Platogrill®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PLATOGREL® (PLATOGREL®)

Composición:

principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene 75 mg de clopidogrel (calculado como clopidogrel hidrogenosulfato);

sustancias auxiliares: povidona K-30, manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, aceite de ricino hidrogenado, óxido de hierro rojo (E 172); recubrimiento Opadry Y-1-7000 blanco: hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película de color rosa, forma redonda, biconvexas y lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El clopidogrel es un profármaco. Uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que suprime la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosín difosfato (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera, inhibe la agregación plaquetaria.

Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, debido a que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos

Desde el primer día de administración, con dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa un retraso significativo en la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado vuelven a los niveles basales en promedio 5 días después de suspender el tratamiento.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración plasmática media máxima del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única oral de 75 mg) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, considerando la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución

El clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) que circula en sangre se une reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro dentro de un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo existen dos vías principales de su metabolismo: una mediante esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra mediante enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. Como resultado del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol—el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores en las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria. El valor de Cmax del metabolito activo es aproximadamente el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, en comparación con lo observado tras 4 días de tratamiento con dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la ingestión del fármaco.

Eliminación

A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito principal (inactivo) que circula en sangre es de 8 horas tras la administración única o múltiple del fármaco.

Farmacogenética

CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con metabolismo ausente o disminuido son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a un metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los individuos de raza caucásica, en el 4 % de los pacientes de raza negra y en el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con voluntarios sanos clasificados según su fenotipo metabólico CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y de una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes de tratamiento se aplicó durante un total de 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo ni en los valores medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En personas con metabolismo reducido, la concentración plasmática del metabolito activo se redujo entre un 63 y un 71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras el régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en personas con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un valor medio de IAP (5 μM ADP) del 24 % (a las 24 horas) y del 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y del 58 % (día 5) en personas con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y del 60 % (día 5) en personas con metabolismo intermedio. Cuando a personas con metabolismo reducido se les administró el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg, la concentración plasmática del metabolito activo fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los valores de IAP fueron del 32 % (24 horas) y del 61 % (día 5), superiores a los observados en personas con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos clasificados según el fenotipo metabólico CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, no se ha determinado un régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes.

De forma análoga a los resultados anteriores, existen datos que indican que la concentración plasmática del metabolito activo se redujo un 28 % en personas con metabolismo intermedio y un 72 % en personas con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (5 μM ADP) también disminuyó, siendo la diferencia en los valores de IAP del 5,9 % y del 21,4 %, respectivamente, en comparación con personas con metabolismo extensivo.

Existen datos que indican que el uso de clopidogrel en personas con metabolismo intermedio o reducido se asocia con una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent, en comparación con personas con metabolismo extensivo.

Otros datos indican que la frecuencia de eventos cardiovasculares no difiere significativamente según el fenotipo metabólico.

Por tanto, se puede concluir que ningún análisis conocido ha incluido un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en los resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Pacientes con características especiales

La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no ha sido estudiada en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal

Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó de forma similar a la observada en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue comparable entre ambos grupos.

Origen racial

La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o débil varía según el origen racial/étnico (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados sobre pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico de la genotipificación de este CYP.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• que hayan sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tengan diagnosticada una enfermedad arterial periférica;
• con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) (pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, incluidos aquellos con stent implantado, y pacientes tratados con fármacos y candidatos a terapia trombolítica/fibrinolítica).

Accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto, o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACV).

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ACV isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento de AIT o ACV.

1 Edad, presión arterial, signos clínicos, duración de los síntomas y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Insuficiencia hepática grave.
• Hemorragia aguda (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración conlleva un aumento del riesgo de sangrado.

Debido al efecto aditivo potencial, existe un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales.

No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede intensificar el sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético de la S-warfarina ni la razón internacional normalizada (RIN) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa.

Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS).

El AAS no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos fármacos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina.

Según los datos disponibles, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos fármacos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos.

La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas se ha estudiado en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de sangrados clínicamente significativos fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

La administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19.

Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo mediante CYP2C19, se espera que la administración de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que conduce tanto a un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel como a una mayor inhibición plaquetaria, lo que podría intensificar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con inductores fuertes del CYP2C19 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, la administración de fármacos que reducen la actividad de esta enzima probablemente disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Entre los fármacos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Omeprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, administrado conjuntamente con clopidogrel o dentro de las 12 horas entre ambos fármacos, redujo la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los datos sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en términos de eventos cardiovasculares principales son contradictorios. Como medida preventiva, no se deben administrar conjuntamente omeprazol o esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueantes H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada.

En pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), el riesgo de eventos vasculares es alto.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está determinada, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron oclusiones recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos, a pesar de recibir dosis de carga de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos.

Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros fármacos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente relevante al administrar clopidogrel conjuntamente con atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente sin cambios al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron al administrarse concomitantemente con clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados de los estudios indican que la fenitoína y la tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura conjuntamente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8.

Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento de la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónico de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con fármacos habitualmente prescritos en pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, se sabe que en pacientes que recibieron simultáneamente clopidogrel y otros medicamentos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos que reducen el colesterol, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas GPIIb/IIIa, no hubo signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Debe considerarse la administración de un agente antiagregante plaquetario por vía parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración simultánea de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina.

Se ha observado que tras la administración de clopidogrel a una dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx), y tras la administración repetida de clopidogrel a 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC) sin afectar a la Cmáx.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos.

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen una posible hemorragia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, inhibidores del glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la triple terapia antiagregante plaquetaria (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular en pacientes con ictus isquémico agudo no cardioembólico o con AIT (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esto podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de una intervención quirúrgica programada en la que el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de que se les prescriba cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo habitual, y deben informar a su médico de cualquier episodio de sangrado inusual (por localización o duración).

No se recomienda la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años, debido al riesgo aumentado de sangrado en este grupo.

Debido a los datos clínicos limitados en pacientes ≥ 75 años con IAMCEST sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP), y también por el riesgo aumentado de sangrado, la administración de la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg debe considerarse únicamente tras una evaluación individual del riesgo de sangrado por parte del médico.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTP).

Muy raramente se han descrito casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTP) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTP se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTP es una condición potencialmente mortal que puede conducir a consecuencias fatales y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida.

Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado y confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin sangrado, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión especializada y recibir el tratamiento adecuado; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe interrumpirse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

Inicio del tratamiento.

• En pacientes con un pequeño ictus agudo o con AIT de riesgo medio o alto, se debe iniciar la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) no más tarde de 24 horas tras el evento.
• No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con un pequeño ictus agudo o AIT de riesgo medio o alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
• En pacientes con ictus no menor, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días tras el evento.

Pacientes con ictus no menor (puntuación en la escala NIHSS > 4)

Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante dual (véase la sección «Indicaciones»).

Pacientes con un pequeño ictus reciente o AIT de riesgo medio o alto, en quienes se ha indicado o planea una intervención

No existen datos que respalden la conveniencia de la terapia antiagregante dual en pacientes en quienes se indica o planea una endarterectomía carotídea, trombectomía endovascular, trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19, se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado al usar las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo del CYP2C19 en el paciente.

Dado que clopidogrel se convierte parcialmente en su metabolito activo mediante la enzima CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo de clopidogrel y pueda intensificar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante con clopidogrel de inductores fuertes del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Substratos de la enzima CYP2C8.

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada de las tiopiridinas.

Los pacientes deben evaluarse en cuanto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tiopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre tiopiridinas (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tiopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas cruzadas, como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tiopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tiopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tiopiridinas.

Alteraciones de la función renal.

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática.

La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Excipientes

Platogrel® contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales sobre eliminación de residuos y desechos

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida preventiva).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia.

No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento con Platogrel®, la lactancia debe interrumpirse.

Fertilidad.

Durante estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos y pacientes de edad avanzada.

Platogrel® se debe administrar por vía oral a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se prevea una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75–325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de AAS de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos respaldan el uso del medicamento hasta 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que reciben tratamiento médico y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 300 mg en combinación con AAS, con o sin fármacos trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de las cuatro semanas en esta enfermedad.

Si se prevé realizar una intervención coronaria percutánea (ICP):

• en pacientes sometidos a ICP primaria o a ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga de 600 mg. La dosis de carga de 600 mg debe administrarse con precaución en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»);
• en pacientes sometidos a ICP dentro de las 24 horas posteriores a la terapia fibrinolítica, debe administrarse una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg.

El tratamiento con clopidogrel debe continuarse a una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con AAS. En la práctica clínica, la dosis de mantenimiento de AAS oscila entre 75 mg y 325 mg al día. Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de AAS de 100 mg. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse hasta 12 meses.

Pacientes adultos con AIT de riesgo medio o alto o con ictus menor.

Los pacientes adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con ictus menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75–100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguidos de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y continuarse el tratamiento con AAS en dosis de 75–100 mg al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

• si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y con riesgo de diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes pediátricos.

Clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta categoría de edad.

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede producirse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente registrada en estudios clínicos y estudios poscomercialización fue el sangrado, que generalmente ocurría durante el primer mes de tratamiento.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica, según datos de notificaciones espontáneas, se indican en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se han clasificado por sistema de «Órgano-Clase», y la frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: frecuente (≥1/100, <1/10), no frecuente (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), muy raro (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Para cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

* Información relativa a clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 2, 4 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skriabina, 54.

o

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

o

Fabricante.

S.A. «GLEDFARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Grigoriy Davydovskogo, 54.