Platogrel®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PLATOGREL® (PLATOGREL®)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene clopidogrel bisolfato, calcolato in clopidogrel 75 mg;

Eccipienti: povidone K-30, mannite (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio di ricino idrogenato, ossido di ferro rosso (E 172); rivestimento Opadry Y-1-7000 bianco: ipromellosa, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite di colore rosa, forma rotonda, biconvesse e lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina.

Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con i suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica.

Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7-10 giorni), e il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene alla velocità di rinnovo delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è inoltre inibita poiché il farmaco blocca l'attivazione piastrinica mediata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo viene formato dagli enzimi del citocromo CYP450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti raggiungono un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici.

Già dal primo giorno di trattamento con dosi ripetute di 75 mg al giorno, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A stato stazionario, l'inibizione media dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale singola o ripetuta di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media massima del clopidogrel invariato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è almeno del 50%, sulla base dell'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione.

Il clopidogrel e il principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo.

Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi, che porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l'altra coinvolge gli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo del 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione di un derivato tiolico, ovvero il metabolita attivo. Questo metabolita attivo viene prodotto principalmente dall'enzima CYP2C19, con il contributo di altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica. Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di trattamento con dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione.

Entro 120 ore dopo la somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della dose viene eliminato con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 75 mg, l'emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola o ripetuta del farmaco.

Farmacogenetica.

CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, valutati mediante misurazione dell'aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono molto meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 associati a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test in grado di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su volontari sani con diversi fenotipi metabolici CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e ridotto), sono stati valutati farmacocinetica ed effetti antiaggreganti dopo somministrazione di una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno, e di una dose di 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ognuno di questi regimi terapeutici è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo né nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo il regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con valori medi di IPA (ADP 5 μM) del 24% (a 24 ore) e del 37% (giorno 5), rispetto a un IPA del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IPA sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto trattati con 300 mg/75 mg e simili a quelli osservati negli altri gruppi fenotipici con il regime 300 mg/75 mg. Tuttavia, sulla base dei dati clinici disponibili, non è stato definito un regime posologico ottimale per questa categoria di pazienti.

Analogamente ai risultati sopra riportati, esistono dati che mostrano una riduzione del 28% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; anche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è risultata ridotta, con differenze nell'IPA pari rispettivamente a 5,9% e 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Esistono dati che indicano una maggiore frequenza di eventi cardiovascolari (esito fatale, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent nei soggetti con metabolismo intermedio o ridotto rispetto a quelli con metabolismo estensivo.

Tuttavia, altri dati indicano che l'incidenza di eventi cardiovascolari non differisce in modo significativo in base al fenotipo metabolico.

Pertanto, si può concludere che nessuno degli studi finora condotti ha coinvolto un numero sufficiente di pazienti per evidenziare differenze nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Popolazioni speciali.

La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno marcata (25%) rispetto ai volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello osservato nei volontari sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è risultata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica.

Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella osservata nei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è risultato simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o debole di CYP2C19 varia in base alla razza/etnia (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili nei pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare appieno il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento – entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’insorgenza), ictus ischemico (inizio del trattamento – entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’insorgenza) o che hanno una malattia delle arterie periferiche;
• con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS) (pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo, inclusi pazienti con impianto di stent, e pazienti trattati con terapia farmacologica e candidati a terapia trombolitica/fibrinolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado medio o alto rischio o piccolo ictus ischemico (II).

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con AIT di medio o alto rischio (punteggio sulla scala ABCD21 ≥ 4) o piccolo ictus ischemico (punteggio sulla scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall’evento AIT o II.

1 Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata dei sintomi e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell’ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Grave insufficienza epatica.
• Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali il cui impiego è associato a un aumento del rischio di emorragia.

A causa dell’effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l’uso concomitante di tali medicinali con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali.

L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico di S-varfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l’uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sull’emostasi.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa.

Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS).

L’AAS non modifica l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa dell’assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e AAS con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati usati in combinazione fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina.

Secondo i dati disponibili, clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non modifica l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha alterato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Agenti trombolitici.

La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

L’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione del medicinale con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragie gastrointestinali aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

L’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri medicinali.

Induttori del CYP2C19.

Poiché clopidogrel viene metabolizzato al suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, ci si aspetta che l’uso di medicinali che inducono l’attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, portando sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un’inibizione piastrinica, che potrebbe aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con forti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19.

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di forti e moderati inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP).

Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due medicinali, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo abbia un’interazione analoga con clopidogrel.

I dati sui risultati clinici di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell’11%. I risultati ottenuti indicano la possibilità di uso concomitante di clopidogrel e pantoprazolo.

Non ci sono prove che altri medicinali che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l’attività antiaggregante di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata (TARV potenziata).

Nei pazienti con HIV che ricevono terapia antiretrovirale potenziata (TARV), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell’inibizione piastrinica nei pazienti con HIV che ricevevano TARV potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati ricevuti segnalazioni spontanee di pazienti con HIV che ricevevano TARV potenziata da ritonavir e che hanno avuto episodi occlusivi ricorrenti dopo deobstruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può portare a una riduzione media dell’inibizione piastrinica. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con TARV potenziata.

Combinazione con altri medicinali.

Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri medicinali per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata un’interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i medicinali. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l’uso concomitante di fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono cambiate con l’uso concomitante di clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati di uno studio indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati dall’enzima CYP2C9, possono essere usati in sicurezza in combinazione con clopidogrel.

Medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8.

È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. Data la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel con medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

A parte le informazioni sull’interazione con medicinali specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, è noto che nei pazienti che assumevano contemporaneamente clopidogrel e altri medicinali, inclusi diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, vasodilatatori coronarici, agenti ipocolesterolemizzanti, agenti antidiabetici (inclusa insulina), agenti antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, non sono stati osservati segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l’uso di altri inibitori orali della P2Y12, l’uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. Il significato clinico di ciò è sconosciuto. Si dovrebbe considerare l’uso di un agente antiaggregante parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono l’uso concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina.

È stato osservato che dopo l’assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l’esposizione a rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), e dopo dosi ripetute di clopidogrel alla dose di 75 mg, l’esposizione a rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC) senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche d'uso.

Sanguinamento e disturbi ematologici.

A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa di sintomi indicativi di possibili emorragie durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati») è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati.

Come per altri agenti antiaggreganti, clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di sanguinamento a causa di trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, inclusi inibitori della COX-2 o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS), o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali come pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o AIT (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di sintomi di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela in pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi rispetto al normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per sede o durata).

L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandato in pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento in questo gruppo.

A causa dei dati clinici limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni con STEMI sottoposti a PCI, e considerato l’aumentato rischio di sanguinamento, l’uso di una dose di carico di clopidogrel da 600 mg deve essere considerato solo dopo una valutazione individuale del rischio di sanguinamento da parte del medico.

Trombotica trombocitopenica purpura (TTP).

Molto raramente sono stati riportati casi di trombotica trombocitopenica purpura (TTP) dopo somministrazione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica con manifestazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che può portare al decesso e richiede pertanto un trattamento immediato, incluso il plasmaferesi.

Emofilia acquisita.

Sono stati segnalati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo somministrazione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere seguiti da uno specialista e ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

Avvio del trattamento.

• Nei pazienti con ictus ischemico minore o con AIT di rischio medio-alto, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’evento.
• Non vi sono dati sul rapporto beneficio/rischio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico minore o AIT di rischio medio-alto con emorragia intracerebrale (non traumatica) in anamnesi.
• Nei pazienti con ictus non minore, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’evento.

Pazienti con ictus non minore (punteggio NIHSS > 4)

A causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere sezione «Indicazioni»).

Pazienti con recente ictus ischemico minore o AIT di rischio medio-alto, a cui è stato prescritto o è previsto un intervento

Non vi sono dati che confermino l’utilità della terapia antiaggregante doppia in pazienti a cui è indicata un’endoarteriectomia carotidea o trombectomia endovascolare, o in pazienti a cui è prevista trombolisi o terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica: nei pazienti con funzione genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Attualmente esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’enzima CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel e possa aumentare il rischio di sanguinamento. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante con clopidogrel di induttori forti del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci substrato del CYP2C8.

È necessario usare cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrato dell’enzima CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata delle tienopiridine.

I pazienti devono essere valutati per la presenza in anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata tra tienopiridine (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche crociate come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzione renale.

L’esperienza terapeutica con clopidogrel in pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica.

L’esperienza con il medicinale in pazienti con malattia epatica di grado medio e con possibile sviluppo di diatesi emorragica è limitata; pertanto clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti

Platogrel® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (precauzione precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Platogrel®, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti e pazienti anziani.

Platogrel® deve essere assunto per via orale alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all’ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg o 600 mg. La dose di carico di 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore a 75 anni quando è prevista un’intervento coronarico percutaneo (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso»). Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) alla dose di 75–325 mg al giorno). Poiché l’uso di dosi più elevate di AAS aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di AAS di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici indicano un’utilizzazione del farmaco fino a 12 mesi, con un effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, che ricevono terapia farmacologica e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica, clopidogrel deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg in combinazione con AAS, con o senza l’uso di agenti trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e deve proseguire per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con AAS oltre le quattro settimane in questa patologia non è stato studiato.

Se è previsto un intervento coronarico percutaneo (ICP):

• nei pazienti sottoposti a ICP primario e nei pazienti sottoposti a ICP più di 24 ore dopo la terapia fibrinolitica, il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico di 600 mg. La dose di carico di 600 mg deve essere somministrata con cautela nei pazienti di età superiore a 75 anni (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso»);
• nei pazienti sottoposti a ICP entro 24 ore dal trattamento fibrinolitico, deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel di 300 mg.

Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno in combinazione con AAS. Nella pratica clinica, la dose di mantenimento di AAS prescritta varia da 75 mg a 325 mg al giorno. Poiché dosi più elevate di AAS aumentano il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di AAS di 100 mg. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e deve proseguire fino a 12 mesi.

Pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto o con lieve ictus.

I pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o con lieve ictus (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel di 300 mg, seguita dal proseguimento del trattamento con clopidogrel alla dose di 75 mg una volta al giorno e AAS alla dose di 75–100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e AAS deve essere iniziato entro 24 ore dall’evento e deve proseguire per 21 giorni, seguiti da una terapia antipiastrinica monoterapica.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. Insieme a clopidogrel, deve essere iniziato e mantenuto l’uso di AAS alla dose di 75–100 mg al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all’orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Insufficienza epatica. L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibilità di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedi sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

Bambini.

Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini (età inferiore a 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull’efficacia del farmaco in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, è possibile un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non esiste un antidoto per l’attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l’effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati

La reazione avversa più comune osservata negli studi clinici e post-marketing è stata il sanguinamento, che si è verificato più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'impiego del medicinale nella pratica clinica, sulla base di segnalazioni spontanee, sono riportati nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema d'organo-classe e la frequenza di insorgenza è definita come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). Per ciascun sistema d'organo-classe, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC nella confezione originale.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister; 2 o 4 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «KUSUM FARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

oppure

Produttore.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «GLEDPHARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Hryhoriya Davydovskoho, 54.