Plavix®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PLAVIX®

Composizione:

principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene 75 mg di clopidogrel (come emisolfato);

eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, polietilenglicole, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, olio di ricino idrogenato, rivestimento: Opadry 32K14834, tipo II (lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore rosa, rotonde, leggermente biconvesse, con incisione «75» su un lato e «1171» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina.

Codice ATC: B01AC04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con i suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7–10 giorni), e il ripristino della normale funzione piastrinica avviene alla velocità di rinnovo delle piastrine. Viene inoltre inibita l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, poiché il farmaco blocca l'attivazione piastrinica indotta dal rilascio di ADP.

Poiché il metabolita attivo si forma sotto l'azione degli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione, con dosi giornaliere ripetute di 75 mg di clopidogrel, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. All'equilibrio, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg è compreso tra il 40 e il 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia clinica e sicurezza. L'efficacia e la sicurezza del clopidogrel sono state valutate in 7 studi in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e altra terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recenti o malattia periferica delle arterie. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19.185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni prima), recente ictus ischemico (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia documentata delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/die o AAS 325 mg/die e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto AAS nei primi giorni dopo l'infarto miocardico.

Il clopidogrel ha ridotto in modo significativo, rispetto all'AAS, l'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi per protocollo, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio [RRR] - 8,7% [IC 95%: 0,2–16,4]; p = 0,045). Pertanto, ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [IC: 0–20] pazienti hanno evitato un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha rilevato differenze significative tra il trattamento con clopidogrel (5,8%) e AAS (6%).

L'analisi dei sottogruppi in base alle patologie corrispondenti (infarto miocardico, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è osservato nei pazienti con MAP (soprattutto in quelli che avevano avuto un infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: 8,9–36,2), mentre un effetto minore (non significativamente diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: -5,7–18,7 [p=0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio solo sulla base di un recente infarto miocardico, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4%; IC: -22,5–11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età ha indicato che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età ≥75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti ≤75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nel ridotto rischio relativo tra pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica), nei quali negli ultimi 24 ore si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia. I pazienti avevano alterazioni all'ECG indicanti nuova ischemia o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o della troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi 75 mg/die, n=6259) o placebo (n=6303), entrambi in combinazione con AAS (75–325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti recettoriali dei glicoproteine GPIIb/IIIa. Oltre il 90% dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha influenzato in modo statisticamente significativo la frequenza relativa di sanguinamenti con clopidogrel e placebo.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario [morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20% (IC 95% 10%–28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% con trattamento conservativo, 29% se ai pazienti è stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10% se è stato eseguito un bypass aorto-coronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) ha mostrato una riduzione relativa del rischio del 22% (IC: 8,6–33,4), 32% (IC: 12,8–46,4), 4% (IC: -26,9–26,7), 6% (IC: -33,5–34,3) e 14% (IC: -31,6–44,2) nei periodi 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 e 9–12 mesi dello studio, rispettivamente. Pertanto, dopo oltre 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Particolari di impiego»).

L'uso di clopidogrel nello studio CURE ha ridotto il bisogno di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; IC: 24,3–57,5%) e di inibitori recettoriali dei glicoproteine GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5–28,3%).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint combinato primario (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14% (IC 95%: 6–21%, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Tale effetto è stato principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM [287 (4,6%) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) sono stati coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi supplementare di 2172 pazienti (17% dell'intero gruppo CURE), ai quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE), ha mostrato che con il trattamento con clopidogrel, rispetto al placebo, si è osservata una significativa RRR (26,2%), a favore del clopidogrel nella prevenzione dell'endpoint primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR (23,9%) per il secondo endpoint combinato primario (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi supplementare del gruppo di pazienti sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso di terapie cardiovascolari di emergenza e a lungo termine (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori recettoriali dei glicoproteine GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75–325 mg una volta al giorno).

Infarto miocardico con elevazione del segmento ST. Nei pazienti con IM acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la sicurezza e l'efficacia dell'uso di clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco, CLARITY, in un'analisi prospettica del sottogruppo CLARITY (CLARITY PCI) e nello studio COMMIT.

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti con IM con elevazione del segmento ST verificatosi nelle ultime 12 ore e per i quali era prevista una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi 75 mg/die, n=1752) o placebo (n=1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico di 150–325 mg, poi 75–162 mg/die), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up successivo è stato di 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, rilevata all'angiogramma prima dell'uscita dall'ospedale, l'esito fatale o il recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l'angiografia, l'endpoint primario era l'esito fatale o la recidiva di infarto miocardico entro l'8° giorno o fino all'uscita dall'ospedale. Nel gruppo di pazienti, il 19,7% erano donne, il 29,2% avevano ≥65 anni. Nel complesso, il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (specifici per fibrina – 68,7%, non specifici – 31,1%), l'89,5% eparina, il 78,7% beta-bloccanti, il 54,7% inibitori dell'ACE e il 63% statine.

L'endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto clopidogrel e dal 21,7% nel gruppo che ha ricevuto placebo. Pertanto, la riduzione assoluta è stata del 6,7% con un vantaggio del 36% a favore del clopidogrel (IC 95%: 24–47%; p < 0,001), principalmente a causa della riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti in base all'età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia ricevuta con fibrinolitici o eparina.

Nell'analisi del sottogruppo CLARITY PCI hanno partecipato 1863 pazienti con IM con elevazione del segmento ST e sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico (DC) di 300 mg (n = 933), si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di morte cardiovascolare, IM o ictus dopo PCI rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (n = 930) (3,6% con trattamento precoce con clopidogrel contro 6,2% con placebo, HR: 0,54; IC 95%: 0,35–0,85; p = 0,008). Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 300 mg, si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di morte cardiovascolare, IM o ictus entro 30 giorni dopo PCI rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7,5% con trattamento precoce con clopidogrel contro 12,0% con placebo, HR: 0,59; IC 95%: 0,43–0,81; p = 0,001). Non si sono osservate differenze significative nell'incidenza di emorragie maggiori o minori tra i due trattamenti (2,0% con trattamento precoce con clopidogrel contro 1,9% con placebo, p > 0,99). I risultati di questo studio giustificano l'uso precoce della dose di carico di clopidogrel nell'IM con elevazione del segmento ST e la strategia di trattamento precoce standard con clopidogrel in caso di PCI.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45.852 pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si sono manifestati sintomi che suggerivano un IM, confermato da deviazioni degli indici ECG (ad esempio, elevazione o depressione del segmento ST o blocco del ramo sinistro del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) o placebo (n=22.891) in combinazione con AAS (162 mg/die) per 28 giorni o fino all'uscita dall'ospedale. Gli endpoint combinati primari erano l'esito fatale per qualsiasi causa e la prima recidiva di infarto miocardico, ictus o esito fatale. Nel gruppo di pazienti, il 27,8% erano donne, il 58,4% avevano ≥60 anni (26% ≥70 anni) e il 54,5% ricevevano fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di esito fatale per qualsiasi causa del 7% (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o esito fatale del 9% (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta dello 0,5% e 0,9% rispettivamente. Tale effetto è stato osservato nei pazienti di diverse età e sesso, indipendentemente dall'uso di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

Dose di carico di clopidogrel 600 mg per i pazienti con sindrome coronarica acuta e sottoposti a PCI.

Studio CURRENT-OASIS-7 («Uso di dosi ottimali di clopidogrel e aspirina per ridurre le recidive – Organizzazione per la valutazione delle strategie nei sindromi ischemici, versione 7»)

Questo studio randomizzato fattoriale ha coinvolto 25.086 persone con sindrome coronarica acuta (SCA) e prevista PCI precoce. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose doppia (600 mg nel 1° giorno, poi 150 mg dal 2° al 7° giorno, poi 75 mg/die) rispetto alla dose standard (300 mg nel 1° giorno, poi 75 mg/die) di clopidogrel, nonché una dose elevata (300–325 mg/die) o bassa (75–100 mg/die) di aspirina. In 24.835 pazienti con SCA inclusi nello studio è stata eseguita un'angiografia coronarica e in 17.263 è stata eseguita una PCI. In 25.086 pazienti inclusi nello studio, si è osservata una frequenza simile di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (4,2% con clopidogrel 600/150/75 mg contro 4,4% con clopidogrel 300/75/75 mg, RR 0,94; IC 95% 0,83–1,06; p = 0,30). Le emorragie maggiori si sono verificate più frequentemente con clopidogrel 600/150/75 mg (2,5%) rispetto alla dose 300/75/75 mg (2,0%), RR 1,24; IC 95%: 1,05–1,46; p = 0,01. Tuttavia, tra i 17.263 pazienti sottoposti a PCI, rispetto alla dose standard, la dose doppia di clopidogrel ha ridotto l'incidenza dell'endpoint primario (3,9% contro 4,5%, RR aggiustato 0,86, IC 95% 0,74–0,99, p = 0,039). Si è osservata una riduzione significativa della trombosi dello stent tra i 17.263 pazienti sottoposti a PCI con l'uso della dose doppia di clopidogrel rispetto al trattamento standard (1,6% contro 2,3%, RR 0,68; IC 95% 0,55–0,85; p = 0,001). Le emorragie maggiori si sono verificate più frequentemente con la dose doppia di clopidogrel rispetto alla dose standard (1,6% contro 1,1%, RR = 1,41, IC 95% 1,09–1,83, p = 0,009).

Studio ARMYDA-6 MI («Terapia antitrombotica per ridurre il danno miocardico durante l'angioplastica – infarto miocardico»)

In questo studio internazionale prospettico randomizzato e multicentrico è stata valutata la terapia precoce con clopidogrel con dose di carico (DC) di 600 mg rispetto a 300 mg in caso di PCI urgente per IM con elevazione del segmento ST. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel con DC di 600 mg (n = 103) o clopidogrel con DC di 300 mg (n = 98) prima della PCI, poi 75 mg/die dal giorno successivo alla PCI fino a 1 anno. Nei pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 600 mg, la dimensione dell'infarto è stata significativamente ridotta rispetto ai pazienti che hanno ricevuto clopidogrel con DC di 300 mg. Un punteggio < 3 sulla scala di perfusione TIMI dopo PCI con DC di 600 mg si è verificato meno frequentemente (5,8% contro 16,3%, p = 0,031), la FEVS alla dimissione è stata migliorata (52,1 ± 9,5% contro 48,8 ± 11,3%, p = 0,026) e entro 30 giorni si sono verificati meno eventi avversi cardiovascolari gravi (5,8% contro 15%, p = 0,049). Non si è osservato un aumento della frequenza di emorragie o complicanze nel sito di somministrazione (endpoint secondari al 30° giorno).

Studio HORIZONS-AMI («Armonizzazione dei risultati di rivascolarizzazione e impianto di stent nell'infarto miocardico acuto»)

Questo studio con analisi retrospettiva è stato condotto per valutare se la DC di 600 mg assicura un'inibizione più rapida e più forte dell'attivazione piastrinica. Nell'analisi è stato valutato l'effetto della DC di 600 mg rispetto a 300 mg sui risultati clinici a 30 giorni in 3311 pazienti dello studio principale (n = 1153; gruppo DC 300 mg; n = 2158; gruppo DC 600 mg) prima della cateterizzazione cardiaca, seguita da una dose di 75 mg/die per ≥ 6 mesi dopo la dimissione. I risultati hanno dimostrato significativamente più bassi tassi a 30 giorni (non aggiustati) di mortalità (1,9% contro 3,1%, p = 0,03), infarto miocardico ripetuto (1,3% contro 2,3%, p = 0,02) e trombosi dello stent presente o probabile (1,7% contro 2,8%, p = 0,04) con la DC di 600 mg senza una maggiore frequenza di emorragie. Secondo un'analisi multivariata, la dose di carico di clopidogrel di 600 mg è stato un predittore indipendente della riduzione dell'incidenza di eventi avversi cardiaci gravi entro 30 giorni (RR 0,72 [IC 95% 0,53–0,98], p = 0,04). La frequenza di emorragie maggiori (non correlate al bypass aorto-coronarico) è stata del 6,1% nel gruppo DC 600 mg e del 9,4% nel gruppo DC 300 mg (p = 0,0005). La frequenza di emorragie minori è stata dell'11,3% nel gruppo DC 600 mg e del 13,8% nel gruppo DC 300 mg (p = 0,03).

In un meta-analisi (Vyas et al., 2014) per valutare il vantaggio clinico della DC di clopidogrel di 600 mg nei pazienti con IM con elevazione del segmento ST e sottoposti a PCI sono stati inclusi i dati di nove studi pubblicati tra il 2009 e il 2012. Gli endpoint primari di efficacia e sicurezza erano eventi cardiovascolari avversi gravi ed emorragie maggiori. Una riduzione significativa di eventi cardiovascolari avversi gravi è stata osservata con la DC di 600 mg (OR 0,75; IC 95% 0,63–0,91; p = 0,003) rispetto alla dose di 300 mg senza un aumento del rischio di emorragie gravi (600 mg [89 eventi in 3551 pazienti, 2,5%] e 300 mg [63 eventi in 2796 pazienti, 2,25%]; OR 0,84; IC 95% 0,60–1,16; p = 0,28).

In un meta-analisi (Siller-Matula et al., 2011), che includeva 5 studi randomizzati e 2 studi non randomizzati, è stata confrontata la DC di clopidogrel di 300 mg (n = 11.148) e 600 mg (n = 14.235) in pazienti sottoposti a PCI. Nel complesso, la DC di 600 mg è stata associata a una riduzione del 34% del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi gravi (RR 0,66; IC 95% 0,52–0,84; p < 0,001). La DC di 600 mg di clopidogrel non è stata associata a un rischio aumentato di emorragie maggiori (RR 0,91; IC 95% 0,73–1,15; p = 0,44).

Uso prolungato (12 mesi) di clopidogrel nei pazienti con IM con elevazione del segmento ST dopo PCI.

Studio CREDO («Clopidogrel per ridurre gli eventi avversi durante l'osservazione»).

Questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto per valutare il beneficio del trattamento prolungato (12 mesi) con clopidogrel dopo PCI. 2116 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (n = 1053) o placebo (n = 1063) 3–24 ore prima della PCI. Successivamente, tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/die fino al 28° giorno. Dal 29° giorno al 12° mese, i pazienti nel gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/die, mentre nel gruppo di controllo hanno ricevuto placebo. Entrambi i gruppi hanno ricevuto aspirina per tutta la durata dello studio. Dopo 1 anno, con l'uso di clopidogrel si è osservata una riduzione significativa del rischio combinato di morte, IM o ictus (riduzione relativa del 26,9%, IC 95% 3,9–44,4; p = 0,02; riduzione assoluta del 3%) rispetto al placebo. Non si è osservato un significativo aumento della frequenza di emorragie maggiori (8,8% con clopidogrel contro 6,7% con placebo, p = 0,07) o emorragie minori (5,3% con clopidogrel contro 5,6% con placebo, p = 0,84) dopo 1 anno. La conclusione principale di questo studio è che la prosecuzione del trattamento con clopidogrel e aspirina per almeno 1 anno porta a una riduzione statisticamente e clinicamente significativa degli eventi trombotici principali.

Studio EXCELLENT («Efficacia degli stent Xience/Promus e Cypher nel ridurre le perdite tardive dopo lo stent»).

Questo studio prospettivo aperto randomizzato è stato condotto per valutare se una terapia antitrombotica doppia (DAPT) di 6 mesi sarebbe stata non inferiore a una DAPT di 12 mesi dopo l'impianto di stent farmaco-rilascianti. Hanno partecipato 1443 pazienti ai quali è stato impiantato uno stent e sono stati randomizzati per ricevere una DAPT di 6 mesi (aspirina 100–200 mg/die più clopidogrel 75 mg/die per 6 mesi, poi solo aspirina fino a 12 mesi) o una DAPT di 12 mesi (aspirina 100–200 mg/die più clopidogrel 75 mg/die per 12 mesi). Non si è osservata una differenza significativa nell'insuccesso della vena bersaglio (indicatore combinato di morte cardiaca, IM o rivascolarizzazione della vena bersaglio), che era l'endpoint primario, tra i gruppi con DAPT di 6 mesi e 12 mesi (RR 1,14; IC 95% 0,70–1,86; p = 0,60). Inoltre, lo studio non ha dimostrato una differenza significativa riguardo all'endpoint di sicurezza (indicatore combinato di morte, IM, ictus, trombosi dello stent o emorragia maggiore secondo la scala TIMI) tra i gruppi con DAPT di 6 mesi e 12 mesi (RR 1,15; IC 95% 0,64–2,06; p = 0,64). La conclusione principale di questo studio è che una DAPT di 6 mesi non è inferiore a una DAPT di 12 mesi riguardo al rischio di insuccesso della vena bersaglio.

De-escalation nell'uso degli inibitori del recettore P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA). La transizione da un inibitore del recettore P2Y12 più potente a clopidogrel in combinazione con aspirina dopo la fase acuta nei pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sugli esiti clinici.

Il beneficio clinico ottenuto con l'uso di inibitori del recettore P2Y12 più potenti, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di eventi ischemici ripetuti (inclusa trombosi dello stent acuta e subacuta, infarto miocardico e rivascolarizzazione di emergenza). Sebbene i dati sul beneficio riguardo agli eventi ischemici siano stati coerentemente confermati durante il primo anno, la riduzione dell'incidenza di eventi ischemici ripetuti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragie con l'uso di inibitori del recettore P2Y12 più potenti, che si verificano principalmente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati pianificati per studiare la possibilità di ridurre l'incidenza di eventi emorragici mantenendo l'efficacia di clopidogrel.

Studio TOPIC («Durata dell'inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta»). Questo studio randomizzato aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano un intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore più potente del recettore P2Y12 e nei quali non si sono verificati eventi avversi dopo un mese, sono stati o passati a una combinazione di aspirina e clopidogrel in dosi fisse (de-escalation della terapia antitrombotica doppia [DAPT]), o hanno continuato il trattamento secondo lo schema precedente (DAPT invariata).

Sono stati analizzati i dati di 645 dei 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del segmento ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del segmento ST), o angina instabile (DAPT con de-escalation [n = 322], DAPT invariata [n = 323]). La visita di follow-up a 1 anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1%) del gruppo con DAPT con de-escalation e in 318 pazienti (98,5%) del gruppo con DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi.

L'endpoint primario, che era una combinazione di eventi di morte per cause cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione di emergenza ed eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium), è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo con DAPT con de-escalation e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo con DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata principalmente dovuta a un minor numero di eventi emorragici; non è stato riportato alcun differenza per gli endpoint degli eventi ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo con DAPT con de-escalation (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo con DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo i criteri BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo con DAPT con de-escalation e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo con DAPT invariata (p < 0,01).

Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all'inibizione piastrinica nel trattamento antitrombotico prolungato dei sindromi coronarici acuti»). Questo studio randomizzato aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo dell'analisi dei biomarcatori, nei quali era stata eseguita con successo una PCI. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi per ricevere o prasugrel a 5 o 10 mg/die (giorni 0–14) (n = 1306), o prasugrel a 5 o 10 mg/die (giorni 0–7), seguito da una de-escalation a clopidogrel 75 mg/die (giorni 8–14) (n = 1304) in combinazione con AAS (< 100 mg/die). Al giorno 14 è stata effettuata una valutazione della funzione piastrinica (PFT). I pazienti che assumevano solo prasugrel hanno continuato a ricevere prasugrel per 11,5 mesi.

Nei pazienti nei quali è stata eseguita la de-escalation, è stata effettuata una valutazione dell'alta reattività piastrinica (HPR). Se l'HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati nuovamente passati a prasugrel a 5 o 10 mg/die per 11,5 mesi; se l'HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato a ricevere clopidogrel 75 mg/die per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo con de-escalation guidata erano inclusi pazienti che assumevano o prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). A tutti i pazienti è stata continuata l'aspirina e sono stati seguiti per un anno.

L'endpoint primario (endpoint combinato di morte per cause cardiovascolari, IM, ictus e emorragie ≥ grado 2 secondo i criteri BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un'efficacia non inferiore di clopidogrel. In 95 pazienti (7%) nel gruppo con de-escalation guidata e in 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p per confermare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0004) si è verificato uno degli eventi dell'endpoint. La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo con de-escalation rispetto al 3,2% nel gruppo di controllo; p per confermare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0115), né per l'endpoint secondario principale – incidenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (5% nel gruppo con de-escalation rispetto al 6% nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1–5 secondo i criteri BARC) è stata del 9% (114 eventi) nel gruppo con de-escalation guidata rispetto all'11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Terapia antiaggregante doppia in caso di piccolo ictus acuto o AIT con rischio medio e alto.

La terapia antiaggregante doppia con combinazione di clopidogrel e AAS per la prevenzione dell'ictus dopo un piccolo ictus acuto o AIT con rischio medio e alto è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) – CHANCE e POINT – con dati sugli esiti clinici di sicurezza ed efficacia.

CHANCE (Uso di clopidogrel in pazienti ad alto rischio con eventi cerebrovascolari acuti non invalidanti).

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato 5170 pazienti cinesi con AIT acuta (punteggio ABCD2 ≥ 4) o piccolo ictus acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in regime aperto nel 1° giorno (in dosi da 75 a 300 mg a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel-AAS hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico di 300 mg nel 1° giorno di trattamento, poi dal 2° al 90° giorno di trattamento – clopidogrel 75 mg/die, nonché AAS 75 mg/die dal 2° al 21° giorno dello studio. I pazienti assegnati casualmente al gruppo AAS hanno ricevuto la versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento e AAS 75 mg/die dal 2° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stato qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo un piccolo ictus acuto o AIT ad alto rischio. Tali eventi si sono verificati in 212 pazienti (8,2%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 303 pazienti (11,7%) nel gruppo AAS (rapporto di rischio [RR] 0,68; IC 95% [CI] da 0,57 a 0,81; p < 0,001). Un ictus si è verificato in 204 pazienti (7,9%) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 295 pazienti (11,4%) nel gruppo AAS (RR 0,67; IC 95% da 0,56 a 0,81; p < 0,001). Un ictus emorragico si è verificato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi studiati (0,3% in ciascun gruppo). Emorragia moderata o grave si è verificata in 7 pazienti (0,3%) nel gruppo clopidogrel-AAS e in 8 (0,3%) nel gruppo AAS (p = 0,73). L'incidenza di qualsiasi evento emorragico è stata del 2,3% nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto all'1,6% nel gruppo AAS (RR 1,41; IC 95% da 0,95 a 2,10; p = 0,09).

POINT (Inibizione dell'aggregazione piastrinica in caso di nuovo evento di AIT e piccolo ictus ischemico).

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato pazienti di tutto il mondo (4881 persone) con AIT acuta (punteggio ABCD2 ≥ 4) o piccolo ictus acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in regime aperto dal 1° al 90° giorno di trattamento (in dosi da 50 a 325 mg, a seconda della prescrizione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel con dose di carico di 600 mg nel 1° giorno di trattamento, poi 75 mg/die dal 2° al 90° giorno di trattamento. I pazienti assegnati casualmente al gruppo placebo hanno ricevuto la versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stata la combinazione di eventi ischemici maggiori (ictus, IM o morte per evento vascolare ischemico) al 90° giorno. Tali eventi si sono verificati in 121 pazienti (5,0%) nel gruppo con clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 160 pazienti (6,5%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,75; IC 95% da 0,59 a 0,95; p = 0,02). L'indicatore secondario di efficacia è stato l'ictus ischemico. Si è verificato in 112 pazienti (4,6%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 155 pazienti (6,3%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,72; IC 95% da 0,56 a 0,92; p = 0,01). L'indicatore primario di sicurezza è stata l'emorragia maggiore. Si è verificata in 23 su 2.432 pazienti (0,9%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 10 su 2.449 pazienti (0,4%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 2,32; IC 95% da 1,10 a 4,87; p = 0,02). Emorragie minori si sono verificate in 40 pazienti (1,6%) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 13 pazienti (0,5%) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 3,12; IC 95% da 1,67 a 5,83; p < 0,001).

Analisi della dinamica degli studi CHANCE e POINT.

Non sono stati osservati vantaggi in termini di efficacia con la prosecuzione della terapia antiaggregante doppia oltre i 21 giorni. È stata analizzata la dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento per analizzare l'effetto di un breve corso di DAPT.

Dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento negli studi CHANCE e POINT

Fibrillazione atriale. Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, due studi separati all'interno del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che presentavano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato pazienti nello studio ACTIVE-W se questi erano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). Nello studio ACTIVE-A sono stati inclusi pazienti che non potevano ricevere la terapia con AVK a causa di controindicazioni o rifiuto del trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + ASA (n = 3772) con placebo + ASA (n = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, ovvero una forma permanente di FA o almeno due episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni oppure età compresa tra 55 e 74 anni con diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, infarto miocardico documentato, cardiopatia ischemica documentata; trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica; ictus, attacco ischemico transitorio (AIT) o embolia sistemica senza coinvolgimento del SNC precedentemente documentati; disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45% o malattia vascolare periferica documentata. Il punteggio medio secondo la scala CHADS2 era 2 (intervallo 0−6).

Tra i principali criteri di esclusione dallo studio vi erano: ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine <50×109/l); necessità di utilizzo di clopidogrel o anticoagulanti orali diretti (AOD) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa di valutazioni mediche, impossibilità di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR), tendenza a cadute o traumi cranici o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; nel 26% dei pazienti la decisione del medico era basata sul rifiuto del paziente di ricevere AVK.

Le donne rappresentavano il 41,8% dei pazienti. L'età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti assumeva farmaci antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e il 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario (tempo fino al primo evento di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica senza coinvolgimento del SNC o morte) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + ASA (riduzione relativa del rischio dell'11,1%, IC 95%: 2,4−19,1%; p = 0,013), principalmente a causa della riduzione significativa dell'incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti trattati con clopidogrel + ASA e in 408 (10,8%) pazienti trattati con placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 28,4%; IC 95%: 16,8−38,3%, p = 0,00001).

Pediatria. In uno studio dose-escalation condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato alle dosi sequenziali di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e alla dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica era del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), valore paragonabile a quello osservato negli adulti trattati con Plavix® alla dose di 75 mg/giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita cianotica sottoposti a intervento palliativo con creazione di uno shunt sistemico-polmonare sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), con terapia di base concomitante fino al secondo intervento chirurgico. Il tempo medio tra l'intervento palliativo con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in esame è stato di 20 giorni. Circa l'88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento del punto finale primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo un evento causato da trombosi, con valori di 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'effetto avverso più comune sia nel gruppo clopidogrel che in quello placebo è stato il sanguinamento, ma non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo alla frequenza di tale evento. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine, 26 pazienti con shunt ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno hanno ricevuto clopidogrel fino al compimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha mostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla formulazione tablet registrata.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di 75 mg di clopidogrel al giorno, il farmaco viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media del clopidogrel inalterato (circa 2,2−2,5 ng/ml dopo una dose singola di 75 mg per via orale) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è almeno del 50%, sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi, portando all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l'altra coinvolge enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato in un derivato tiolico, ovvero il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente tramite l'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo la somministrazione.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo la somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C in soggetti umani, circa il 50% della dose viene eliminato con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale singola di 75 mg, l'emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati tramite l'aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su 40 volontari sani, 10 per ognuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare fenotipo metabolico CYP2C19 (ultra-rapido, estensivo, intermedio e ridotto), sono stati valutati farmacocinetica ed effetti antiaggreganti dopo somministrazione di 300 mg seguiti da 75 mg al giorno e di 600 mg seguiti da 150 mg al giorno. Ognuno di questi regimi terapeutici è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultra-rapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63−71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo il regime 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IAP (ADP 5 μM) del 24% (a 24 ore) e del 37% (giorno 5), rispetto a un IAP del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più elevata rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori rispetto ai soggetti con metabolismo ridotto trattati con 300 mg/75 mg e simili ai valori ottenuti negli altri gruppi metabolici con il regime 300 mg/75 mg. Tuttavia, sulla base degli studi sugli effetti clinici, il regime posologico ottimale per questo gruppo di pazienti non è stato ancora definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che includevano 335 pazienti in stato stazionario trattati con clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo era ridotta del 28% nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; anche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) era ridotta, con una differenza nei valori di IAP rispettivamente del 5,9% e del 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

L'effetto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti numerosi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di tre studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una maggiore frequenza di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore frequenza di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non è risultata significativamente influenzata dalle caratteristiche del metabolismo.

Nessuna di queste analisi ha incluso un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare differenze significative nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5−15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era meno marcata (25%) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello dei volontari sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è risultata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano attività metabolica intermedia e debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedere sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti avversi più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali sono stati alterazioni epatiche. Tali alterazioni si sono manifestate con dosi che determinavano concentrazioni plasmatiche di clopidogrel circa 25 volte superiori a quelle osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg al giorno e sono state conseguenza dell'effetto del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'uso clinico di dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con dosi elevate di clopidogrel somministrate a ratti e babbuini, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive gastriche e/o vomito).

Con somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (circa 25 volte superiori alle concentrazioni osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg/giorno), non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena.

Sono stati condotti numerosi studi di genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma nessuno ha evidenziato attività genotossica.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti e non ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. Nell'allattamento, il clopidogrel ha causato un lieve ritardo dello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono escretti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’evento), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’evento) o che presentano una malattia arteriosa periferica;
• con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
• con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS) (pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo, inclusi quelli con impianto di stent, e pazienti trattati con terapia farmacologica e idonei alla terapia trombolitica/fibrinolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto o ictus ischemico lieve (II)

Clopidogrel in associazione con AAS è indicato negli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio ABCD21 ≥ 4) o con ictus ischemico lieve (punteggio NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall’evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata dei sintomi e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell’ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in associazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni. Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, emorragia da ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell’effetto potenzialmente additivo, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l’uso concomitante di tali farmaci con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante di Plavix® con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico dell’S-varfarina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l’uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L’acido acetilsalicilico non modifica l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa dell’assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati in associazione fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In base a uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci.

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, ci si aspetta che l’uso di farmaci che inducono l’attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina è un forte induttore del CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un’inibizione delle piastrine, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19.

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l’uso di farmaci che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di forti e moderati inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

I farmaci che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo abbia un’interazione simile con clopidogrel.

I dati osservazionali e clinici sugli esiti clinici di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell’11%. I risultati ottenuti indicano la possibilità di usare clopidogrel e pantoprazolo in associazione.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (ART), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell’inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante il trattamento con dosi di attacco di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione media dell’inibizione piastrinica. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con ART potenziata.

Associazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l’uso concomitante di fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono cambiate con l’uso concomitante di clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzate dall’enzima CYP2C9, possono essere utilizzate in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Farmaci substrato dell’enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione al repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che questo aumento dell’esposizione al repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronico di clopidogrel. Data la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

A parte le informazioni sull’interazione con farmaci specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l’uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come con altri inibitori orali del recettore P2Y12, l’uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentato svuotamento gastrico. L’importanza clinica di questo fenomeno non è nota. Si deve prendere in considerazione l’uso di un agente antipiastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono l’uso concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l’assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l’esposizione alla rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), e dopo dosi ripetute di clopidogrel alla dose di 75 mg, l’esposizione alla rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC) senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche particolari di impiego.

Emorragia e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di emorragia e reazioni avverse ematologiche, si deve effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati se durante il trattamento con il medicinale compaiono sintomi che indicano una possibile emorragia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2, o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali, come la pentossifillina, il cui impiego è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di emorragia, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di sintomi di emorragia, compresa l’emorragia occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato, quando l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’emorragia può arrestarsi più tardi rispetto al normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

L’assunzione di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandata nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni, a causa dell’aumentato rischio di emorragia in questo gruppo.

A causa dei dati clinici limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni con sindrome coronarica acuta con elevazione del tratto ST (STEMI) che hanno ricevuto angioplastica coronarica primaria e con aumentato rischio di emorragia, l’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel in questi pazienti deve essere considerato solo dopo una valutazione individuale del rischio di emorragia da parte del medico.

Trombocitopenia trombotica trombotica (TTP). Molto raramente sono stati riportati casi di trombocitopenia trombotica trombotica (TTP) dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da uno specialista e ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

Inizio del trattamento

• Nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o con TIA di medio o alto rischio, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’evento.
• Non sono disponibili dati sul rapporto beneficio/rischio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico acuto di lieve entità o TIA di medio o alto rischio con anamnesi di emorragia intracerebrale (non traumatica).
• Nei pazienti con ictus ischemico non lieve, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’evento.

Pazienti con ictus ischemico non lieve (punteggio NIHSS > 4)
A causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere la sezione «Indicazioni terapeutiche»).

Pazienti con recente ictus ischemico lieve o TIA di medio o alto rischio, ai quali è indicato o è previsto un intervento invasivo.

Non sono disponibili dati che confermino l’opportunità della terapia antiaggregante doppia nei pazienti ai quali è indicata o programmata un’endarterectomia carotidea o trombectomia endovascolare, o nei pazienti ai quali è prevista trombolisi o terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione CYP2C19 geneticamente ridotta si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Attualmente esistono test che permettono di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Substrati dell’enzima CYP2C8. Si deve usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata dei tienopiridini. I pazienti devono essere controllati per verificare la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altri tienopiridini (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata tra tienopiridini (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso dei tienopiridini può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche crociate, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o reazioni ematologiche a un tienopiridino possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un altro tienopiridino. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia ai tienopiridini.

Disturbi della funzione renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi della funzione epatica. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di media gravità e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata; pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze ausiliarie. Una compressa di Plavix® contiene 3 mg di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una compressa di Plavix® contiene 3,3 mg di olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari riguardo allo smaltimento dei residui e dei rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere eliminati in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale.

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che viene escreto nel latte, pertanto durante il trattamento con Plavix® l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. Plavix® deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg o 600 mg. La dose di carico di 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»). Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) alla dose di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di 100 mg di acido acetilsalicilico. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici supportano l'uso del farmaco fino a 12 mesi, con l'effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, in trattamento medico e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica, clopidogrel deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg, in combinazione con ASA, con o senza l’uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e protratta per almeno 4 settimane. I benefici dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Se è previsto un intervento coronarico percutaneo (ICP):

• nei pazienti sottoposti a ICP primario o nei pazienti sottoposti a ICP più di 24 ore dopo la terapia fibrinolitica, il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico di 600 mg. La dose di carico di 600 mg deve essere somministrata con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»);
• nei pazienti sottoposti a ICP entro 24 ore dalla terapia fibrinolitica, deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel di 300 mg.

Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno in combinazione con ASA. Nella pratica clinica, la dose di mantenimento di ASA varia da 75 mg a 325 mg al giorno. Poiché l’uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di ASA di 100 mg. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e protratta fino a 12 mesi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto o con ictus ischemico lieve

I pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o con ictus ischemico lieve (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel di 300 mg, seguita dal proseguimento del trattamento con clopidogrel alla dose di 75 mg una volta al giorno e ASA alla dose di 75-100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall’evento e protratto per 21 giorni, seguiti da una terapia antipiastrinica monoterapica.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. L’ASA (alla dose di 75-100 mg al giorno) deve essere iniziata e continuata insieme a clopidogrel (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all’orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Insufficienza epatica. L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibilità di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Bambini.

Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini (età inferiore ai 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull’efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio. In caso di sovradosaggio di clopidogrel, è possibile un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l’attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, l’effetto di clopidogrel può essere immediatamente corretto mediante trasfusione di concentrato di piastrine.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 hanno seguito un trattamento per 1 anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE hanno mostrato che l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno era in generale comparabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, dal sesso o dalla razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono state prese in considerazione segnalazioni spontanee di reazioni avverse durante l'uso del farmaco nella pratica clinica.

L'emorragia è stata la reazione avversa più comune osservata sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, verificandosi più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è risultata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile in entrambi i gruppi. Questo valore è risultato costante nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche iniziali e tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori cerebrali o non cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più elevata nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). In entrambi i gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento delle emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%). Non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi riguardo alla frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per quanto riguarda l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che ricevevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno presentato un eccesso di emorragie e di emorragie di grado grave rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA e dipiridamolo (HR aggiustato 2,54, IC 95% 2,05–3,16, p < 0,0001).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o con l'uso del medicinale nella pratica clinica, basati su segnalazioni spontanee, sono riportati nella tabella seguente. Le reazioni avverse sono classificate per "Sistema Classe Organo", e la frequenza di insorgenza è definita come segue: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ogni classe di organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale.

Confezione. n. 28 (14x2): 14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa. 1, rue de la Vierge Amélie et Lagrave 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francia.