar zawale był istotnie zmniejszony w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali klopidogrel w DL 300 mg. Ocena < 3 według skali perfuzji TIMI po PCI przy DL 600 mg obserwowana była rzadziej (5,8 % przeciwko 16,3 %, p = 0,031), była poprawiona EFWS przy wypisie (52,1 ± 9,5 % przeciwko 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026), a w ciągu 30 dni mniej poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (5,8 % przeciwko 15 %, p = 0,049). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości krwawień lub powikłań w miejscu wprowadzenia (wtórne punkty końcowe po 30 dniach).

Badanie HORIZONS-AMI („Harmonizacja wyników rewaskularyzacji i implantacji stentów przy ostrym zawał serca”)

To badanie z analizą a posteriori zostało przeprowadzone w celu oceny, czy DL 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi. Przy analizie oceniano wpływ DL 600 mg w porównaniu z 300 mg na 30-dniowe wyniki kliniczne u 3311 pacjentów z głównego badania (n = 1153; grupa DL 300 mg; n = 2158; grupa DL 600 mg) przed kateterem serca z kolejną dawką 75 mg/dobę przez ≥ 6 miesięcy po wypisaniu. Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe (bez korekty) wskaźniki śmiertelności (1,9 % przeciwko 3,1 %, p = 0,03), nawrotu zawale (1,3 % przeciwko 2,3 %, p = 0,02) i obecnej lub prawdopodobnej trombozy stentu (1,7 % przeciwko 2,8 %, p = 0,04) przy stosowaniu DL 600 mg bez wyższej częstości krwawień. Zgodnie z analizą wieloczynnikową dawka ładunkowa klopidogrelu 600 mg była niezależnym predyktorem zmniejszenia częstości poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych w ciągu 30 dni (WS 0,72 [95 % CI 0,53–0,98], p = 0,04). Częstość dużych krwawień (niezwiązanych z aortokoronarnym przeszczepieniem) wyniosła 6,1 % w grupie DL 600 mg i 9,4 % w grupie DL 300 mg (p = 0,0005). Częstość nieznacznych krwawień wyniosła 11,3 % w grupie DL 600 mg i 13,8 % w grupie DL 300 mg (p = 0,03).

W metaanalizie (Vyas et al., 2014) w celu oceny klinicznej przewagi DL klopidogrelu 600 mg u pacjentów z OM z uniesieniem odcinka ST i przeprowadzeniem PCI włączono dane dziewięciu badań opublikowanych w latach 2009–2012. Główne punkty końcowe skuteczności i bezpieczeństwa to poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe i duże krwawienia. Istotne zmniejszenie poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowano przy stosowaniu DL 600 mg (WS 0,75; 95 % CI 0,63–0,91; p = 0,003) w porównaniu z dawką 300 mg bez zwiększenia ryzyka rozwoju poważnych krwawień (600 mg [89 zdarzeń u 3551 pacjentów, 2,5 %] i 300 mg [63 zdarzenia u 2796 pacjentów, 2,25 %]; WS 0,84; 95 % CI 0,60–1,16; p = 0,28).

W metaanalizie (Siller-Matula et al., 2011), która obejmowała 5 randomizowanych i 2 nierandomizowane badania, porównywano DL klopidogrelu 300 mg (n = 11 148) i 600 mg (n = 14 235) u pacjentów, którym przeprowadzono PCI. Ogólnie DL 600 mg była związana ze zmniejszeniem względnego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 34 % (WS 0,66; 95 % CI 0,52–0,84; p < 0,001). DL 600 mg klopidogrelu nie była związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju dużych krwawień (WS 0,91; 95 % CI 0,73–1,15; p = 0,44).

Długotrwałe (12 miesięcy) stosowanie klopidogrelu u pacjentów z OM z uniesieniem odcinka ST po PCI.

Badanie CREDO („Klopidogrel do zmniejszenia niepożądanych zdarzeń podczas obserwacji”).

To randomizowane podwójnie ślepe placebo-kontrolowane badanie zostało przeprowadzone w celu oceny korzyści długotrwałego (12 miesięcy) leczenia klopidogrelem po PCI. 2116 pacjentów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania DL 300 mg klopidogrelu (n = 1053) lub placebo (n = 1063) 3–24 godziny przed PCI. Następnie wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28. dnia. Od 29. do 12 miesięcy pacjenci w grupie klopidogrelu otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej – placebo. Obie grupy otrzymywały aspirynę przez cały czas trwania badania. Po 1 roku przy stosowaniu klopidogrelu obserwowano istotne zmniejszenie połączonego ryzyka śmierci, OM lub udaru mózgu (względne zmniejszenie o 26,9 %, 95 % CI 3,9–44,4; p = 0,02; absolutne zmniejszenie o 3 %) w porównaniu z placebo. Istotnego zwiększenia częstości dużych krwawień (8,8 % przy stosowaniu klopidogrelu przeciwko 6,7 % przy stosowaniu placebo, p = 0,07) ani nieznacznych krwawień (5,3 % przy stosowaniu klopidogrelu przeciwko 5,6 % przy stosowaniu placebo, p = 0,84) po 1 roku nie zaobserwowano. Główne wnioski z wyników tego badania to to, że kontynuacja przyjmowania klopidogrelu i aspiryny przez co najmniej 1 rok prowadzi do istotnego statystycznie i klinicznie zmniejszenia głównych zdarzeń zakrzepowych.

Badanie EXCELLENT („Skuteczność stentów Xience/Promus i Cypher w redukcji późnych utrat po stentowaniu”).

To prospektywne otwarte randomizowane badanie zostało przeprowadzone w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT) nie będzie mniej skuteczna niż 12-miesięczna DAPT po implantacji stentów z lekiem. W badaniu wzięło udział 1443 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 6-miesięcznej DAPT (aspiryna 100–200 mg/dobę plus klopidogrel 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie tylko aspiryna do 12 miesięcy) lub 12-miesięcznej DAPT (aspiryna 100–200 mg/dobę plus klopidogrel 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości niepowodzenia naczynia docelowego (połączonego wskaźnika śmierci sercowej, OM lub rewaskularyzacji naczynia docelowego), który był pierwotnym punktem końcowym, między grupami 6-miesięcznej i 12-miesięcznej DAPT (WS 1,14; 95 % CI 0,70–1,86; p = 0,60). Ponadto badanie nie wykazało istotnej różnicy dotyczącej punktu końcowego bezpieczeństwa (połączonego wskaźnika śmierci, OM, udaru mózgu, trombozy stentu lub dużego krwawienia według skali TIMI) między grupami 6-miesięcznej i 12-miesięcznej DAPT (WS 1,15; 95 % CI 0,64–2,06; p = 0,64). Główne wnioski z wyników tego badania to to, że 6-miesięczna DAPT nie ustępowała 12-miesięcznej DAPT pod względem ryzyka rozwoju niepowodzenia naczynia docelowego.

Deeskalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 przy ostrym zespole wieńcowym (ACS). Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidogrel w kombinacji z aspiryną po fazie ostrej u pacjentów z ACS oceniano w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych.

Korzyść kliniczna zapewniana przez stosowanie silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, tykagreloru i prasugrelu, w badaniach referencyjnych, była spowodowana istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości nawrotów zdarzeń niedokrwieniowych (w tym ostrą i podostre trombę stentu, zawał serca i nagłą rewaskularyzację). Chociaż dane dotyczące korzyści dotyczącej zdarzeń niedokrwieniowych były konsekwentnie potwierdzane przez pierwszy rok, zmniejszenie częstości nawrotów zdarzeń niedokrwieniowych po ACS było większe w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które występują głównie w fazie utrzymywania, po pierwszym miesiącu po ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń hemoragicznych przy zachowaniu skuteczności klopidogrelu.

Badanie TOPIC („Okres hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”). To randomizowane otwarte badanie obejmowało pacjentów z ACS, którzy wymagali przeprowadzenia przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk po jednym miesiącu, zostali albo przekazani na stosowanie kombinacji aspiryny i klopidogrelu w ustalonych dawkach (deeskalacyjna podwójna terapia przeciwzakrzepowa (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT).

Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z STEMI (zawał serca z uniesieniem odcinka ST) lub NSTEMI (zawał serca bez uniesienia odcinka ST), lub niestabilną dławicą piersiową (deeskalacyjna DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę dalszej obserwacji po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1 %) z grupy deeskalacyjnej DAPT i u 318 pacjentów (98,5 %) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana dalszej obserwacji dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w obu grupach.

Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją zdarzeń takich jak śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademickiego Konsorcjum Badawczego ds. Krwawień [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku po ACS, został osiągnięty u 43 pacjentów (13,4 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 85 pacjentów (26,3 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń hemoragicznych; nie zgłaszano różnicy pod względem punktów końcowych zdarzeń niedokrwieniowych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie deeskalacyjnej DAPT (4,0 %) w porównaniu z 14,9 % w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia hemoragiczne, zdefiniowane jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BARC, obserwowano u 30 pacjentów (9,3 %) w grupie deeskalacyjnej DAPT i u 76 pacjentów (23,5 %) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01).

Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu przeciwzakrzepowym ostrych zespołów wieńcowych”). To randomizowane otwarte badanie włączyło 2610 pacjentów z ACS z pozytywnym wynikiem analizy na biomarkery, u których pomyślnie przeprowadzono PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–14) (n = 1306), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–7), po czym następowała deeskalacja do klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1304) w kombinacji z ASA (< 100 mg/dobę). W dniu 14 przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali tylko prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca.

U pacjentów, u których przeprowadzono deeskalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (HRP). Jeśli HRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przekazywano na stosowanie prasugrelu w dawkowaniu 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kontrolowanej eskalacji byli pacjenci, którzy stosowali albo prasugrel (40 %), albo klopidogrel (60 %). Wszystkim pacjentom kontynuowano stosowanie aspiryny i prowadzono dalszą obserwację przez rok.

Pierwotny punkt końcowy (połączony punkt końcowy częstości śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, OM, udaru mózgu i krwawienia ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co wykazuje przynajmniej nie mniejszą skuteczność klopidogrelu. U 95 pacjentów (7 %) w grupie kontrolowanej deeskalacji i u 118 pacjentów (9 %) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno z zdarzeń punktu końcowego. Kontrolowana deeskalacja nie prowadziła do zwiększenia połączonego ryzyka zdarzeń niedokrwieniowych (2,5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 3,2 % w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0115), a także pod względem kluczowego wtórnego punktu końcowego — częstości zdarzeń hemoragicznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5 % w grupie deeskalacji w porównaniu z 6 % w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń hemoragicznych (1–5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9 % (114 zdarzeń) w grupie kontrolowanej deeskalacji w porównaniu z 11 % (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa przy ostrym niewielkim II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka.

Podwójna terapia przeciwzakrzepowa kombinacją klopidogrelu i ASA w celu zapobiegania udarowi mózgu po ostrym niewielkim II lub TIA ze średnim i wysokim stopniem ryzyka oceniana była w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) — CHANCE i POINT — pod kątem wyników klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa.

CHANCE („Zastosowanie klopidogrelu pacjentom z wysokim ryzykiem z ostrymi nieinwalidyzującymi zdarzeniami naczyniowymi mózgowymi”).

W tym randomizowanym podwójnie ślepych wieloośrodkowym badaniu placebo-kontrolowanym wzięło udział 5170 pacjentów z Chin z ostrym TIA (wynik według skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym niewielkim udarem mózgu (wynik według skali NIHSS ≤ 3). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg według uznania lekarza leczącego). Pacjenci, losowo przydzielone do grupy klopidogrel-ASA, otrzymywali klopidogrel w dawce ładunkowej 300 mg w 1. dniu leczenia, następnie od 2. do 90. dnia leczenia — klopidogrel w dawce 75 mg na dobę, a także ASA w dawce 75 mg na dobę od 2. do 21. dnia badania. Pacjenci, losowo przydzielone do grupy ASA, otrzymywali placebo-klopidogrel od 1. do 90. dnia leczenia oraz ASA w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia.

Głównym wskaźnikiem skuteczności był każdy nowy zdarzenie udaru mózgu (iszemicznego i hemoragicznego) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym niewielkim II lub TIA z wysokim stopniem ryzyka. Te zdarzenia wystąpiły u 212 pacjentów (8,2 %) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7 %) w grupie ASA (stosunek ryzyka [SR] 0,68; 95 % przedział ufności [PU] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). II wystąpił u 204 pacjentów (7,9 %) w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 295 pacjentami (11,4 %) w grupie ASA (SR 0,67; 95 % PU od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Udara mózgu hemoragicznego zaobserwowano u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3 % w każdej grupie). Umiarkowane lub ciężkie krwawienie obserwowano u 7 pacjentów (0,3 %) z grupy klopidogrel-ASA i u 8 (0,3 %) z grupy ASA (p = 0,73). Częstość jakichkolwiek zdarzeń krwawienia wyniosła 2,3 % w grupie klopidogrel-ASA w porównaniu z 1,6 % w grupie ASA (SR 1,41; 95 % PU od 0,95 do 2,10; p = 0,09).

POINT („Hamowanie agregacji płytek krwi przy nowym zdarzeniu TIA i małym iszemicznym udarze mózgu”).

W tym randomizowanym podwójnie ślepych wieloośrodkowym badaniu placebo-kontrolowanym wzięło udział pacjentów z całego świata (4881 osób) z ostrym TIA (wynik według skali ABCD2 ≥ 4) lub ostrym niewielkim udarem mózgu (wynik według skali NIHSS ≤ 3). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali ASA w trybie otwartym od 1. do 90. dnia leczenia (w dawce 50—325 mg, w zależności od zaleceń lekarza leczącego). Pacjenci, losowo przydzielone do grupy klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce ładunkowej 600 mg w 1. dniu leczenia, następnie w dawce 75 mg na dobę od 2. do 90. dnia leczenia. Pacjenci, losowo przydzielone do grupy placebo, otrzymywali placebo-klopidogrel od 1. do 90. dnia leczenia.

Pierwotnym wskaźnikiem skuteczności była kombinacja dużych zdarzeń iszemicznych (II, OM lub śmierć z powodu iszemicznego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Te zdarzenia wystąpiły u 121 pacjentów (5,0 %) w grupie stosowania klopidogrelu w kombinacji z ASA w porównaniu z 160 pacjentami (6,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,75; 95 % PU od 0,59 do 0,95; p = 0,02). Wtórny wskaźnik skuteczności to udar mózgu iszemiczny. Wystąpił u 112 pacjentów (4,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w kombinacji z ASA, w porównaniu z 155 pacjentami (6,3 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 0,72; 95 % PU od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Pierwotny wskaźnik bezpieczeństwa — duże krwawienie. Obserwowano je u 23 z 2 432 pacjentów (0,9 %), którzy otrzymywali klopidogrel w kombinacji z ASA, i u 10 z 2 449 pacjentów (0,4 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 2,32; 95 % PU od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Małe krwawienia wystąpiły u 40 pacjentów (1,6 %), którzy otrzymywali klopidogrel w kombinacji z ASA, i u 13 pacjentów (0,5 %), którzy otrzymywali ASA jako monoterapię (SR 3,12; 95 % PU od 1,67 do 5,83; p < 0,001).

Analiza dynamiki badań CHANCE i POINT.

Nie wykazano przewagi pod względem skuteczności przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwzakrzepowej ponad 21 dni. Rozważono dynamikę poważnych zdarzeń iszemicznych i dużych krwawień w grupach leczenia w celu analizy wpływu krótkoterminowego cyklu DAPT.

Dynamika poważnych zdarzeń iszemicznych i dużych krwawień w grupach leczenia w badaniach CHANCE i POINT

Światło przedsionkowe.W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z migotaniem przedsionków (AF), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do terapii antagonistami witaminy K (AVK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AVK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do otrzymywania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwkrzepliwa antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidogrelem i ASA.

Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidogrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci, którzy zostali zrandomizowani w ramach programu ACTIVE, mieli dokumentalnie potwierdzone AF, tj. stały stan AF lub co najmniej 2 epizody migotania przedsionków w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat, lub cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty zawał mięśnia sercowego (ZM), lub dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego układu ogólnego; przebyty wcześniej udar, przejściowy atak niedokrwienny (TIA), zakrzepica ogólnoustrojowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45% lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średni wynik skali CHADS2 wynosił 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie wewnątrzczaszkowe w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×109/l); potrzeba stosowania klopidogrelu lub doustnych leków przeciwkrzepliwych (DOAK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AVK z powodu decyzji lekarza, niemożności monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), ze względu na skłonność do upadków lub urazów głowy lub obecność konkretnego czynnika ryzyka krwawienia; u 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do otrzymywania AVK.

Kobiety stanowiły 41,8%. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6% pacjentów miało co najmniej 75 lat. Ogółem 23% chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% – blokery beta, 54,6% – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i 25,4% – statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru, ZM, zakrzepicy ogólnoustrojowej bez uszkodzenia struktur OUN lub skutku śmiertelnego), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel + ASA, oraz 924 (24,4%) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1%, 95% CI: 2,4–19,1%; p = 0,013), przede wszystkim ze względu na istotne zmniejszenie częstości występowania udarów. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel + ASA, oraz u 408 (10,8%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4%; 95% CI: 16,8–38,3%, p = 0,00001).

Dzieci. W badaniu dawkowania zwiększającego, przeprowadzonym na 86 noworodkach lub niemowlętach w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel stosowano w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg tylko noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek), co było porównywalne z takim u dorosłych, którzy otrzymywali Plavix® w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z równoległymi grupami (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, którym przeprowadzono operację paliatywną z utworzeniem przetoki systemowo-płucnej, zostało zrandomizowanych do otrzymywania klopidogrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) w połączeniu z terapią podstawową do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoki a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA (od 1 do 23 mg/kg/dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego łącznego, składającego się ze zgonów, zakrzepicy przetoki lub zabiegu chirurgicznego na sercu do 120 dnia życia po zdarzeniu spowodowanym zakrzepicą, i wynosił on 89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidogrelu, jak i w grupie placebo było wystąpienie krwawienia, jednak nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem częstości jego występowania. W trakcie dalszego, długoterminowego okresu obserwacji działań niepożądanych 26 pacjentów, u których przetoka pozostawała aktywna w momencie osiągnięcia 1 roku życia, otrzymywało klopidogrel do osiągnięcia 18 miesięcy życia. W tym okresie profil bezpieczeństwa leku nie uległ zmianie.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidogrelu. W badaniu biodostępności u dorosłych odtworzony roztwór klopidogrelu wykazał podobny stopień i nieco szybszą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną formą tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład.Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm.Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem estraz, prowadząca do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel jest przekształcany w pośredni metabolit 2-okso-klopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-okso-klopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, hamując w ten sposób ich agregację.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładującej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z tym obserwowanym po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie.120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopidogrelem wewnętrznie u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem i około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka.CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-okso-klopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwagregacyjne, na podstawie pomiaru agregacji płytek ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonym typom metabolizmu CYP2C19 (ultraszybki, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwagregacyjne po zastosowaniu dawki 300 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek (HAP) między osobami z metabolizmem ultraszybkim, intensywnym i pośrednim. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwagregacyjne u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średni wskaźnik HAP (5 μM ADP) wynosił 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z metabolizmem intensywnym oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z metabolizmem pośrednim. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem stosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy stosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wskaźniki HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem, które otrzymywały dawki 300 mg/75 mg, i podobne do wartości uzyskanych u innych grup wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19 przy stosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Analogicznie do powyższych wyników w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem wartości stanu stacjonarnego 335 pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel, wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z metabolizmem pośrednim i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel, nie był badany w prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel, dla których dostępne były wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) połączona grupa, składająca się z osób z metabolizmem pośrednim i obniżonym, miała wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (skutek śmiertelny, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy stentu niż osoby z metabolizmem intensywnym.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jednego z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie statystycznie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów.Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana u poniżej wymienionych szczególnych kategorii pacjentów.

Niewydolność nerek.Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było słabsze (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przeciętna tolerancja kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby.Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa.Występowanie alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej umożliwiające ocenę klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.Skutki uboczne, które najczęściej obserwowano w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, to zmiany w wątrobie. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidogrelu we krwi prawie 25 razy wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, i były skutkiem działania leku na enzymy uczestniczące w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidogrelu nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy uczestniczące w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu szczurom i pawianom obserwowano słabe tolerancję żołądkową leku (pojawiał się zapalenie żołądka, erozyjne uszkodzenie żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co jest prawie 25 razy więcej niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, ani nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Podawanie klopidogrelu szczurom w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dlatego nie można wykluczyć ani bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), ani pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy u dorosłych pacjentów:

• którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – w ciągu kilku dni, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), niedokrwienny udar mózgu (rozpoczęcie leczenia – w ciągu 7 dni, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych;
• z ostrym zespołem wieńcowym:

ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, u których wszczepiono stent w trakcie zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);

• z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS) (pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej, w tym pacjenci ze wszczepionym stentem, oraz pacjenci leczeni zachowawczo, uprawnieni do terapii trombolitycznej/fibrinolitycznej).

Przejściowy atak niedokrwienny (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały niedokrwienny udar mózgu (IIM)

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwiennym udarem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IIM.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania objawów i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w przypadku migotania przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, którzy nie mogą być leczeni antagonistami witaminy K (AWK) i u których ryzyko krwawienia jest niskie, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód jelita lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwpłytkowe doustne. Jednoczesne stosowanie preparatu Plavix® z doustnymi lekami przeciwpłytkowymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na indukowaną kolagenem agregację płytek krwi. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym, zwiększającej ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Mimo to, klopidogrel i KAS były stosowane łącznie do 1 roku (zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną, zwiększającej ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki tromboliczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych leków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z KAS (zobacz sekcję „Efekty niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID). W trakcie badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji preparatu z innymi NSAID, nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych rośnie przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pomocą CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania agregacji płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19.

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego aktywnego metabolitu częściowo pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moclobemid, worykonazol, flukenazol, tyklopidyna, karbamazepina oraz efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w odstępie do 12 godzin między podaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45 % (dawka załadunkowa) i o 40 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (dawka załadunkowa) i o 21 % (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (dawka załadunkowa) i o 14 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15 % i 11 %. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów na to, że inne leki obniżające produkcję kwasu żołądkowego, takie jak blokery H2 lub antacida, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Terapia antyretrowirusowa wspomagana inhibitorami. U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wspomaganą inhibitorami terapię antyretrowirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie obniżone hamowanie agregacji płytek krwi obserwowano u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem i u których pojawiały się nawrotowe zjawiska okluzyjne po dezobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo stosowania klopidogrelu w dawkach załadunkowych. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania agregacji płytek krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wspomaganą inhibitorami terapią ART.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie wykazano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto, aktywność farmakodynamiczna klopidogrelu pozostała praktycznie niezmieniona przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalam i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoxyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwkwasne nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane za pomocą enzymu CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane jednoczesnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid jest spowodowane inhibicją enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków wydalanych z organizmu głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, leki rozszerzające tętnice wieńcowe, środki obniżające poziom cholesterolu, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie doustnego środka przeciwzakrzepowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rosuwastatyna. Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja na rosuwastatynę u pacjentów zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po powtarzalnym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rosuwastatynę zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięte badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy świadczące o możliwości krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku stosowania przez pacjentów ASA, heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2, lub selektywnych inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), lub silnych induktorów CYP2C19, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się terapii trójlekowej przeciwpłytkowej (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, ponieważ może to nasilić nasilenie krwawień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni poinformować lekarza (w tym stomatologa) o tym, że przyjmują klopidogrel, przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnie lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że pacjenci powinni informować lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawień w tej grupie.

Ze względu na ograniczone dane kliniczne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat z zespołem wieńcowym ostrym z uniesieniem odcinka ST (STEMI), którzy otrzymywali PCI, oraz z podwyższonym ryzykiem krwawień, stosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u tych pacjentów należy rozważyć tylko po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza.

Zwyrodniałe zakrzepowe zespół małopłytkowy (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zwyrodniałego zakrzepowego zespołu małopłytkowego (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym stosowaniu. TTP objawia się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie groźnym dla życia, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym przeprowadzenia plazmaferezy.

Hemofilia nabyta. Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką specjalisty i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

Rozpoczęcie leczenia

• U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, leczenie podwójną terapią przeciwagregacyjną (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
• Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów z ostrym małym UZ lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka z wywiadem krwotoku śródczaszkowego (nieurazowego) w wywiadzie.
• U pacjentów z dużym UZ monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.

Pacjenci z dużym UZ (wynik skali NIHSS > 4)
Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).

Pacjenci z niedawnym małym UZ lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest zabieg interwencyjny.

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów, u których wskazane jest przeprowadzenie endarterektomii szyjnej lub trombektomii endowaskularnej, lub u pacjentów, u których planowane jest tromboliza lub terapia przeciwkrzepliwa. Podwójna terapia przeciwagregacyjna w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość tiopirydyn. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przejściowej nadwrażliwości tiopirydyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub hematologicznych reakcji krzyżowych, takich jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować z ostrożnością u tych chorych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze. Jedna tabletka leku Plavix® zawiera 3 mg laktozy. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Jedna tabletka leku Plavix® zawiera 3,3 mg wodorowanych olejów rycynowych, które mogą powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwojowy płodu, poród i rozwój poporodowy.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka matki, dlatego podczas leczenia lekiem Plavix® należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub innych maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i chorzy w wieku podeszłym. Plavix® należy przyjmować w dawce 75 mg 1 raz na dobę niezależnie od posiłku.

U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg lub 600 mg. Dawka załadunkowa 600 mg może być stosowana u pacjentów w wieku do 75 lat, gdy konieczne jest inwazyjne wieńcowe leczenie interwencyjne (zob. rozdział „Szczególne wskazania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczania dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Chorym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, którzy otrzymują leczenie farmakologiczne i u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrynolityczne, klopidogrel należy przyjmować w dawce 75 mg 1 raz na dobę, rozpoczynając od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie połączone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania kombinacji klopidogrelu z ASA w przypadku tej choroby nie zostały zbadane (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli planowane jest inwazyjne wieńcowe leczenie interwencyjne (PCI):

• u pacjentów, u których wykonywane jest pierwotne PCI, oraz u pacjentów, u których PCI wykonywane jest ponad 24 godziny po podaniu terapii fibrynolitycznej, stosowanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki załadunkowej 600 mg. Dawkę załadunkową 600 mg należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z ostrożnością (zob. rozdział „Szczególne wskazania”);
• u pacjentów, u których PCI wykonywane jest w ciągu 24 godzin po podaniu terapii fibrynolitycznej, należy podać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg.

Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz na dobę w połączeniu z ASA. W praktyce klinicznej zakres dawek podtrzymujących ASA wynosi od 75 mg do 325 mg na dobę. Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczania dawki ASA 100 mg. Leczenie połączone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Dorośli pacjenci z przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) średniego i wysokiego stopnia ryzyka lub z małym udarem niedokrwiennym

Dorośli pacjenci z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu 1 raz na dobę oraz ASA w dawce 75–100 mg 1 raz na dobę. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym kontynuować monoterapię antyagregacyjną.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę) (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku opuszczenia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w zwyczajnym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zwyczajnym czasie i nie podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku w tej grupie wiekowej pacjentów (zob. rozdział „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie. Przy przedawkowaniu klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydot na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie konieczności natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Niepożądane reakcje.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym ponad 12 000 osób leczonych przez okres co najmniej jednego roku). W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg dziennie niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych, brane pod uwagę były zgłoszenia spontaniczne dotyczące niepożądanych reakcji podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwiawienie było najczęstszą niepożądaną reakcją obserwowaną zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało ono w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA przez 7 dni po wykonaniu operacji aortokoronarnej, u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją aortokoronarnej, częstość wystąpienia tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem fibrynolizy lub heparynoterapii.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych niecerebralnych lub cerebralnych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano wzrost liczby krwawień śródczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami pod względem częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA oraz 0,7% w grupie placebo + ASA) ani udaru krwotocznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwpłytkową trzema lekami (ASA + klopidogrel + dipyrydamol), mieli zwiększone ryzyko krwawień i krwawień ciężkiego stopnia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyrydamolu (skorygowane HR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p < 0,0001).

Lista niepożądanych reakcji w postaci tabeli.

Efekty niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej na podstawie zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli. Reakcje niepożądane zostały podzielone według systemu „Organ-Klasa”, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), nieczęsto (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy narządów reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie. Nr 28 (14x2): po 14 tabletek w blistrze, 2 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. 1, rue de la Virgie Ambarès et Lagrave 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francja.