ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПЛАКВЕНИЛ® (PLAQUENIL)

Состав:

действующее вещество: гидроксихлорохин;

1 таблетка содержит гидроксихлорохина сульфата 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, крахмал кукурузный, магния стеарат; оболочка: Opadry OY-L-28900 (гипромеллоза, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль, лактозы моногидрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства: белого цвета двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с плоскими краями, с маркировкой «HСQ» с одной стороны и «200» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антипаразитарные лекарственные средства. Антималярийные средства. Аминохинолины. Гидроксихлорохин. Код АТХ Р01В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антималярийные препараты, такие как хлорохин и гидроксихлорохин, оказывают несколько фармакологических эффектов, которые обусловливают их терапевтическое действие при лечении ревматических заболеваний, хотя роль каждого из этих механизмов остаётся неизвестной. К этим эффектам относятся взаимодействие с сульфгидрильными группами, изменение активности ферментов (включая фосфолипазу, НАДН-цитохром-С-редуктазу, холинэстеразу, протеазы и гидролазы), связывание с ДНК, стабилизация лизосомальных мембран, ингибирование выработки простагландинов, ингибирование хемотаксиса и фагоцитоза полиморфноядерных клеток, возможное влияние на продукцию моноцитами интерлейкина-1 и ингибирование высвобождения нейтрофилами супероксида.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма внутрь пиковые концентрации в крови или плазме достигаются примерно через 3–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность после перорального применения натощак составляет 79 % (СО 12 %). Приём пищи не влияет на оральную биодоступность гидроксихлорохина.

Распределение

Гидроксихлорохин имеет большой объём распределения (5 500 л в крови, 44 000 л в плазме) вследствие значительного накопления в тканях (таких как глаза, почки, печень и лёгкие) и демонстрирует накопление в клетках крови с соотношением содержания в цельной крови и плазме 7,2. Около 50 % гидроксихлорохина связано с белками плазмы.

Метаболизм

Гидроксихлорохин в основном метаболизируется до N-десэтилгидроксихлорохина и двух других метаболитов, общих с хлорохином — десэтилхлорохина и бидесэтилхлорохина. In vitro гидроксихлорохин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6, а также FMO-1 и MAO-A без значительного участия отдельного CYP или фермента.

Элиминация

Гидроксихлорохин имеет многофазный профиль элиминации с длительным конечным периодом полувыведения, составляющим от 30 до 50 дней. Около 20–25 % дозы гидроксихлорохина выводится с мочой в неизменённом виде. После длительного повторного перорального применения сульфата гидроксихлорохина в дозе 200 мг и 400 мг один раз в сутки взрослыми пациентами с волчанкой или ревматоидным артритом средняя концентрация в крови в состоянии равновесия составляла 450–490 нг/мл и 870–970 нг/мл соответственно.

Фармакокинетика гидроксихлорохина является линейной в диапазоне терапевтических доз от 200 до 500 мг в сутки.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние гидроксихлорохина на другие лекарственные средства

In vitro гидроксихлорохин не обладает потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Гидроксихлорохин ингибирует CYP2D6 и CYP3A4 in vitro. Исследования взаимодействия показали, что гидроксихлорохин является слабым ингибитором CYP2D6 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro гидроксихлорохин не обладает значительным потенциалом индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. In vitro гидроксихлорохин существенно не ингибировал основные транспортеры BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3. Гидроксихлорохин в высоких концентрациях ингибировал Р-гликопротеин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro гидроксихлорохин потенциально может ингибировать транспортеры OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2-K.

Нарушение функции почек

Не ожидается, что нарушение функции почек существенно изменит фармакокинетику гидроксихлорохина у пациентов с нарушением функции почек, поскольку гидроксихлорохин преимущественно метаболизируется и лишь 20–25 % дозы гидроксихлорохина выводится в неизменённом виде с мочой. Возможно увеличение экспозиции гидроксихлорохина на 46 % у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гидроксихлорохина не оценивалось в специальном исследовании фармакокинетики. Учитывая, что гидроксихлорохин преимущественно метаболизируется, у пациентов с нарушением функции печени ожидается увеличение экспозиции гидроксихлорохина (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные по пациентам пожилого возраста с ревматоидным артритом позволяют предположить, что экспозиция гидроксихлорохина остаётся в том же диапазоне, что и у пациентов более молодого возраста.

Дети

Фармакокинетика гидроксихлорохина у детей (в возрасте до 18 лет) не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность/канцерогенность

На основании проведённых исследований генотоксичность гидроксихлорохина не выявлена. Соответствующие неклинические исследования канцерогенности гидроксихлорохина отсутствуют.

Репродуктивная токсичность и токсическое влияние на развитие потомства

Гидроксихлорохин проникает через плаценту. В исследованиях на мышах и обезьянах, которые не соответствуют требованиям надлежащей лабораторной практики, было показано, что трансплацентарный перенос хлорохина — вещества, производного от гидроксихлорохина — происходит с накоплением в тканях глаз и уха плода. Высокие дозы препарата хлорохин, получаемые беременными крысами, оказывались фетотоксичными и вызывали анафтальмию и микрофтальмию. Исследования на крысах показали, что хлорохин снижает секрецию тестостерона, массу яичка и придатка, а также приводит к увеличению количества аномальных сперматозоидов.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Лечение ревматоидного артрита, дискозидной и системной красной волчанки, а также дерматологических заболеваний, возникновение или ухудшение течения которых обусловлены воздействием солнечного света.

Педиатрическая популяция

Лечение ювенильного идиопатического артрита (в комбинации с другими лекарственными средствами), дискозидной и системной красной волчанки.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к соединениям 4-аминохинолина.
Макулопатия, диагностированная до начала лечения препаратом Плаквенил®.
Возраст младше 6 лет (таблетки по 200 мг непригодны для применения у пациентов с массой тела < 35 кг) или идеальная масса тела < 31 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства с известным эффектом удлинения интервала QT / потенциалом вызывать сердечную аритмию. Гидроксихлорохин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства с известным эффектом удлинения интервала QT, такие как антиаритмические препараты классов IA и III, трициклические антидепрессанты, антипсихотики, некоторые противомикробные препараты (антибактериальные средства, такие как фторхинолоны, например моксифлоксацин, макролиды, например азитромицин, антиретровирусные средства, такие как саквинавир, противогрибковые средства, такие как флуконазол, антипаразитарные лекарственные средства, такие как пентамидин), в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка» и «Побочные реакции»). Галофантрин не следует назначать одновременно с гидроксихлорохином.

Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффект гипогликемической терапии, может потребоваться снижение дозы инсулина или антидиабетических средств (см. также «Гипогликемия» в разделе «Особенности применения» и раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение гидроксихлорохина и противомалярийных препаратов, для которых известен эффект снижения порога судорожной готовности (например, мефлохин), может увеличивать риск развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Возможно снижение эффективности противосудорожных лекарственных средств при их одновременном применении с гидроксихлорохином.

По возможности следует избегать одновременного применения препарата с лекарственными средствами, обладающими окулотоксическим (см. также «Ретинопатия» в разделе «Особенности применения») или гематотоксическим потенциалом из-за возможного аддитивного эффекта (см. раздел «Побочные реакции»).

Существует теоретический риск ингибирования внутриклеточной активности α-галактозидазы при одновременном применении гидроксихлорохина и агалазиды.

Сульфат гидроксихлорохина также может вступать в некоторые взаимодействия, известные для хлорохина, даже если конкретных сообщений об этом не поступало. К ним относятся: усиление прямого блокирующего действия аминогликозидных антибиотиков на нервно-мышечный синапс; антагонизм действия неостигмина и пиростигмина; снижение образования антител в ответ на первичную иммунизацию интрадермальной диплоидной клеточной антирабической вакциной.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на гидроксихлорохин

Антациды и каолин

Одновременное применение с магнийсодержащими антацидами или каолином может привести к снижению абсорбции хлорохина. Поэтому, согласно данным экстраполяции, гидроксихлорохин следует вводить отдельно от антацидов и каолина с интервалом не менее двух часов.

Ингибиторы или индукторы CYP

In vitro гидроксихлорохин метаболизируется преимущественно CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6 без значительного участия отдельного CYP. Одновременное применение циметидина, неселективного ингибитора CYP, приводило к удвоению воздействия хлорохина. При отсутствии исследований лекарственного взаимодействия in vivo рекомендуется соблюдать осторожность (например, осуществлять мониторинг побочных эффектов) при одновременном применении циметидина или сильных ингибиторов CYP2C8 и/или CYP3A4 или CYP2D6 (таких как гемфиброзил, клопидогрел, ритонавир, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок, флуоксетин, пароксетин, хинидин).

Сообщалось о недостаточной эффективности гидроксихлорохина при одновременном применении с рифампицином, сильным индуктором CYP2C8 и CYP3A4. Рекомендуется соблюдать осторожность (например, осуществлять мониторинг эффективности) при одновременном применении с сильными индукторами CYP2C8 и/или CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Влияние гидроксихлорохина на другие лекарственные средства

Субстраты Р-гликопротеина

В высоких концентрациях гидроксихлорохин ингибирует Р-гликопротеин in vitro. Следовательно, существует вероятность увеличения концентрации субстратов Р-гликопротеина при одновременном применении с гидроксихлорохином. При одновременном применении дигоксина и гидроксихлорохина сообщалось о повышенном уровне дигоксина в сыворотке крови. Рекомендуется соблюдать осторожность (например, осуществлять мониторинг побочных эффектов или концентрации в плазме, если это целесообразно) при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном (такими как дигоксин, дабигатран).

Субстраты CYP2D6

Гидроксихлорохин ингибирует CYP2D6 in vitro. У пациентов, получавших гидроксихлорохин и однократную дозу метопролола для фенотипирования CYP2D6, Cmax и AUC метопролола увеличивались в 1,7 раза, что свидетельствует о том, что гидроксихлорохин является слабым ингибитором CYP2D6. Рекомендуется соблюдать осторожность (например, осуществлять мониторинг побочных реакций или концентрации в плазме крови, если это целесообразно) при одновременном применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном (таких как флекаинид, пропафенон).

Субстраты CYP3A4

Гидроксихлорохин ингибирует CYP3A4 in vitro. Сообщалось о повышении уровня циклоспорина (субстрата CYP3A4 и Р-гликопротеина) в плазме крови при одновременном применении циклоспорина и гидроксихлорохина. При отсутствии исследований взаимодействия in vivo с чувствительными субстратами CYP3A4 рекомендуется соблюдать осторожность (например, осуществлять мониторинг побочных реакций) при одновременном применении субстратов CYP3A4 (таких как циклоспорин, статины) с гидроксихлорохином.

Празиквантел

В исследовании лекарственного взаимодействия при однократном применении исследуемого средства хлорохин снижал биодоступность празиквантела. В настоящее время неизвестно, будет ли наблюдаться подобный эффект при одновременном применении гидроксихлорохина и празиквантела. Экстраполируя эти данные с учетом сходства структуры и фармакокинетических параметров между гидроксихлорохином и хлорохином, можно ожидать развития подобного эффекта и для гидроксихлорохина.

Особенности применения.

Ретинопатия.

Перед началом курса лечения препаратом Плаквенил® всем пациентам необходимо пройти офтальмологическое обследование. В дальнейшем такое обследование следует проводить не реже чем каждые 12 месяцев.

Токсические реакции со стороны сетчатки глаз преимущественно являются дозозависимыми. Риск поражения сетчатки низок при применении суточных доз до 6,5 мг/кг массы тела. Превышение рекомендованной суточной дозы увеличивает риск возникновения токсических реакций со стороны сетчатки.

В ходе офтальмологического обследования необходимо проверить остроту зрения, провести тщательную офтальмоскопию и фундускопию, а также исследование центрального поля зрения с красной мишенью и цветового зрения.

Обследование следует проводить чаще, адаптируя его к особенностям отдельного пациента, в следующих случаях:

− суточная доза препарата превышает 6,5 мг на 1 кг идеальной (не увеличенной) массы тела; использование показателя фактической массы тела при расчете дозы препарата у пациентов с ожирением может привести к передозировке;

− почечная недостаточность;

− острота зрения ниже 6/8;

− возраст старше 65 лет;

− кумулятивная доза более 200 г.

Лечение препаратом Плаквенил® следует немедленно прекратить, если у пациента наблюдаются пигментные нарушения, дефекты поля зрения или другие отклонения от нормы, которые нельзя объяснить нарушением аккомодации (см. также раздел «Побочные реакции»). Необходимо продолжать наблюдение за состоянием таких пациентов, поскольку изменения со стороны сетчатки и нарушения зрения могут прогрессировать даже после отмены препарата (см. также раздел «Побочные реакции»).

Не рекомендуется применять гидроксихлорохин одновременно с лекарственными средствами, известными своей способностью вызывать токсические реакции со стороны сетчатки, такими как тамоксифен.

Удлинение интервала QT. Гидроксихлорохин обладает потенциалом удлинять интервал QTc у пациентов со специфическими факторами риска. Гидроксихлорохин следует применять с осторожностью у пациентов с врождённым или документально подтверждённым приобретённым удлинением интервала QT и/или известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда);
проаритмические состояния, например, брадикардия (< 50 уд/мин);
наличие в анамнезе желудочковых нарушений ритма;
некорригированная гипокалиемия и/или гипомагниемия;
одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поскольку это может привести к повышению риска развития желудочковых аритмий.

Выраженность удлинения интервала QT может возрастать с увеличением концентрации препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендованную дозу (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Если во время лечения гидроксихлорохином наблюдаются признаки сердечных аритмий, лечение следует прекратить и выполнить ЭКГ.

Хронические проявления токсичности со стороны сердца. Сообщалось о случаях кардиомиопатии, приводившей к развитию сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Плаквенил® (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг для выявления признаков и симптомов кардиомиопатии. При развитии кардиомиопатии применение препарата Плаквенил® следует прекратить. При диагностике нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса / атриовентрикулярная блокада), а также бивентрикулярной гипертрофии необходимо рассмотреть вопрос о хронической токсичности препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предупреждения

С осторожностью следует применять препарат пациентам, принимающим лекарства, которые могут вызывать побочные реакции со стороны органов зрения или кожи. Препарат также следует с осторожностью применять:

пациентам с заболеваниями печени или почек, а также пациентам, принимающим лекарства, которые могут негативно влиять на функцию этих органов. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или печени необходимо определять уровень гидроксихлорохина в плазме крови и корректировать дозу препарата соответствующим образом;
пациентам с тяжёлыми желудочно-кишечными, неврологическими и гематологическими заболеваниями.

Другой мониторинг при длительном лечении препаратом.

У пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени, необходимо периодически проводить развернутый общий анализ крови. При выявлении патологических изменений применение препарата Плаквенил® следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

У всех пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени, необходимо периодически проводить оценку функции скелетных мышц и сухожильных рефлексов. При возникновении мышечной слабости препарат следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

С осторожностью следует применять препарат для лечения пациентов, чувствительных к хинину, имеющих дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пациентов, страдающих хронической гематопорфирией, поскольку течение этих заболеваний под влиянием гидроксихлорохина может обостряться, а также пациентов с псориазом, поскольку возрастает риск возникновения кожных реакций.

Тяжёлые кожные побочные реакции. Во время лечения гидроксихлорохином сообщалось о случаях возникновения тяжёлых кожных побочных реакций, включая реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациентам с серьёзными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о тяжёлых кожных реакциях, гидроксихлорохин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию.

Суицидальное поведение и психические расстройства. Поступали сообщения о суицидальном поведении и психических расстройствах у некоторых пациентов, получавших терапию гидроксихлорохином (см. раздел «Побочные реакции»).

Обычно нежелательные реакции со стороны психики возникают в течение первого месяца после начала лечения гидроксихлорохином; также сообщалось о таких случаях у пациентов, ранее не имевших расстройств психики в анамнезе. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью, если во время лечения у них появляются симптомы со стороны психики.

Пациентам с такими редкими врождёнными состояниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Дети раннего возраста особенно чувствительны к токсическому действию 4-аминохинолинов; поэтому пациентов необходимо предупредить о том, что Плаквенил® необходимо хранить в недоступном для детей месте.

Гипогликемия. Было показано, что гидроксихлорохин может вызвать тяжёлую гипогликемию, в том числе с потерей сознания, которая может быть опасной для жизни, у пациентов, принимающих или не принимающих гипогликемические лекарственные средства. Пациентов, получающих лечение гидроксихлорохином, следует предупредить о риске развития гипогликемии и связанных с ней клинических признаках и симптомах. У пациентов с наличием клинических симптомов, которые могут свидетельствовать о гипогликемии, во время лечения гидроксихлорохином следует контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости пересмотреть лечение.

Экстрапирамидные расстройства.

При применении препарата Плаквенил® могут возникать экстрапирамидные расстройства (см. раздел «Побочные реакции»).

Потенциальный канцерогенный риск. Данные исследований канцерогенности на животных доступны только для одного биологического вида животных, которым применяли исходное соединение хлорохин, и полученные результаты были отрицательными. Для человека на данный момент получено недостаточно данных, чтобы можно было исключить увеличение риска онкологических заболеваний у пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Умеренное количество данных наблюдательных исследований беременных женщин (от 300 до 1000 наблюдений беременных), а также метаанализ с длительным применением препарата в высоких дозах (преимущественно при аутоиммунных заболеваниях) не демонстрируют статистически значимого повышения риска врождённых пороков развития или фето/неонатальной токсичности, связанной с применением гидроксихлорохина. Исследования на животных со структурно родственным хлорохином продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию после применения высоких доз для организма матери (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). У человека гидроксихлорохин проникает через плаценту, а концентрации в крови плода аналогичны концентрациям в крови матери.

Во время беременности следует избегать применения гидроксихлорохина, за исключением случаев, когда, по мнению врача, индивидуальная потенциальная польза такого лечения превышает потенциальные риски. Если во время беременности необходимо лечение гидроксихлорохином, следует применять самую низкую эффективную дозу. При длительном лечении во время беременности следует учитывать профиль безопасности гидроксихлорохина, в частности офтальмологические побочные эффекты, для мониторинга состояния ребёнка.

Кормление грудью. Гидроксихлорохин экскретируется в грудное молоко (в количестве, составляющем менее 2% дозы, применяемой матерью, с поправкой на массу тела). Следует тщательно взвесить необходимость длительного применения гидроксихлорохина в период кормления грудью, учитывая медленную скорость выведения препарата из организма и потенциал его кумуляции в токсических количествах в организме младенца. Известно, что младенцы чрезвычайно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

На данный момент доступны очень ограниченные данные о безопасности длительного применения гидроксихлорохина для младенцев, находящихся на грудном вскармливании; при назначении препарата врач должен оценивать потенциальные риски и пользу его применения во время кормления грудью, учитывая показания к такому лечению и его продолжительность.

Фертильность. Данные о влиянии гидроксихлорохина сульфата на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных хлорохин демонстрировал ухудшение фертильности у самцов (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку вскоре после начала лечения возможно возникновение расстройств зрения из-за нарушения аккомодации, которые могут вызвать нечёткость зрения, пациентам следует быть осторожными при управлении транспортом и выполнении работ, требующих повышенного внимания. Если это состояние не проходит самостоятельно, оно проходит при снижении дозы или прекращении лечения.

Способ применения и дозы.

Плаквенил® предназначен для перорального применения. Каждую дозу следует принимать во время еды или запивая стаканом молока.

Эффект гидроксихлорохина является кумулятивным, поэтому для достижения терапевтического эффекта требуется несколько недель, тогда как незначительные побочные эффекты могут возникать относительно рано. Если при лечении ревматического заболевания состояние пациента не улучшается в течение 6 месяцев, препарат следует отменить.

При заболеваниях, связанных с повышенной чувствительностью к свету, лечение следует проводить только в периоды максимальной инсоляции.

Взрослые и пожилые пациенты.

Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Эта доза не должна превышать 6,5 мг/кг/сут (рассчитанную на идеальную, а не фактическую массу тела пациента) и составлять 200 мг или 400 мг в сутки.

Дети.

Необходимо применять минимальную эффективную дозу, которая не превышает 6,5 мг/кг/сут в расчете на идеальную массу тела. В связи с этим таблетки по 200 мг не пригодны для применения у детей с идеальной массой тела менее 31 кг.

Дети. Необходимо применять минимальную эффективную дозу, которая не превышает 6,5 мг на 1 кг идеальной массы тела в сутки. В связи с этим таблетки по 200 мг не пригодны для применения у детей с идеальной массой тела менее 31 кг.

Передозировка.

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна для младенцев, поскольку прием даже 1–2 граммов может привести к летальному исходу.

Симптомы передозировки могут включать головную боль, нарушение зрения, кардиоваскулярный коллапс, судороги, гипокалиемию, нарушения ритма и проводимости, включая удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию torsade de pointes, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, увеличение ширины комплексов QRS, брадиаритмии, узловой ритм, атриовентрикулярную блокаду, за которыми внезапно может наступить иногда летальная остановка дыхания и сердца. Эти явления могут возникнуть вскоре после передозировки, поэтому требуется неотложная медицинская помощь. Содержимое желудка необходимо немедленно удалить, вызвав рвоту или промыв желудок. Активированный уголь в дозе, которая по меньшей мере в пять раз превышает принятую дозу препарата, может замедлить дальнейшее его всасывание, если вводить активированный уголь в желудок через зонд после промывания и не позднее чем через 30 минут после приема препарата.

В случае передозировки следует рассмотреть возможность парентерального введения диазепама. Доказано, что этот препарат может уменьшить проявления кардиотоксичности, вызванной хлорохином.

В случае необходимости следует принять меры для поддержания дыхания и провести противошоковую терапию.

Побочные реакции.

Использованы следующие критерии частоты, утвержденные Советом международных организаций медицинских наук (CIOMS): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: угнетение функции красного костного мозга, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Метаболические и пищеварительные расстройства

Часто: отсутствие аппетита.

Частота неизвестна: гипогликемия.

Гидроксихлорохин может обострять течение порфирии.

Расстройства со стороны психики

Часто: аффективная лабильность.

Нечасто: нервозность.

Частота неизвестна: психоз, суицидальное поведение, депрессия, галлюцинации, тревожность, возбуждение, спутанность сознания, бред, мания и расстройства сна.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Частота неизвестна: при применении препаратов данной группы сообщалось о возникновении судорог.

Экстрапирамидные расстройства, такие как дистония, дискинезия, тремор (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения вследствие нарушения аккомодации, что является дозозависимым и обратимым явлением.

Нечасто: может развиваться ретинопатия с изменениями пигментации и появлением дефектов поля зрения.

На ранней стадии после прекращения лечения препаратом Плаквенил® ретинопатия является обратимой. Если лечение препаратом своевременно не прекратить, существует риск прогрессирования ретинопатии даже после отмены препарата.

У пациентов с ретинопатией вначале может отмечаться бессимптомное течение или могут наблюдаться парацентральные или перицентральные кольцевидные скотомы, височные скотомы или нарушения цветовосприятия.

Были сообщения о изменениях со стороны роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения, как появление ореолов, нечеткость зрения или светобоязнь. Эти изменения могут быть транзиторными и исчезают после прекращения лечения препаратом.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях развития макулопатии и макулярной дегенерации, которые могут быть необратимыми.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия:

Нечасто: головокружение, ощущение шума в ушах.

Частота неизвестна: потеря слуха.

Расстройства со стороны сердца

Частота неизвестна: удлинение интервала QT у пациентов со специфическими факторами риска, что может приводить к аритмии (torsade de pointes, желудочковая тахикардия); кардиомиопатия, которая может привести к развитию сердечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

В случае диагностики нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса / атриовентрикулярная блокада), а также бивентрикулярной гипертрофии необходимо рассмотреть вопрос о хронической токсичности препарата. Отмена препарата может привести к исчезновению этих нарушений.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боль в животе, тошнота.

Часто: диарея, рвота.

Эти симптомы, как правило, исчезают сразу после снижения дозы или после прекращения лечения препаратом.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб.

Частота неизвестна: фульминантная печеночная недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: высыпания на коже, зуд.

Нечасто: изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос, алопеция.

Эти явления, как правило, быстро проходят после прекращения лечения препаратом.

Частота неизвестна: многоформная эритема, фоточувствительность, экссудативный дерматит, синдром Свита и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами, острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особенности применения»), который следует дифференцировать от псориаза. Гидроксихлорохин может провоцировать приступы псориаза, которые могут сопровождаться лихорадкой и гиперлейкоцитозом. Обычно исход благоприятный после отмены гидроксихлорохина.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: сенсомоторные расстройства.

Частота неизвестна: миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, приводящая к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных групп мышц.

Миопатия может быть обратимой после отмены препарата, однако для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев.

Снижение сухожильных рефлексов и аномальная нервная проводимость.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 60 (15×4): по 15 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

№ 60 (10×6): по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САНОФИ-АВЕНТИС С.А., Испания/SANOFI-AVENTIS S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ктра. С-35 (Ла Батллория-Осталрик, км 63,09) 17404 Риеллс и Виабреа, (Жирона), Испания/

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spain.

Заявитель.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина/Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.