INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PLAKVENIL® (PLAQUENIL)

Skład:

substancja czynna: hydroksychlorochina;

1 tabletka zawiera 200 mg siarczanu hydroksychlorochiny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, powidon, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu; powłoka: Opadry OY-L-28900 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, laktoza jednowodna).

Postać leku. Tabletki powlekane

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z płaskimi brzegami, z oznaczeniem „HCQ” po jednej stronie i „200” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpasożytnicze. Środki przeciwmalarialne. Aminochinoliny. Hydroksychlorochina. Kod ATX P01BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Leki przeciwmalariazne, takie jak chlorochina i hydroksychlorochina, wykazują wiele działań farmakologicznych, które odpowiadają za ich efekt terapeutyczny w leczeniu chorób reumatycznych, choć rola każdego z tych mechanizmów pozostaje nieznana. Do tych efektów należą interakcje z grupami sulfhydrylowymi, zmiany aktywności enzymów (w tym fosfolipazy, NADH-cytochrom-C-reduktazy, cholinesterazy, proteaz i hydrolaz), wiązanie z DNA, stabilizacja błon lizosomów, hamowanie produkcji prostaglandyn, hamowanie chemotaksji i fagocytozy komórek obojętnochłonnych, możliwy wpływ na produkcję interleukiny-1 przez monocyty oraz hamowanie uwalniania przez neutrofile anionu ponadtlenkowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu stężenia szczytowe we krwi lub osoczu osiągane są około 3–4 godziny po przyjęciu. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu na czczo wynosi 79% (CV 12%). Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność doustną hydroksychlorochiny.

Rozkład

Hydroksychlorochina charakteryzuje się dużym objętością rozprzestrzenienia (5 500 l we krwi, 44 000 l w osoczu) z powodu dużego nagromadzenia w tkankach (takich jak oczy, nerki, wątroba i płuca) oraz wykazuje akumulację w komórkach krwi z proporcją stężenia we krwi całkowitej do osocza wynoszącą 7,2. Około 50% hydroksychlorochiny jest związane z białkami osocza.

Metabolizm

Hydroksychlorochina metabolizowana jest głównie do N-desechydroksychlorochiny oraz dwóch innych metabolitów wspólnych z chlorochiną: desechlorochiny i bidesechlorochiny. In vitro hydroksychlorochina metabolizowana jest głównie przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP2D6, a także przez FMO-1 i MAO-A bez istotnego zaangażowania pojedynczego CYP lub enzymu.

Eliminacja

Hydroksychlorochina wykazuje wielofazowy profil eliminacji z długim okresem półwyprowadzenia końcowego, wynoszącym od 30 do 50 dni. Około 20–25% dawki hydroksychlorochiny wydalone jest z moczem w niezmienionej postaci. Po długotrwałym powtarzanym doustnym stosowaniu siarczanu hydroksychlorochiny w dawkach 200 mg i 400 mg raz dziennie u dorosłych pacjentów z toczeniem układowym lub reumatoidalnym zapaleniem stawów średnie stężenie we krwi w stanie równowagi wynosiło odpowiednio 450–490 ng/ml i 870–970 ng/ml.

Farmakokinetyka hydroksychlorochiny jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych od 200 do 500 mg na dobę.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ hydroksychlorochiny na inne leki

In vitro hydroksychlorochina nie wykazuje potencjału do hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Hydroksychlorochina hamuje CYP2D6 i CYP3A4 in vitro. Badania interakcji wykazały, że hydroksychlorochina jest słabym inhibitorem CYP2D6 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

In vitro hydroksychlorochina nie wykazuje istotnego potencjału do indukcji CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. In vitro hydroksychlorochina nie hamuje istotnie głównych transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3. Hydroksychlorochina w wysokich stężeniach hamuje glikoproteinę P (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). In vitro hydroksychlorochina może potencjalnie hamować transportery OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K.

Upośledzenie funkcji nerek

Nie oczekuje się, że upośledzenie funkcji nerek istotnie zmieni farmakokinetykę hydroksychlorochiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ hydroksychlorochina jest głównie metabolizowana, a jedynie 20–25% dawki hydroksychlorochiny wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Możliwe jest zwiększenie ekspozycji na hydroksychlorochinę o 46% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Wpływ upośledzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę hydroksychlorochiny nie był oceniany w specjalnym badaniu farmakokinetycznym. Ze względu na to, że hydroksychlorochina jest głównie metabolizowana, u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby oczekuje się wzrostu ekspozycji na hydroksychlorochinę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku z reumatoidalnym zapaleniem stawów pozwalają założyć, że ekspozycja na hydroksychlorochinę pozostaje w tym samym zakresie co u młodszych pacjentów.

Dzieci

Farmakokinetyka hydroksychlorochiny u dzieci (do 18. roku życia) nie była badana.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Genotoksyczność/kancerogenność

Na podstawie przeprowadzonych badań nie stwierdzono genotoksyczności hydroksychlorochiny. Brak odpowiednich badań przedklinicznych oceniających potencjał kancerogenny hydroksychlorochiny.

Toxyczność reprodukcyjna i toksyczny wpływ na rozwój potomstwa

Hydroksychlorochina przenika przez łożysko. W badaniach na myszach i małpach, które nie spełniają wymogów dobrej praktyki laboratoryjnej, wykazano, że transfer transplacentalny chlorochiny, związku pochodnego od hydroksychlorochiny, zachodzi z akumulacją w tkankach oczu i ucha płodu. Wysokie dawki chlorochiny podawane ciężarnym szczurom okazały się fetotoksyczne i powodowały anoftalmię oraz mikroftalmię. Badania na szczurach wykazały, że chlorochina zmniejsza sekrecję testosteronu, masę jąder i nasieniowodów oraz prowadzi do wzrostu liczby nieprawidłowych plemników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, toczeńca układowego i toczeńca układowego, a także chorób dermatologicznych, których wystąpienie lub pogorszenie przebiegu jest spowodowane działaniem światła słonecznego.

Populacja pediatryczna

Leczenie młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego (w połączeniu z innymi lekami), toczeńca układowego i toczeńca układowego.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na związki 4-aminochinolinowe.
Makulopatia zdiagnozowana przed rozpoczęciem leczenia lekiem Plaquénil®.
Wiek poniżej 6 lat (tabletki 200 mg nie są odpowiednie do stosowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg) lub idealna masa ciała < 31 kg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki o znanym efekcie wydłużania odcinka QT / potencjale wywoływania arytmii serca. Hydroksychlorochinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki o znanym efekcie wydłużania odcinka QT, takie jak leki przeciwarhythmiczne klasy IA i III, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwinfekcyjne (środki przeciwbakteryjne, takie jak fluorochinolony, np. moxifloksacyna, makrolidy, np. azitromycyna, leki przeciwwirusowe, takie jak saquinawir, leki przeciwgrzybicze, takie jak fluconazol, leki przeciw pasożytnicze, takie jak pentamidyna), ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii komorowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”). Halofantryny nie należy stosować razem z hydroksychlorochiną.

Ponieważ hydroksychlorochina może nasilać działanie leczenia hipoglikemicznego, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leków przeciwdiabetycznych (patrz również „Hipoglikemia” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie hydroksychlorochiny i leków przeciwmalarycznych, które mają znany efekt obniżania progu padaczkowego (np. meflochina), może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Może wystąpić zmniejszenie skuteczności leków przeciwpadaczkowych przy jednoczesnym stosowaniu z hydroksychlorochiną.

Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania leku z lekami o działaniu okulotoksycznym (patrz również „Retinopatia” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub hematotoksycznym z powodu potencjalnego efektu addytywnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Istnieje teoretyczne ryzyko hamowania wewnątrzkomórkowej aktywności α-galaktozydazy przy jednoczesnym stosowaniu hydroksychlorochiny i agalsydazy.

Siarczan hydroksychlorochiny może również wchodzić w pewne interakcje znane dla chlorochiny, nawet jeśli nie ma konkretnych doniesień na ten temat. Obejmują one: nasilenie bezpośredniego działania hamującego aminoglikozydów na synapsę nerwowo-mięśniową; antagonizm działania neostygminy i pirydostygminy; zmniejszenie produkcji przeciwciał w odpowiedzi na pierwotną szczepionkę przeciwpadaczkową wprowadzaną do skóry ludzkimi diploidalnymi komórkami.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na hydroksychlorochinę

Środki przeciwkwasowe i kaolin

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwkwasowymi zawierającymi magnez lub kaolinem może prowadzić do zmniejszenia wchłaniania chlorochiny. Dlatego, na podstawie danych ekstrapolowanych, hydroksychlorochinę należy podawać oddzielnie od leków przeciwkwasowych i kaolinu z odstępem co najmniej dwóch godzin.

Inhibitory lub induktory CYP

In vitro hydroksychlorochina metabolizowana jest głównie przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP2D6 bez znaczącego zaangażowania pojedynczego CYP. Jednoczesne stosowanie cymetydyny, nieselektywnego inhibitora CYP, prowadziło do podwojenia wpływu chlorochiny. W przypadku braku badań nad interakcjami lekowymi in vivo zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie działań niepożądanych) przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny lub silnych inhibitorów CYP2C8 i/lub CYP3A4 lub CYP2D6 (takich jak gemfibrozyl, klopidogrel, rytonawir, itrakonazol, klaritromycyna, sok grejpfrutowy, fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna).

Zgłaszano niewystarczającą skuteczność hydroksychlorochiny przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C8 i CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie skuteczności) przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi induktorami CYP2C8 i/lub CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).

Wpływ hydroksychlorochiny na inne leki

Substraty białka P-glikoproteiny

W wysokich stężeniach hydroksychlorochina hamuje białko P-glikoproteiny in vitro. W związku z tym istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia substratów białka P-glikoproteiny przy jednoczesnym stosowaniu z hydroksychlorochiną. Przy jednoczesnym stosowaniu digoksyny i hydroksychlorochiny zgłaszano podwyższony poziom digoksyny w surowicy krwi. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie działań niepożądanych lub stężenia w osoczu, jeśli to stosowne) przy jednoczesnym stosowaniu z substratami białka P-glikoproteiny o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak digoksyna, dabigatran).

Substraty CYP2D6

Hydroksychlorochina hamuje CYP2D6 in vitro. U pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę i pojedynczą dawkę metoprololu w celu fenotypowania CYP2D6, Cmax i AUC metoprololu zwiększyły się 1,7-krotnie, co wskazuje, że hydroksychlorochina jest słabym inhibitorem CYP2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie działań niepożądanych lub stężenia w osoczu krwi, jeśli to stosowne) przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP2D6 o wąskim zakresie terapeutycznym (takich jak flekainid, propafenon).

Substraty CYP3A4

Hydroksychlorochina hamuje CYP3A4 in vitro. Zgłaszano podwyższenie stężenia cyklosporyny (substratu CYP3A4 i białka P-glikoproteiny) w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny i hydroksychlorochiny. W przypadku braku badań nad interakcją in vivo z wrażliwymi substratami CYP3A4 zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie działań niepożądanych) przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 (takich jak cyklosporyna, statyny) z hydroksychlorochiną.

Prazikwantel

W badaniu interakcji lekowej, chlorochina zmniejszała biodostępność prazikwantelu po jednorazowym podaniu. Obecnie nie wiadomo, czy podobny efekt będzie obserwowany przy jednoczesnym stosowaniu hydroksychlorochiny i prazikwantelu. Ekstrapolując te dane ze względu na podobieństwo struktury i parametrów farmakokinetycznych między hydroksychlorochiną a chlorochiną, można oczekiwać podobnego efektu również dla hydroksychlorochiny.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Retinopatia.

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Plaquénil® wszyscy pacjenci powinni przejść badanie okulistyczne. Następnie badanie to należy powtarzać co najmniej co 12 miesięcy.

Toksyczne reakcje ze strony siatkówki są głównie zależne od dawki. Ryzyko uszkodzenia siatkówki jest niskie przy dawkach dobowych do 6,5 mg/kg masy ciała. Przekroczenie zalecanej dawki dobowej zwiększa ryzyko wystąpienia toksycznych reakcji ze strony siatkówki.

Podczas badania okulistycznego należy sprawdzić ostrość wzroku, przeprowadzić dokładną oftalmoskopię i funduskopię, a także badania pola widzenia centralnego z czerwoną tarczą oraz wzroku barwnego.

Badania należy przeprowadzać częściej, dostosowując je do indywidualnych cech pacjenta, w następujących przypadkach:

− dawka dobową preparatu przekracza 6,5 mg na 1 kg idealnej (nie zwiększonej) masy ciała; stosowanie rzeczywistej masy ciała do obliczania dawki u pacjentów z otyłością może prowadzić do przedawkowania;

− niewydolność nerek;

− ostrość wzroku poniżej 6/8;

− wiek powyżej 65 lat;

− dawka kumulacyjna przekracza 200 g.

Leczenie preparatem Plaquénil® należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta występują zaburzenia pigmentacji, defekty pola widzenia lub inne odchylenia od normy, których nie można wyjaśnić zaburzeniem akomodacji (patrz również sekcja „Działania niepożądane”). Należy kontynuować obserwację takich pacjentów, ponieważ zmiany ze strony siatkówki i zaburzenia wzroku mogą się nasilać nawet po odstawieniu leku (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Nie zaleca się stosowania hydroksychlorochiny jednocześnie z lekami, które znane są z wywoływania toksycznych reakcji ze strony siatkówki, takimi jak tamoksyfen.

Wydłużenie interwału QT. Hydroksychlorochina może wydłużać interwał QTc u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka. Hydroksychlorochinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem interwału QT oraz/lub znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT, takimi jak:

choroby serca (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego);
stany proarytmiczne, np. bradykardia (< 50 uderzeń/min);
wywiad zaburzeń rytmu komorowego;
niekorygowana hipokaliemia i/lub hipomagnezemia;
jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia arytmii komorowych.

Intensywność wydłużenia interwału QT może wzrastać wraz ze wzrostem stężenia leku. Z tego powodu nie należy przekraczać zalecanej dawki (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Jeśli podczas leczenia hydroksychlorochiną wystąpią objawy arytmii serca, leczenie należy przerwać i wykonać EKG.

Przewlekłe objawy toksyczności serca. Opisywano przypadki kardiomiopatii prowadzącej do niewydolności serca, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów leczonych preparatem Plaquénil® (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne w celu wykrycia objawów i oznak kardiomiopatii. W przypadku rozwoju kardiomiopatii należy przerwać stosowanie preparatu Plaquénil®. W przypadku rozpoznania zaburzeń przewodnictwa (blok odnogi pęczka Hisa / blok przedsionkowo-komorowy), a także hipertrofii obu komór, należy rozważyć możliwość przewlekłej toksyczności leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne ostrzeżenia

Z ostrożnością należy stosować preparat u pacjentów przyjmujących leki, które mogą wywoływać działania niepożądane ze strony narządu wzroku lub skóry. Preparat należy również stosować z ostrożnością:

u pacjentów z chorobą wątroby lub nerek, a także u pacjentów przyjmujących leki, które mogą negatywnie wpływać na funkcję tych narządów. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby należy oznaczyć poziom hydroksychlorochiny we krwi i odpowiednio dostosować dawkę;
u pacjentów z ciężkimi chorobami przewodu pokarmowego, neurologicznymi i hematologicznymi.

Inny monitoring podczas długotrwałego leczenia preparatem.

U pacjentów przyjmujących preparat przez dłuższy czas należy okresowo wykonywać rozbudowany ogólny morfologię krwi. W przypadku stwierdzenia zmian patologicznych należy przerwać stosowanie preparatu Plaquénil® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U wszystkich pacjentów przyjmujących preparat przez dłuższy czas należy okresowo oceniać funkcję mięśni szkieletowych i odruchy ścięgniste. W przypadku wystąpienia osłabienia mięśniowego należy odstawić lek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Z ostrożnością należy stosować preparat u pacjentów wrażliwych na chininę, u których występuje niedobór glukozo-6-fosforan dehydrogenazy, u pacjentów z przewlekłą porfirią, ponieważ przebieg tych chorób może się nasilać pod wpływem hydroksychlorochiny, a także u pacjentów z łuszczycą, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia reakcji skórnych.

Ciężkie reakcje skórne. Podczas leczenia hydroksychlorochiną opisywano przypadki wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, w tym reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostrą ogólną egzantematyczną pustulację (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczny epidermalny nekroliz (TEN). Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i prowadzić do śmierci. Jeśli wystąpią objawy i znaki wskazujące na ciężkie reakcje skórne, hydroksychlorochinę należy natychmiast odstawić i rozważyć terapię alternatywną.

Zachowania samobójcze i zaburzenia psychiczne. Istnieją doniesienia o zachowaniach samobójczych i zaburzeniach psychicznych u niektórych pacjentów leczonych hydroksychlorochiną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zazwyczaj niepożądane reakcje ze strony psychicznej pojawiają się w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia hydroksychlorochiną; donoszono również o takich przypadkach u pacjentów, którzy wcześniej nie mieli zaburzeń psychicznych w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli podczas leczenia pojawią się objawy ze strony psychicznej.

Pacjentom z rzadkimi wrodzonymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy u Saamów lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Dzieci w wieku wczesnym są szczególnie wrażliwe na działanie toksyczne 4-aminochinolin; dlatego należy uprzedzić pacjentów, że Plaquénil® należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Hipoglikemia. Wykazano, że hydroksychlorochina może powodować ciężką hipoglikemię, w tym z utratą przytomności, co może zagrażać życiu, zarówno u pacjentów przyjmujących, jak i nie przyjmujących leków przeciwcukrzycowych. Pacjentów leczonych hydroksychlorochiną należy uprzedzić o ryzyku rozwoju hipoglikemii oraz o związanych z nią objawach klinicznych. U pacjentów z objawami klinicznymi sugerującymi hipoglikemię podczas leczenia hydroksychlorochiną należy kontrolować poziom glukozy we krwi i w razie potrzeby dostosować leczenie.

Zaburzenia pozapiramidowe.

Podczas stosowania preparatu Plaquénil® mogą wystąpić zaburzenia pozapiramidowe (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Potencjalne ryzyko nowotworowe. Dane z badań kancerogennych u zwierząt są dostępne tylko dla jednego gatunku zwierząt, którym podawano chlorochinę jako substancję wyjściową, a uzyskane wyniki były negatywne. U ludzi nie ma wystarczających danych, aby wykluczyć zwiększone ryzyko nowotworów u pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Umiarkowana liczba danych z obserwacyjnych badań u ciężarnych kobiet (od 300 do 1000 obserwacji ciąż), a także analiza meta długotrwałego stosowania leku w wysokich dawkach (głównie w przypadku chorób autoimmunologicznych) nie wykazały istotnie statystycznie zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności płodowej/neonatalnej związanej z zastosowaniem hydroksychlorochiny. Badania na zwierzętach z chemicznie pokrewną chlorochiną wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą po podaniu wysokich dawek organizmowi matki (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). U ludzi hydroksychlorochina przenika przez łożysko, a stężenia we krwi płodu są podobne do stężeń we krwi matki.

W czasie ciąży należy unikać stosowania hydroksychlorochiny, z wyjątkiem przypadków, gdy według lekarza indywidualna potencjalna korzyść takiego leczenia przeważa nad potencjalnymi ryzykami. Jeśli w czasie ciąży konieczne jest leczenie hydroksychlorochiną, należy stosować najniższą skuteczną dawkę. W przypadku długotrwałego leczenia w czasie ciąży należy uwzględnić profil bezpieczeństwa hydroksychlorochiny, w szczególności działanie niepożądane ze strony oka, w celu monitorowania stanu dziecka.

Karmienie piersią. Hydroksychlorochina wydostaje się w mleku matki (w ilości mniejszej niż 2% dawki podanej matce, skorygowanej o masę ciała). Należy dokładnie rozważyć potrzebę długotrwałego stosowania hydroksychlorochiny w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę powolną szybkość wydalania leku z organizmu i potencjalną kumulację w organizmie niemowlęcia w ilościach toksycznych. Wiadomo, że niemowlęta są szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie 4-aminochinolin.

Obecnie dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksychlorochiny u niemowląt karmionych mlekiem matki; przy przepisywaniu leku lekarz powinien ocenić potencjalne ryzyka i korzyści jego stosowania w czasie karmienia piersią, biorąc pod uwagę wskazania do takiego leczenia i jego długość.

Plodność. Brak danych dotyczących wpływu siarczanu hydroksychlorochiny na płodność człowieka. W badaniach na zwierzętach chlorochina wykazywała pogorszenie płodności u samców (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi urządzeń.

Ponieważ krótko po rozpoczęciu leczenia może wystąpić zaburzenie wzroku spowodowane zaburzeniem akomodacji, które może prowadzić do nieostrej widoczności, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami i wykonywania prac wymagających zwiększonej uwagi. Jeśli stan ten nie ustępuje samorzutnie, ustępuje po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Plaquénil® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Każdą dawkę należy przyjmować podczas posiłku lub popijać szklanką mleka.

Działanie hydroksychlorochiny ma charakter kumulacyjny, dlatego do osiągnięcia efektu terapeutycznego potrzeba kilku tygodni, natomiast nieznaczne działania niepożądane mogą wystąpić stosunkowo wcześnie. Jeżeli stan pacjenta nie poprawi się w ciągu 6 miesięcy leczenia choroby reumatycznej, lek należy odstawić.

W przypadku chorób związanych ze zwiększonym wrażliwością na światło leczenie należy prowadzić wyłącznie w okresach największego nasłonecznienia.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym.

Należy stosować minimalną skuteczną dawkę. Dawka ta nie powinna przekraczać 6,5 mg/kg/dobę (obliczaną od masy ciała idealnej, a nie rzeczywistej) i powinna wynosić 200 mg lub 400 mg na dobę.

Dzieci.

Należy stosować minimalną skuteczną dawkę, która nie przekracza 6,5 mg/kg/dobę, obliczaną od masy ciała idealnej. Z tego względu tabletki 200 mg nie nadają się do stosowania u dzieci o masie ciała idealnej poniżej 31 kg.

Dzieci. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę, która nie przekracza 6,5 mg na 1 kg masy ciała idealnej na dobę. Z tego względu tabletki 200 mg nie nadają się do stosowania u dzieci o masie ciała idealnej poniżej 31 kg.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie 4-aminochinolin jest szczególnie niebezpieczne dla niemowląt, ponieważ przyjęcie nawet 1–2 gramów może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Objawy przedawkowania mogą obejmować ból głowy, zaburzenia wzroku, kolaps sercowo-naczyniowy, drgawki, hipokaliemię, zaburzenia rytmu i przewodnictwa, w tym wydłużenie odcinka QT, tachyarytmię komorową typu torsade de pointes, tachyarytmię komorową i migotanie komór, poszerzenie zespołów QRS, bradyarytmie, rytm zatokowy, blokadę przedsionkowo-komorową, po których nagle może nastąpić czasem śmiertelna zatrzymanie oddychania i serca. Te zjawiska mogą wystąpić krótko po przedawkowaniu, dlatego wymagana jest natychmiastowa pomoc medyczna. Zawartość żołądka należy natychmiast usunąć, wywołując wymioty lub przepłukując żołądek. Węgiel aktywowany w dawce co najmniej pięciokrotnie przekraczającej przyjętą dawkę leku może spowolnić dalszą jego absorpcję, jeśli węgiel aktywowany zostanie podany do żołądka za pomocą sondy po przemywaniu i nie później niż 30 minut po przyjęciu leku.

W przypadku przedawkowania należy rozważyć możliwość podania parenteralnego diazepamu. Udowodniono, że ten lek może zmniejszyć objawy kardiotoxyczności wywołanej chlorochiną.

W razie potrzeby należy podjąć środki wspierające oddychanie oraz przeprowadzić terapię przeciwszokową.

Efekty uboczne.

Zastosowano następujące kryteria częstości przyjęte przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Częstość nieznana: zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia, anemia aplastyczna, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Częstość nieznana: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: brak apetytu.

Częstość nieznana: hipoglikemia.

Hydroksychlorochina może nasilać przebieg porfirii.

Zaburzenia psychiczne

Często: niestabilność afektywna.

Rzadko: pobudzenie nerwowe.

Częstość nieznana: psychoza, zachowania samobójcze, depresja, halucynacje, niepokój, pobudzenie, dezorientacja, urojenia, mania oraz zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Rzadko: zawroty głowy.

Częstość nieznana: przy stosowaniu tej grupy leków donoszono o występowaniu drgawek.

Zaburzenia pozapiramidowe, takie jak dystonia, dyskineza, drżenie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia narządu wzroku

Często: nieostre widzenie spowodowane zaburzeniem akomodacji, zjawisko zależne od dawki i odwracalne.

Rzadko: może wystąpić retinopatia z zaburzeniami pigmentacji i defektami pola widzenia.

W wczesnym stadium po przerwaniu leczenia lekiem Plaquénil® retinopatia jest odwracalna. Jeśli leczenie nie zostanie w porę przerwane, istnieje ryzyko postępu retinopatii nawet po odstawieniu leku.

U pacjentów z retinopatią przebieg może być początkowo bezobjawowy lub mogą występować paraśrodkowe lub okołopowitalne skotomy pierścieniowate, skotomy skroniowe lub zaburzenia percepcji barw.

Donoszono o zmianach rogówki, w tym obrzęku i zmętnieniu. Mogą one być bezobjawowe lub powodować takie zaburzenia, jak pojawianie się aureoli, nieostre widzenie lub fotofobię. Zmiany te mogą być przejściowe i zanikają po przerwaniu leczenia lekiem.

Częstość nieznana: donoszono o przypadkach rozwoju makulopatii i zwyrodnienia plamki, które mogą być nieodwracalne.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi:

Rzadko: zawroty głowy, uczucie szumu w uszach.

Częstość nieznana: utrata słuchu.

Zaburzenia serca

Częstość nieznana: wydłużenie odcinka QT u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka, co może prowadzić do arytmii (torsade de pointes, tachykardia komorowa); kardiomiopatia, która może prowadzić do niewydolności serca, w niektórych przypadkach zakończona śmiercią (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Przedawkowanie”).

W przypadku rozpoznania zaburzeń przewodnictwa (blokada nóżek pęczka Hisa / blokada przedsionkowo-komorowa), a także hipertrofii obu komór, należy rozważyć możliwość przewlekłego zatrucia lekiem. Odstawienie leku może prowadzić do ustąpienia tych zaburzeń.

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: ból brzucha, nudności.

Często: biegunka, wymioty.

Objawy te zazwyczaj ustępują natychmiast po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia lekiem.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby.

Częstość nieznana: ostra niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka skórna, świąd.

Rzadko: zmiany pigmentacji skóry i błon śluzowych, wybielenie włosów, łysienie.

Zjawiska te zazwyczaj szybko ustępują po przerwaniu leczenia lekiem.

Częstość nieznana: wielopostaciowe rumień, nadwrażliwość na światło, odłuszczeniowy zapalenie skóry, zespół Sweeta oraz ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna wypryskowa pustulacja (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), które należy różnicować z łuszczycą. Hydroksychlorochina może wywoływać napady łuszczycy, które mogą towarzyszyć gorączce i hiperleukocytozie. Zazwyczaj rokowanie jest korzystne po odstawieniu hydroksychlorochiny.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: zaburzenia czuciowo-ruchowe.

Częstość nieznana: miopatia mięśni szkieletowych lub neuropatia mięśniowa prowadząca do postępującej słabości i atrofii mięśni proksymalnych.

Miopatia może być odwracalna po odstawieniu leku, ale pełne wyzdrowienie może wymagać kilku miesięcy.

Obniżenie odruchów ścięgnistych i nieprawidłowa przewodność nerwowa.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Nr 60 (15×4): 15 tabletek w blisterze, 4 blistery w tekturowym pudełku.

Nr 60 (10×6): 10 tabletek w blisterze, 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

SANOFI-AVENTIS S.A., Hiszpania/SANOFI-AVENTIS S.A., Spain.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Hiszpania/Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spain.

Wniosek.

Spółka z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraine”, Ukraina/Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.