Plaquenil®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Plaquenil® (PLAQUENIL)

Composizione:

Principio attivo: idrossiclorochina;

Ogni compressa contiene 200 mg di solfato di idrossiclorochina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, povidone, amido di mais, magnesio stearato; rivestimento: Opadry OY-L-28900 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, lattosio monoidrato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, biconvesse, rivestite con film, con bordi piatti, con impresso «HСQ» su un lato e «200» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antiparassitari. Agenti antimalarici. Amino-chinoline. Idrossiclorochina. Codice ATC P01BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I farmaci antimalarici, come la clorochina e l'idrossiclorochina, esercitano diversi effetti farmacologici che contribuiscono al loro effetto terapeutico nel trattamento delle malattie reumatiche, anche se il ruolo di ciascuno di questi meccanismi rimane sconosciuto. Tali effetti includono l'interazione con gruppi solfidrilici, la modifica dell'attività enzimatica (inclusa fosfolipasi, NADH-citocromo-C-reduttasi, colinesterasi, proteasi e idrolasi), il legame con il DNA, la stabilizzazione delle membrane lisosomiali, l'inibizione della produzione di prostaglandine, l'inibizione della chemotassi e del fagocitosi da parte dei leucociti polimorfonucleati, un possibile effetto sulla produzione di interleuchina-1 da parte dei monociti e l'inibizione del rilascio di superossido da parte dei neutrofili.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni massime nel sangue o nel plasma si raggiungono circa dopo 3-4 ore. La biodisponibilità orale media assoluta dopo somministrazione a digiuno è del 79% (CV 12%). L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità orale dell'idrossiclorochina.

Distribuzione

L'idrossiclorochina ha un ampio volume di distribuzione (5.500 l nel sangue, 44.000 l nel plasma) a causa dell'ampio accumulo nei tessuti (come occhi, reni, fegato e polmoni) e mostra un accumulo nelle cellule del sangue con un rapporto tra concentrazione nel sangue totale e nel plasma pari a 7,2. Circa il 50% dell'idrossiclorochina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'idrossiclorochina viene principalmente metabolizzata a N-desetilidrossiclorochina e a due altri metaboliti comuni alla clorochina, desetilclorochina e bidisetilclorochina. In vitro, l'idrossiclorochina viene metabolizzata principalmente da CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, nonché da FMO-1 e MAO-A, senza un coinvolgimento significativo di un singolo CYP o enzima.

Eliminazione

L'idrossiclorochina ha un profilo di eliminazione multiphasico con un'emivita terminale prolungata, che va da 30 a 50 giorni. Circa il 20-25% della dose di idrossiclorochina viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. Dopo un uso orale ripetuto a lungo termine di idrossiclorochina solfato alle dosi di 200 mg e 400 mg una volta al giorno in pazienti adulti con lupus o artrite reumatoide, la concentrazione media nel sangue a stato stazionario è risultata rispettivamente di 450-490 ng/ml e 870-970 ng/ml.

La farmacocinetica dell'idrossiclorochina è lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche da 200 a 500 mg al giorno.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell'idrossiclorochina su altri medicinali

In vitro, l'idrossiclorochina non ha potenziale di inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. L'idrossiclorochina inibisce CYP2D6 e CYP3A4 in vitro. Studi di interazione hanno dimostrato che l'idrossiclorochina è un debole inibitore di CYP2D6 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).

In vitro, l'idrossiclorochina non ha un potenziale significativo di induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. In vitro, l'idrossiclorochina non ha significativamente inibito i principali trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3. L'idrossiclorochina, a concentrazioni elevate, ha inibito la glicoproteina-P (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»). In vitro, l'idrossiclorochina potrebbe potenzialmente inibire i trasportatori OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Compromissione renale

Non si prevede che una compromissione renale modifichi in modo significativo la farmacocinetica dell'idrossiclorochina nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché l'idrossiclorochina viene prevalentemente metabolizzata e solo il 20-25% della dose viene escreto immodificato nelle urine. È possibile un aumento dell'esposizione all'idrossiclorochina del 46% in pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

Compromissione epatica

L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica dell'idrossiclorochina non è stato valutato in uno studio farmacocinetico specifico. Considerando che l'idrossiclorochina viene prevalentemente metabolizzata, si prevede un aumento dell'esposizione all'idrossiclorochina nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

Anziani

I dati limitati disponibili nei pazienti anziani con artrite reumatoide suggeriscono che l'esposizione all'idrossiclorochina rimane nello stesso intervallo rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini

La farmacocinetica dell'idrossiclorochina nei bambini (età inferiore a 18 anni) non è stata studiata.

Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità/cancerogenicità

Sulla base degli studi effettuati, non è stata evidenziata genotossicità dell'idrossiclorochina. Non sono disponibili studi preclinici adeguati sulla cancerogenicità dell'idrossiclorochina.

Tossicità riproduttiva e tossicità sullo sviluppo della progenie

L'idrossiclorochina attraversa la placenta. Studi condotti su topi e scimmie, non conformi alle buone pratiche di laboratorio, hanno dimostrato che il trasferimento transplacentare della clorochina, sostanza derivata dall'idrossiclorochina, avviene con accumulo nei tessuti oculari e auricolari del feto. Dosi elevate di clorochina somministrate a ratti gravidi si sono rivelate fetotossiche e hanno causato anoftalmia e microftalmia. Studi su ratti hanno mostrato che la clorochina riduce la secrezione di testosterone, la massa testicolare e dell'epididimo e porta ad un aumento del numero di spermatozoi anomali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Trattamento dell'artrite reumatoide, lupus eritematoso discoide e sistemico, nonché delle malattie dermatologiche la cui insorgenza o aggravamento è causato dall'esposizione alla luce solare.

Popolazione pediatrica

Trattamento dell'artrite idiopatica giovanile (in combinazione con altri farmaci), lupus eritematoso discoide e sistemico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota ai composti della 4-ammino-chinolina.
• Maculopatia diagnosticata prima dell'inizio del trattamento con Plaquenil®.
• Età inferiore a 6 anni (le compresse da 200 mg non sono adatte per pazienti con peso corporeo < 35 kg) oppure peso ideale < 31 kg (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali con noto effetto di allungamento dell'intervallo QT / potenziale di indurre aritmie cardiache. L'idrossiclorochina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali con noto effetto di allungamento dell'intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, antipsicotici, alcuni agenti antinfettivi (antibiotici come le fluorochinoloni, ad esempio moxifloxacina, macrolidi come azitromicina, antiretrovirali come saquinavir, antimicotici come fluconazolo, farmaci antiparassitari come pentamidina), a causa dell'aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni», «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»). L’associazione di idrossiclorochina con galofantina è controindicata.

Poiché l'idrossiclorochina può potenziare l'effetto del trattamento ipoglicemizzante, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di insulina o di farmaci antidiabetici (vedere anche «Ipopglicemia» nella sezione «Avvertenze e precauzioni» e la se游戏副本 «Effetti indesiderati»).

L'uso contemporaneo di idrossiclorochina e farmaci antimalarici noti per ridurre la soglia convulsiva (ad esempio meflochina) può aumentare il rischio di convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

È possibile una riduzione dell'efficacia dei farmaci antiepilettici quando somministrati contemporaneamente all'idrossiclorochina.

Ove possibile, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di questo medicinale con farmaci che hanno potenziale oculotossico (vedere anche «Retinopatia» nella sezione «Avvertenze e precauzioni») o ematotossico, a causa del potenziale effetto additivo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Esiste un rischio teorico di inibizione dell'attività intracellulare della α-galattosidasi quando l'idrossiclorochina viene somministrata contemporaneamente ad agalsidasi.

Il solfato di idrossiclorochina può anche interagire con alcune sostanze per cui sono note interazioni con la clorochina, anche se non sono stati riportati casi specifici. Tali interazioni includono: potenziamento dell'effetto diretto bloccante dei farmaci aminoglicosidi sulla sinapsi neuromuscolare; antagonismo dell'effetto di neostigmina e piridostigmina; riduzione della formazione di anticorpi in risposta alla vaccinazione primaria intradermica con vaccino antirabbico umano a cellule diploidi.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull'idrossiclorochina

Anti-acidi e caolino

L'assunzione concomitante con anti-acidi contenenti magnesio o con caolino può ridurre l'assorbimento della clorochina. Pertanto, in base a dati di estrapolazione, l'idrossiclorochina dovrebbe essere somministrata separatamente dagli anti-acidi e dal caolino con un intervallo di almeno due ore.

Inibitori o induttori del CYP

In vitro, l'idrossiclorochina è metabolizzata principalmente dai CYP2C8, CYP3A4 e CYP2D6, senza coinvolgimento significativo di un singolo CYP. L'assunzione concomitante di cimetidina, un inibitore non selettivo del CYP, ha causato un raddoppio dell'esposizione alla clorochina. In assenza di studi sull'interazione in vivo, si raccomanda cautela (ad esempio, monitoraggio degli effetti indesiderati) nell'assunzione concomitante di cimetidina o di inibitori forti del CYP2C8 e/o del CYP3A4 o del CYP2D6 (come gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, succo di pompelmo, fluoxetina, paroxetina, chinidina).

È stato riportato un ridotto effetto dell'idrossiclorochina quando assunta contemporaneamente a rifampicina, un forte induttore del CYP2C8 e del CYP3A4. Si raccomanda cautela (ad esempio, monitoraggio dell'efficacia) nell'assunzione concomitante con forti induttori del CYP2C8 e/o del CYP3A4 (come rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).

Effetto dell'idrossiclorochina su altri medicinali

Sostanze substrato della glicoproteina P

Ad alte concentrazioni, l'idrossiclorochina inibisce in vitro la glicoproteina P. Pertanto, esiste la possibilità di un aumento della concentrazione dei substrati della glicoproteina P quando somministrati contemporaneamente all'idrossiclorochina. È stato riportato un aumento dei livelli sierici di digossina con l'assunzione concomitante di digossina e idrossiclorochina. Si raccomanda cautela (ad esempio, monitoraggio degli effetti indesiderati o della concentrazione plasmatica, se appropriato) nell'assunzione concomitante con substrati della glicoproteina P che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come digossina, dabigatran).

Sostanze substrato del CYP2D6

L'idrossiclorochina inibisce il CYP2D6 in vitro. In pazienti che assumevano idrossiclorochina e una dose singola di metoprololo per la fenotipizzazione del CYP2D6, la Cmax e l'AUC del metoprololo sono aumentate di 1,7 volte, indicando che l'idrossiclorochina è un debole inibitore del CYP2D6. Si raccomanda cautela (ad esempio, monitoraggio degli effetti indesiderati o della concentrazione plasmatica, se appropriato) nell'assunzione concomitante di substrati del CYP2D6 con un ristretto intervallo terapeutico (come flecainide, propafenone).

Sostanze substrato del CYP3A4

L'idrossiclorochina inibisce il CYP3A4 in vitro. È stato riportato un aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina (substrato del CYP3A4 e della glicoproteina P) con l'assunzione concomitante di ciclosporina e idrossiclorochina. In assenza di studi sull'interazione in vivo con substrati sensibili del CYP3A4, si raccomanda cautela (ad esempio, monitoraggio degli effetti indesiderati) nell'assunzione concomitante di substrati del CYP3A4 (come ciclosporina, statine) con idrossiclorochina.

Praziquantel

In uno studio sull'interazione farmacologica, la clorochina ha ridotto la biodisponibilità del praziquantel dopo somministrazione singola. Al momento non è noto se si verifichi un effetto simile con l'assunzione concomitante di idrossiclorochina e praziquantel. Estrapolando questi dati in considerazione della similitudine strutturale e dei parametri farmacocinetici tra idrossiclorochina e clorochina, si può prevedere un effetto analogo anche per l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Retinopatia.

Prima di iniziare il trattamento con Plaquenil®, tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico. Successivamente, tale esame deve essere effettuato almeno una volta all'anno.

Le reazioni tossiche a carico della retina sono principalmente dose-dipendenti. Il rischio di danni retinici è basso quando si utilizzano dosi giornaliere fino a 6,5 mg/kg di peso corporeo. L'eccesso della dose giornaliera raccomandata aumenta il rischio di reazioni tossiche a carico della retina.

Durante l'esame oftalmologico è necessario verificare l'acuità visiva, effettuare un'accurata oftalmoscopia e fundoscopia, nonché esaminare il campo visivo centrale con bersaglio rosso e la visione dei colori.

La frequenza degli esami deve essere aumentata, adattandola alle caratteristiche individuali del paziente, nei seguenti casi:

− la dose giornaliera del farmaco supera 6,5 mg per 1 kg di peso corporeo ideale (non aumentato); l'uso del peso corporeo effettivo nel calcolo della dose nei pazienti con obesità può portare a un sovradosaggio;

− insufficienza renale;

− acuità visiva inferiore a 6/8;

− età superiore ai 65 anni;

− dose cumulativa superiore a 200 g.

Il trattamento con Plaquenil® deve essere immediatamente interrotto se nel paziente si osservano alterazioni pigmentarie, difetti del campo visivo o altre anomalie non spiegabili con un disturbo dell'accomodazione (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario continuare a monitorare tali pazienti, poiché i cambiamenti a carico della retina e i disturbi visivi possono progredire anche dopo l'interruzione del farmaco (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Non si raccomanda l'uso concomitante di idrossiclorochina con farmaci noti per causare reazioni tossiche a carico della retina, come il tamoxifene.

Allungamento dell'intervallo QT. L'idrossiclorochina ha il potenziale di allungare l'intervallo QTc nei pazienti con specifici fattori di rischio. L'idrossiclorochina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con allungamento congenito o documentato acquisito dell'intervallo QT e/o con noti fattori di rischio per l'allungamento dell'intervallo QT, come:

• malattie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico);
• stati proaritmici, ad es. bradicardia (< 50 bpm);
• anamnesi di aritmie ventricolari;
• ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corretta;
• uso concomitante con farmaci che allungano l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), poiché ciò può aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

L'entità dell'allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Se durante il trattamento con idrossiclorochina si osservano segni di aritmie cardiache, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un ECG.

Manifestazioni croniche di tossicità cardiaca. Sono stati riportati casi di cardiomiopatia, che ha portato allo sviluppo di insufficienza cardiaca, talvolta con esito fatale, in pazienti in trattamento con Plaquenil® (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Pertanto, si raccomanda un monitoraggio clinico per rilevare segni e sintomi di cardiomiopatia. In caso di sviluppo di cardiomiopatia, l'uso di Plaquenil® deve essere interrotto. In caso di diagnosi di disturbi di conduzione (blocco di branca del fascio di His / blocco atrioventricolare), nonché di ipertrofia biventricolare, si deve considerare la possibilità di tossicità cronica del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Altre precauzioni

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di causare effetti indesiderati a carico degli organi visivi o della cute. Il farmaco deve essere usato con cautela anche nei seguenti casi:

• pazienti con malattie epatiche o renali, nonché pazienti che assumono farmaci che possono influire negativamente sulla funzione di questi organi. Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale o epatica, è necessario determinare il livello plasmatico di idrossiclorochina e adeguare la dose del farmaco di conseguenza;
• pazienti con gravi malattie gastrointestinali, neurologiche ed ematologiche.

Altra sorveglianza durante il trattamento prolungato con il farmaco.

Nei pazienti che assumono il farmaco per un lungo periodo di tempo, è necessario effettuare periodicamente un emocromo completo dettagliato. In caso di riscontro di alterazioni patologiche, l'uso di Plaquenil® deve essere interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti che assumono il farmaco per un lungo periodo di tempo, è necessario effettuare periodicamente la valutazione della funzione dei muscoli scheletrici e dei riflessi tendinei. In caso di insorgenza di debolezza muscolare, il farmaco deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il farmaco deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti sensibili alla chinina, con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, in pazienti affetti da porfiria cronica ematica, poiché il decorso di queste malattie può peggiorare sotto l'effetto dell'idrossiclorochina, nonché in pazienti con psoriasi, poiché aumenta il rischio di reazioni cutanee.

Gravi reazioni cutanee indesiderate. Durante il trattamento con idrossiclorochina sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare di ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. Se compaiono segni e sintomi che indicano gravi reazioni cutanee, l'idrossiclorochina deve essere immediatamente sospesa e deve essere considerata una terapia alternativa.

Comportamento suicidario e disturbi psichici. Sono stati riportati casi di comportamento suicidario e disturbi psichici in alcuni pazienti in trattamento con idrossiclorochina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Generalmente, le reazioni avverse a carico del sistema psichico si verificano entro il primo mese dall'inizio del trattamento con idrossiclorochina; sono stati riportati anche casi in pazienti senza anamnesi di disturbi psichici. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se durante il trattamento compaiono sintomi a carico del sistema psichico.

I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

I bambini molto piccoli sono particolarmente sensibili agli effetti tossici delle 4-aminochinoline; pertanto, i pazienti devono essere avvertiti che Plaquenil® deve essere conservato in un luogo inaccessibile ai bambini.

Ipo glicemia. È stato dimostrato che l'idrossiclorochina può causare ipoglicemia grave, anche con perdita di coscienza, potenzialmente pericolosa per la vita, in pazienti che assumono o non assumono farmaci antidiabetici. I pazienti in trattamento con idrossiclorochina devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia e dei sintomi e segni clinici ad essa associati. Nei pazienti con sintomi clinici che possono indicare ipoglicemia durante il trattamento con idrossiclorochina, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato e, se necessario, la terapia deve essere riconsiderata.

Disturbi extrapiramidali.

Durante l'uso di Plaquenil® possono verificarsi disturbi extrapiramidali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Potenziale rischio cancerogeno. I dati sugli studi di cancerogenesi negli animali sono disponibili solo per una singola specie animale a cui è stata somministrata la molecola di clorochina, e i risultati ottenuti sono stati negativi. Per l'uomo, attualmente non ci sono dati sufficienti per escludere un aumento del rischio di malattie oncologiche nei pazienti che assumono il farmaco per un lungo periodo di tempo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Un numero moderato di dati da studi osservazionali su donne in gravidanza (da 300 a 1000 osservazioni di gravidanze), nonché un meta-analisi con un uso prolungato del farmaco ad alte dosi (principalmente in malattie autoimmuni) non mostrano un aumento statisticamente significativo del rischio di malformazioni congenite o di tossicità fetale/neonatale associata all'uso di idrossiclorochina. Studi sugli animali con la clorochina, strutturalmente affine, hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva dopo somministrazione di alte dosi all'organismo materno (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Nell'uomo, l'idrossiclorochina attraversa la placenta e le concentrazioni nel sangue fetale sono simili a quelle nel sangue materno.

Durante la gravidanza, l'uso di idrossiclorochina deve essere evitato, salvo nei casi in cui, secondo il parere del medico, il beneficio terapeutico individuale superi i potenziali rischi. Se durante la gravidanza è necessario un trattamento con idrossiclorochina, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. Nel caso di un trattamento prolungato durante la gravidanza, si deve considerare il profilo di sicurezza dell'idrossiclorochina, in particolare gli effetti indesiderati oftalmologici, per il monitoraggio dello stato del bambino.

Allattamento. L'idrossiclorochina viene escreta nel latte materno (in una quantità inferiore al 2% della dose somministrata alla madre, corretta per il peso corporeo). È necessario valutare attentamente la necessità di un uso prolungato di idrossiclorochina durante l'allattamento, considerando la lenta eliminazione del farmaco dall'organismo e il potenziale di accumulo in quantità tossiche nell'organismo del neonato. È noto che i neonati sono estremamente sensibili agli effetti tossici delle 4-aminochinoline.

Attualmente sono disponibili dati molto limitati sulla sicurezza dell'uso prolungato di idrossiclorochina nei neonati allattati al seno; nella prescrizione del farmaco, il medico deve valutare i potenziali rischi e benefici del suo uso durante l'allattamento, considerando le indicazioni terapeutiche e la durata del trattamento.

Fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto del solfato di idrossiclorochina sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sugli animali, la clorochina ha dimostrato un peggioramento della fertilità nei maschi (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché poco dopo l'inizio del trattamento può verificarsi un disturbo della vista dovuto a disturbo dell'accomodazione, che può causare visione offuscata, i pazienti devono essere cauti nella guida di veicoli e nell'esecuzione di lavori che richiedono particolare attenzione. Se questo stato non si risolve spontaneamente, migliora con la riduzione della dose o con l'interruzione del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Plaquenil® è destinato all'assunzione orale. Ciascuna dose deve essere assunta durante il pasto o accompagnata da un bicchiere di latte.

L'effetto dell'idrossiclorochina è cumulativo; pertanto sono necessarie alcune settimane per ottenere l'effetto terapeutico, mentre gli effetti collaterali lievi possono manifestarsi relativamente precocemente. Se lo stato del paziente non migliora entro 6 mesi di trattamento per una malattia reumatica, il medicinale deve essere interrotto.

Nelle malattie associate ad aumentata sensibilità alla luce, il trattamento deve essere effettuato solo durante i periodi di massima esposizione alla luce solare.

Adulti e pazienti anziani.

Deve essere utilizzata la dose efficace minima. Tale dose non deve superare 6,5 mg/kg/die (calcolata sul peso corporeo ideale e non su quello effettivo del paziente) e deve corrispondere a 200 mg oppure a 400 mg al giorno.

Bambini.

Deve essere utilizzata la dose efficace minima, che non superi 6,5 mg/kg/die in base al peso corporeo ideale. Per tale motivo, le compresse da 200 mg non sono adatte per l'uso in bambini con un peso corporeo ideale inferiore a 31 kg.

Bambini. Deve essere utilizzata la dose efficace minima, che non superi 6,5 mg per kg di peso corporeo ideale al giorno. Per tale motivo, le compresse da 200 mg non sono adatte per l'uso in bambini con un peso corporeo ideale inferiore a 31 kg.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di derivati 4-ammino-chinoline è particolarmente pericoloso nei neonati, poiché l'ingestione anche di soli 1-2 grammi può causare esiti letali.

I sintomi da sovradosaggio possono includere cefalea, disturbi visivi, collasso cardiovascolare, convulsioni, ipokaliemia, alterazioni del ritmo e della conduzione cardiaca, inclusa la prolongazione dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes), tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, allargamento della durata del complesso QRS, bradiaritmie, ritmo giunzionale, blocco atrioventricolare, seguiti da arresto respiratorio e cardiaco improvviso, talvolta letale. Tali manifestazioni possono verificarsi poco dopo il sovradosaggio; pertanto è necessario un intervento medico immediato. Il contenuto gastrico deve essere rimosso immediatamente provocando il vomito o mediante lavanda gastrica. L'assunzione di carbone attivo in una dose almeno cinque volte superiore alla dose ingerita può rallentare l'ulteriore assorbimento del farmaco, se somministrato per via gastrica tramite sonda dopo la lavanda e non oltre 30 minuti dall'ingestione.

In caso di sovradosaggio, si deve prendere in considerazione la somministrazione parenterale di diazepam. È stato dimostrato che questo farmaco riduce gli effetti di cardiotoxicità indotti dalla clorochina.

Se necessario, devono essere adottate misure per sostenere la funzione respiratoria e per effettuare una terapia antishock.

Effetti indesiderati.

Sono stati utilizzati i seguenti criteri di frequenza approvati dal Consiglio delle Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche (CIOMS): molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: depressione della funzione del midollo osseo, anemia, anemia aplastica, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: perdita di appetito.

Frequenza non nota: ipoglicemia.

L'idrossiclorochina può aggravare il decorso della porfiria.

Disturbi psichiatrici

Comune: labilità affettiva.

Non comune: nervosismo.

Frequenza non nota: psicosi, comportamento suicidario, depressione, allucinazioni, ansia, eccitazione, confusione mentale, delirio, mania e disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini.

Frequenza non nota: con l'uso di questa classe di medicinali sono stati segnalati casi di convulsioni.

Disturbi extrapiramidali, come distonia, discinesia, tremore (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Disturbi della vista

Comune: visione offuscata dovuta a disturbi dell'accomodazione, fenomeno dose-dipendente e reversibile.

Non comune: può svilupparsi una retinopatia con alterazioni della pigmentazione e comparsa di difetti del campo visivo.

Nelle fasi iniziali, dopo l'interruzione del trattamento con Plaquenil®, la retinopatia è reversibile. Se il trattamento non viene interrotto tempestivamente, esiste il rischio di progressione della retinopatia anche dopo la sospensione del farmaco.

Nei pazienti con retinopatia possono inizialmente manifestarsi sintomi asintomatici oppure possono essere osservati scotomi paracentrali o pericentrali ad anello, scotomi temporali o alterazioni della percezione dei colori.

Sono state segnalate alterazioni della cornea, compresi edema e opacizzazione. Tali alterazioni possono essere asintomatiche o causare disturbi come comparsa di aloni, visione offuscata o fotofobia. Questi effetti possono essere transitori e scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Frequenza non nota: sono stati riportati casi di sviluppo di maculopatia e degenerazione maculare, che possono essere irreversibili.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, sensazione di rumore nell'orecchio.

Frequenza non nota: perdita dell'udito.

Disturbi cardiaci

Frequenza non nota: prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con specifici fattori di rischio, che può portare ad aritmie (torsione di punta, tachicardia ventricolare); cardiomiopatia, che può portare a insufficienza cardiaca, in alcuni casi con esito fatale (vedere sezioni «Informazioni importanti» e «Sovradosaggio»).

In caso di diagnosi di disturbi della conduzione (blocco di branca / blocco atrioventricolare), nonché di ipertrofia biventricolare, si deve considerare la possibilità di tossicità cronica da farmaco. L'interruzione del trattamento può portare alla scomparsa di tali alterazioni.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale, nausea.

Comune: diarrea, vomito.

Tali sintomi generalmente scompaiono immediatamente dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Disturbi epatobiliari

Non comune: alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Frequenza non nota: insufficienza epatica fulminante.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, prurito.

Non comune: alterazioni della pigmentazione della cute e delle mucose, decolorazione dei capelli, alopecia.

Tali effetti generalmente regrediscono rapidamente dopo l'interruzione del trattamento.

Frequenza non nota: eritema multiforme, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, sindrome di Sweet e gravi reazioni cutanee avverse, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), l'acrodermatite esantematica acuta generalizzata (vedere sezione «Informazioni importanti»), che deve essere differenziata dalla psoriasi. L'idrossiclorochina può indurre crisi di psoriasi, che possono essere accompagnate da febbre e iperleucocitosi. Generalmente, l'esito è favorevole dopo l'interruzione dell'idrossiclorochina.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: disturbi sensori e motori.

Frequenza non nota: miopatia dei muscoli scheletrici o neuromiopatia, che determina una debolezza progressiva e atrofia dei gruppi muscolari prossimali.

La miopatia può essere reversibile dopo l'interruzione del farmaco, ma per un completo recupero possono essere necessari diversi mesi.

Diminuzione dei riflessi tendinei e alterazione della conduzione nervosa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

n. 60 (15×4): 15 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

n. 60 (10×6): 10 compresse in un blister, 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SANOFI-AVENTIS S.A., Spagna/SANOFI-AVENTIS S.A., Spain.

Indirizzo del produttore e luogo di esercizio dell'attività.

Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spagna / Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km 63,09) 17404 Riells i Viabrea (Girona), Spain.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata «Sanofi-Aventis Ukraine», Ucraina / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.