Платогрил®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПЛАТОГРИЛ® (PLATOGREL®)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель (clopidogrel);

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфат в пересчете на клопидогрель 75 мг;

вспомогательные вещества: повидон K-30, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло рициновое гидрогенизированное, оксид железа красный (Е 172); покрытие Opadry Y-1-7000 белый: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с обеих сторон гладкие.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (около 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, поскольку препарат блокирует активацию тромбоцитов выделяющимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у не всех пациентов достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

С первого дня применения при повторных суточных дозах 75 мг препарата наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма однократных и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогреля в плазме (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение.

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остаётся ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм.

Клопидогрель широко метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), и другой — с участием ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение.

Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14C-клопидогрелем у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика.

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют неработающему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих режимов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), что было выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимо с показателями, полученными у других групп, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов оптимальный режим дозирования для этой группы пациентов не был установлен.

Аналогично приведённым выше результатам, имеются данные, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составляла 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Имеются данные, что при применении клопидогреля лицами с промежуточным и пониженным метаболизмом наблюдалась более высокая частота возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Согласно другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Таким образом, можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для выявления различий в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась у нижеперечисленных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность.

После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печёночная недостаточность.

После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или с диагнозом заболевание периферических артерий;
• с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент во время чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
  • с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство, включая пациентов, которым устанавливают стент, и пациентов, получающих медикаментозное лечение и являющихся кандидатами на тромболитическую/фибринолитическую терапию).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ).

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

1 Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность симптомов и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска развития сосудистых событий, у которых имеются противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и низкий риск развития кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острая кровоточащая язва (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения.

Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты.

Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

АСК не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в день в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлинённого вследствие приёма клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин.

По имеющимся данным, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторного действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства.

Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепаринов была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других лекарственных средств.

Индукторы CYP2C19.

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведёт к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведёт к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приёмами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет и у эзомепразола.

Данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий являются противоречивыми. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять с клопидогрелем омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снижались на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск развития сосудистых событий.

Значительно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзии после декомпрессии или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами.

Было проведено ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования свидетельствуют, что фенилтоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8.

Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счёт метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведённой выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако известно, что у пациентов, одновременно принимавших клопидогрель и другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не было признаков клинически значимых побочных эффектов.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и снижать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов.

Розувастатин.

Было установлено, что после приёма клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Сmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможное кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за проявлениями симптомов кровотечения у пациентов, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При плановом хирургическом вмешательстве, когда антиагрегантный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может происходить позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечения у этой группы.

В связи с ограниченными клиническими данными у пациентов в возрасте ≥75 лет с ОИМ с подъемом сегмента ST, которым проводится ЧКВ, а также из-за повышенного риска кровотечения, применение нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения врачом.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Начало лечения.

• Пациентам с острым малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события.
• Нет данных о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) анамнезом внутричерепного кровоизлияния.
• Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после наступления события.

Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4)

С учетом отсутствия данных, использование двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство

Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или эндоваскулярной тромбэктомии, или пациентам, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушения функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени.

Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней степени тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен, поэтому клопидогрель следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Платогрил® содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности по утилизации остатков и отходов

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Период лактации.

Неизвестно, выводится ли клопидогрель с грудным молоком у женщин. В исследованиях на животных было показано, что он выводится с грудным молоком, поэтому во время применения препарата Платогрил® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста.

Платогріл® принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае необходимости проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающим медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше следует начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более чем на 4 недели при данном заболевании не изучалась.

Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ):

• пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»);
• пациентам, которым проводится ЧКВ в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг.

Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначенной поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев.

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА или малым ИИ.

Взрослые пациенты со средним и высоким риском ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель назначают в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК в дозе 75–100 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Наиболее распространенной побочной реакцией, зарегистрированной в клинических и постмаркетинговых исследованиях, была кровоточивость, чаще всего возникающая в первый месяц лечения.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса органов побочные реакции указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Система «Орган-Класс»	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко, частота неизвестна*
Со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия	Нейтропения, включая тяжелую нейтропению	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
Со стороны сердца				Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*
Со стороны иммунной системы				Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения») *, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции) *
Психические расстройства				Галлюцинации, спутанность сознания
Со стороны нервной системы		Внутречерепные кровотечения (в некоторых случаях — со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение		Изменение вкусового восприятия, агевзия
Со стороны органов зрения		Кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное)
Со стороны органов слуха и лабиринта			Вертиго
Со стороны сосудов	Гематома			Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из хирургической раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение			Кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальное кровоизлияние	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в частности, язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Со стороны гепатобилиарной системы				Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Со стороны кожи и подкожных тканей	Подкожное кровоизлияние	Высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса − Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП)), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозные или эксфолиативные высыпания, крапивница, экзема, красный плоский лишай
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.			Гинекомастия
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани				Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства	Кровотечение в месте инъекции			Лихорадка
Изменения в результатах лабораторных исследований		Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (А), РИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, р-н Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

или

Производитель.

ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.