Platogrill®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PLATOGREL®

Skład:

substancja czynna: klopidogrel (clopidogrel);

1 tabletka zawiera klopidogrelu bisulfat odpowiadający 75 mg klopidogrelu;

substancje pomocnicze: povidon K-30, manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza niskozastępowana, olej rycynowy uwodorniony, tlenek żelaza czerwony (E 172); powłoka Opadry Y-1-7000 biała: hipromeloza, polietylenoglikol, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Klopidogrel to lek prolek. Jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą ADP-indukowaną aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi.

Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi. Hamowana jest również agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty oprócz ADP, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP450, z których niektóre są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Skutki farmakodynamiczne.

Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg leku stwierdza się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Ten efekt postępuje stopniowo i ustala się między 3. a 7. dniem. W stanie równowagi średnie hamowanie agregacji wywołanej dawką dobową 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia wracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek 75 mg na dobę klopidogrel szybko wchłania się. Średnie stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład.

Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi, in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm.

Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro oraz in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem esteraz prowadząca do hydrolizy i powstawania nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. Ten aktywny metabolit powstaje głównie przy udziale enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, tym samym przeszkadzając agregacji płytek krwi. Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładunkowej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z sytuacją po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie.

W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopidogrelu doustnie u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem, a około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka.

CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwzakrzepowe, na podstawie pomiarów agregacji płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełnej funkcji metabolizmu, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają nieistniejącej funkcji metabolizmu. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele skojarzone z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Należą do nich CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem posiada dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Według opublikowanych danych genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy czarnoskórej oraz 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy pozwalające określić genotyp CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem zdrowych ochotników o określonym typie metabolizmu CYP2C19 (ultraszybkim, intensywnym, pośrednim i obniżonym) oceniano farmakokinetykę oraz efekty przeciwzakrzepowe po podaniu dawki 300 mg, a następnie dawki 75 mg na dobę, oraz dawki 600 mg, a następnie dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych trybów leczenia stosowano przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z metabolizmem ultraszybkim, intensywnym i pośrednim. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu trybu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwzakrzepowe u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnie wartości HAP (5 μM ADP) wynosiły 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z metabolizmem pośrednim. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem podawano tryb dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy trybie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), co było wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg, oraz zbliżone do wartości uzyskanych u innych grup podzielonych według typu metabolizmu CYP2C19 przy trybie dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni tryb dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Analogicznie do powyższych wyników istnieją dane, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z metabolizmem pośrednim i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Istnieją dane, że u osób z metabolizmem pośrednim i obniżonym po zastosowaniu klopidogrelu występuje wyższa częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (skutki śmiertelne, zawał mięśnia sercowego i udar) lub trombozy stentu w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Zgodnie z innymi danymi częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie była istotnie zależna od cech metabolizmu.

Dlatego można wyciągnąć wniosek, że żadne z dostępnych analiz nie obejmowało wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana u poniżej wymienionych szczególnych grup pacjentów.

Niewydolność nerek.

Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było słabsze (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo, jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przeciętna tolerancja kliniczna była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby.

Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19, które powodują pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19, różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka wtórna zdarzeń aterotrombotycznych u dorosłych:

• którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), niedokrwienny udar mózgu (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których stwierdzono chorobę tętnic obwodowych;
• z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent w trakcie inwazyjnego leczenia wieńcowego, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
  • z ostrym zawalem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) (pacjenci poddawani inwazyjnemu leczeniu wieńcowemu, w tym pacjenci ze wszczepionym stentem, oraz pacjenci leczeni zachowawczo, kandydaci do terapii trombolitycznej/fibrinolitycznej).

Przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA) o średnim lub wysokim stopniu ryzyka lub mały niedokrwienny udar mózgu (NIU).

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA o średnim lub wysokim stopniu ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwinnym udarem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub NIU.

1 Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania objawów i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w migotaniu przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i u których ryzyko krwawienia jest niskie, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ostra krwawica (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Z powodu potencjalnego efektu addytywnego istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antykoagulancja doustna.

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi antykoagulantami nie jest zalecane, ponieważ ta kombinacja może nasilić krwawienie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów długoterminowo leczonych warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa.

Klopidogrel należy przepisywać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA).

ASA nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek, ale klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego przez klopidogrel. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a ASA, zwiększającej ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mimo to, klopidogrel i ASA były stosowane łącznie do 1 roku (zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna.

Dostępne dane wskazują, że klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało hamującego działania klopidogrelu na agregację płytek. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną, zwiększającej ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki trombolytyczne.

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawalem mięśnia sercowego. Częstość występowania krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z ASA (zobacz sekcję „Działania niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ).

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże, ze względu na brak badań dotyczących interakcji z innymi NLPZ, nie jest jeszcze ustalone, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo metabolizowany do swojego aktywnego metabolitu za pomocą CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek, co może nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP2C19.

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego, jako środek ostrożności, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zobacz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP).

Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie, stosowany równolegle z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków, zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45 % (dawka zastrzykowa) i o 40 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39 % (dawka zastrzykowa) i o 21 % (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem.

Dane dotyczące klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych są sprzeczne. Z uwagi na środki ostrożności nie należy stosować równolegle omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (dawka zastrzykowa) i o 14 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego hamowania agregacji płytek o 15 % i 11 % odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki obniżające produkcję kwasu żołądkowego, takie jak blokery H2 lub leki przeciwwstrządowe, wpływają na działanie przeciwagregacyjne klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwwirusowa (ART).

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko zdarzeń naczyniowych.

Obserwowano istotne zmniejszenie hamowania agregacji płytek u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem. Choć kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano doniesienia spontaniczne o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem i doświadczyli powtarzających się zjawisk okluzyjnych po dezobstrukcji lub zdarzeń trombotycznych pomimo leczenia dawkami uderzeniowymi klopidogrelu. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania agregacji płytek. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Połączenie z innymi lekami.

Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu oceny potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto, działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbital i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Leki przeciwwstrządowe nie wpływały na wchłanianie klopidogrelu.

Wyniki badań wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane za pomocą enzymu CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane równolegle z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8.

Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków wydalanych głównie poprzez metabolizm zależny od enzymu CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z lekami stosowanymi u chorych na aterotrombozę. Jednak wiadomo, że u pacjentów stosujących równolegle z klopidogrelem inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochłaniające wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, nie stwierdzono objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwagregacyjnego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rosuwastatyna.

Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja na rosuwastatynę wzrasta dwukrotnie (AUC) i 1,3 razy (Cmax), a po powtarzanym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rosuwastatynę wzrasta 1,4 razy (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne.

Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku pojawiają się objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania przez pacjentów ASA, heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub leków przeciwwątrobowych, w tym inhibitorów COX-2 lub selektywnych inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), lub silnych induktorów CYP2C19, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia nie zaleca się trójlecznictwa przeciwpłytkowego (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni poinformować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i śródocznego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnie lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że pacjenci powinni informować lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Nie zaleca się stosowania dawki ładującej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia w tej grupie.

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat z STEMI poddawanych PCI, a także z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, stosowanie dawki ładującej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć jedynie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza.

Trombozytopeniczna purpura zatorowa (TTP).

Bardzo rzadko obserwowano przypadki wystąpienia trombozytopenicznej purpury zatorowej (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym stosowaniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, dysfunkcją nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie niebezpiecznym, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyобрzona hemofilia.

Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (czasu częściowej tromboplastyny aktywowanej), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką specjalisty i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

Rozpoczęcie leczenia.

• U pacjentów z ostrym małym II lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka leczenie podwójną terapią przeciwagregacyjną (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od wystąpienia zdarzenia.
• Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkoterminowej podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów z ostrym małym II lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyku z wywiadem krwotoku śródczaszkowego (nieurazowego) w wywiadzie.
• U pacjentów z dużym II monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.

Pacjenci z dużym II (wynik skali NIHSS > 4)

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).

Pacjenci z niedawno przebytym małym II lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest leczenie interwencyjne

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów, u których wskazane jest wykonanie endarterektomii szyjnej lub trombektomii wewnątrzosączyniowej, lub u pacjentów, u których planowane jest tromboliza lub terapia przeciwkrzepliwa. Podwójna terapia przeciwagregacyjna w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19).

Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi oraz słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy pozwalające wykryć genotyp CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu przez CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8.

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przekroczona nadwrażliwość tiopirydyn.

Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przekroczonym nadwrażliwości tiopirydyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub hematologicznych reakcji krzyżowych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek.

Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego lek klopidogrel należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze

Platogrill® zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów

Każdy niezużyty lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, niepowinno się przepisywać leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodu, poród i rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas stosowania leku Platogrill® należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli i pacjenci w wieku podeszłym.

Platogrill® należy przyjmować doustnie w dawce 75 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki ładującej 300 mg lub 600 mg. Dawka ładująca 600 mg może być stosowana u pacjentów w wieku do 75 roku życia, gdy konieczne jest wdrożenie zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg na dobę). Ze względu na to, że stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczać dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, którzy otrzymują leczenie farmakologiczne i u których wskazane jest leczenie trombolityczne/fibrinolityczne, klopidogrel należy podawać w dawce 75 mg 1 raz na dobę, począwszy od jednorazowej dawki ładującej 300 mg w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia leczenie należy rozpocząć bez dawki ładującej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania skojarzonego leczenia klopidogrelem i ASA w przypadku tej choroby nie zostały zbadane.

Jeśli przewidziano wykonanie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI):

• pacjentom, u których wykonywana jest pierwotna PCI, oraz pacjentom, u których PCI wykonywana jest ponad 24 godziny po podaniu terapii fibrynolitycznej, stosowanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki ładującej 600 mg. Dawkę ładującą 600 mg pacjentom w wieku powyżej 75 roku życia należy przepisać z ostrożnością (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”);
• pacjentom, u których PCI wykonywana jest w ciągu 24 godzin po podaniu terapii fibrynolitycznej, należy podać dawkę ładującą klopidogrelu 300 mg.

Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę w połączeniu z ASA. W praktyce klinicznej zakres dawek utrzymujących ASA waha się od 75 mg do 325 mg na dobę. Ze względu na to, że stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczać dawki ASA 100 mg. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez 12 miesięcy.

Pacjenci dorośli z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka lub małym IZ.

Pacjenci dorośli z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub małym IZ (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę ładującą klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA w dawce 75–100 mg raz na dobę. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię przeciwpłytkową.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA w dawce 75–100 mg na dobę (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (zob. rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku u tej grupy wiekowej pacjentów.

Nadmierna dawka.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum działaniu farmakologicznemu klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Efekty uboczne

Najczęstszym efektem ubocznym zaobserwowanym w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu na rynek było krwawienie, najczęściej występujące w pierwszym miesiącu leczenia.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych lub stosowania leku w praktyce klinicznej na podstawie doniesień spontanicznych przedstawiono w poniższej tabeli. Efekty uboczne zostały pogrupowane według systemu „Klasa narządów”, a częstość ich występowania określono następująco: często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy narządów efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według ich nasilenia.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres przydatności do użycia.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 2 lub po 4, lub po 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KUSUM FARM”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.

lub

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), Indie / SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

lub

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „GLEDFARM LTD”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija 54.