Пиперациллин+тасобактам

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillin+Tazobactam)

Состав:

действующее вещество: пиперациллин, тазобактам;

1 флакон содержит пиперациллина натрия, эквивалентного пиперациллину 4,0 г (г) и тазобактама натрия, эквивалентного тазобактаму 0,5 г (г).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины.

Комбинации пенициллинов, включая с ингибиторами β-лактамаз. Код АТС J01CR05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Пиперациллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы пенициллинов, подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, однако он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, устойчивые к пиперациллину в отдельности.

Фармакокинетико-фармакодинамическое соотношение.

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию (% T > МИК), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности.

Существует два основных механизма устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму:

• Инактивация пиперациллина бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: β-лактамазы молекулярных классов В, С и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящая к снижению аффинности пиперациллина к молекулярной мишени у бактерий.

Кроме того, изменения проницаемости мембран бактерий, а также экспрессия эффлюксных насосов, способных выводить лекарственные вещества, могут вызывать или способствовать развитию устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Пороговые значения при определении чувствительности.

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические пороговые значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (01.01.2022, версия 12.0). Для целей тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама на уровне 4 мг/л.

Патогенный микроорганизм	Связанные со штаммом пороговые значения, в зависимости от штамма (Ч ≤ / Р >), мг/л пиперациллина
Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae)	8/8
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Стрептококки групп А, В, С и G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Стрептококки группы Viridans	-6
Haemophilus influenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Bacteroides species (кроме B. thetaiotaomicron)	8/8
Prevotella species	0,5/0,5
Fusobacterium necrophorum	0,5/0,5
Clostridium perfringens	0,5/0,5
Cutibacterium acnes	0,25/0,25
Achromobacter xylosoxidans	4/4
Vibrio species	1/1
Пороговые значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД)	8/16
1 Для нескольких агентов EUCAST ввел контрольные точки, которые классифицируют организмы дикого типа (организмы без фенотипически выявленных механизмов приобретенной резистентности к агенту) как «чувствительный, повышенное воздействие (П)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (Ч)». Пороговые значения для определения чувствительности для этих комбинаций организм/агент указаны как произвольные, «вне диапазона» пороговые значения Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительны ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксацилин и флуклоксацилин) и нафциллину. При применении препаратов, вводимых перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы достичь достаточного воздействия на место инфекции. Стафилококки, протестированные на устойчивость к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) определяется на основе чувствительности к ампициллину. Резистентность к ампициллину встречается редко у E. faecalis (следует проверить с помощью теста МИК), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность Streptococcus групп А, В, С и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus группы В. Streptococcus групп А, В, С и G не продуцируют бета-лактазы. Добавление ингибитора бета-лактамазы не приносит клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать тест с диском оксациллина 1 мкг или тест МИК на бензилпенициллин. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования оксациллина ≥20 мм или МИК бензилпенициллина ≤0,06 мг/л), все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дополнительного тестирования, за исключением цефаклора, который следует рассматривать как «чувствительный, повышенное воздействие (П)». Streptococcus pneumoniae не производит бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамазы не приносит клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину/клавулановой кислоте.

Чувствительность. Распространенность приобретенной резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о бактериальной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами, если местная распространенность резистентности достигла такого уровня, что эффективность препарата, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму.

В основном чувствительные штаммы Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ампициллину или пенициллину)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (только изоляты, чувствительные к метициллину)

Staphylococcus виды, коагулаза-негативные (только изоляты, чувствительные к метициллину)

Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B)† Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A)†

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridium виды

Eubacterium виды

Анаэробные грамположительные микроорганизмы cocci ††

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroides fragilis группа

Fusobacterium виды

Porphyromonas виды

Prevotella виды

Штаммы, которые могут приобретать устойчивость

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans группа †

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter виды

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia виды

Устойчивые организмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Corynebacterium jeikeium

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Burkholderia cepacia Legionella виды Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; устойчивость этих организмов обусловлена изменениями в пенициллинсвязывающих белках (ПСБ), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. Резистентность S. pyogenes к пенициллину не сообщалась. †† Включая Anaerococcus , Finegoldia , Parvimonas , Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации после внутривенного введения (в течение более 30 минут) пиперациллина и тазобактама в дозе 4 г / 0,5 г составляли 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение. Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание метаболитов тазобактама с белками незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, лёгкие, желчь и кости. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с плазменной. Распределение препарата в спинномозговой жидкости низкое, как и при приёме других пенициллинов, при условии, что у пациентов отсутствует воспаление оболочек мозга.

Биотрансформация. Пиперациллин метаболизируется до второстепенного дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единственного метаболита.

Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Пиперациллин быстро выводится в неизменённом виде; 68 % введённой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками. 80 % введённой дозы выводится в неизменённом виде, остальное — в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиловый метаболит пиперациллина также секретируются с желчью.

После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы составлял от 0,7 до 1,2 часа, причём доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличивался при снижении почечного клиренса.

Введение тазобактама не оказывало значимого влияния на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает показатель выведения тазобактама.

Особые категории пациентов. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивался приблизительно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличивался при снижении клиренса креатинина. Период полувыведения был вдвое больше для пиперациллина и в четыре раза больше для тазобактама при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

При гемодиализе выводилось 30–50 % пиперациллина/тазобактама, и дополнительно 5 % дозы тазобактама выводилось в виде метаболита. При перитонеальном диализе выводилось от 6 % до 21 % доз пиперациллина и тазобактама соответственно и дополнительно 18 % дозы тазобактама в виде метаболита.

Дети. В популяционном анализе фармакокинетики расчётное значение клиренса у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет было сопоставимо с показателями клиренса у взрослых, среднее значение в этой популяции составляло 5,64 (со стандартной ошибкой 0,34) мл/мин/кг. Расчётное значение клиренса пиперациллина у детей в возрасте 2–9 месяцев составляет 80 % от указанного показателя. Среднее значение объёма распределения пиперациллина для этой популяции составляет 0,243 л/кг (со стандартной ошибкой 0,011) и не зависит от возраста.

Пациенты пожилого возраста. Средние значения периода полувыведения пиперациллина и тазобактама были соответственно на 32 % и 55 % больше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста. Эта разница может объясняться возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Раса. Различий между фармакокинетикой пиперациллина/тазобактама у здоровых добровольцев азиатской (n = 9) и европейской (n = 9) расы, которым вводили однократную дозу 4 г / 0,5 г, не наблюдалось.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях токсичности при применении повторяющихся доз и генотоксичности, не указывают на особые риски для человека. Исследования канцерогенности пиперациллина/тазобактама не проводились.

Исследования фертильности и общей репродукции на крысах с применением внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам показали уменьшение размера помёта и увеличение плодов с задержкой окостенения и изменениями рёбер, одновременно с токсичностью для матери. Фертильность поколения F1 и эмбриональное развитие поколения F2 не нарушены.

Исследования тератогенности с использованием внутривенного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам у мышей и крыс привели к незначительному снижению массы плодов у крыс при токсичных для матери дозах, но не выявили тератогенных эффектов.

Нарушения пери-/постнатального развития (снижение массы потомства, увеличение числа мертворождённых, увеличение смертности потомства) наряду с токсичностью для матери отмечались после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам крысам.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для лечения нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложнённые внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Для лечения пациентов с бактериемией, связанной или сопутствующей любой из вышеуказанных инфекций.

Лекарственное средство может применяться для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Примечание: применение для лечения бактериемии, вызванной бактериями, продуцирующими расширенный спектр бета-лактамаз (ESBL) E. coli и K. pneumoniae (не чувствительными к цефтриаксону), не рекомендуется у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• осложнённые внутрибрюшные инфекции.

Лекарственное средство может применяться для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам и к любым другим пенициллиновым антибиотикам. Тяжёлые острые аллергические реакции в анамнезе на любые другие бета-лактамные вещества (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к удлинению нервно-мышечной блокады. Ввиду схожего механизма действия ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может удлиняться при введении пиперациллина.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, включая функцию тромбоцитов, необходимо регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови для предотвращения токсичности вещества.

Пробенецид. Одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама приводит к удлинению периода полувыведения и снижению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме ни одного из препаратов.

Аминогликозиды. Пиперациллин, как самостоятельно, так и в комбинации с тазобактамом, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек и с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности. Приём тобрамицина особенно не нарушал фармакокинетику пиперациллина/тазобактама и метаболита М1.

Инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином была продемонстрирована у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

По вопросу применения пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. разделы «Способ применения и дозы» и «Несовместимость».

Ванкомицин. Исследования показали увеличение частоты острого нарушения функции почек у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). В ряде исследований взаимодействие зависело от дозы ванкомицина.

Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не было зафиксировано.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Неферментативные методы определения глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты, как и при применении других препаратов пенициллиновой группы. Поэтому во время терапии лекарственным средством рекомендуется использовать ферментативный метод определения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полосок влияние отсутствует.

Прямая проба Кумбса может быть положительной.

Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут дать ложноположительные результаты у пациентов, получающих лекарственное средство. Сообщалось о перекрёстных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, с помощью теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеуказанных лабораторных исследований у пациентов, применяющих лекарственное средство, рекомендуется проверять другими диагностическими методами.

Особенности применения.

Назначение пиперациллина/тазобактама для лечения каждого отдельного пациента должно основываться на целесообразности использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия, определяемой с учетом таких факторов, как тяжесть инфекционного процесса и резистентность к другим приемлемым антибактериальным средствам.

Перед началом лечения пиперациллином/тазобактамом необходимо тщательно опросить пациента на предмет наличия в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим β-лактамным препаратам (таким как цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы), а также к другим аллергенам. Сообщалось о случаях развития тяжелых, иногда с летальным исходом реакций гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок) у пациентов, получавших лечение пенициллинами, включая пиперациллин/тазобактам. Такие реакции с большей вероятностью могут развиваться у пациентов с гиперчувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют прекращения применения антибиотика и могут потребовать назначения адреналина и проведения других неотложных мероприятий.

Препарат может вызывать тяжелые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента кожной сыпи необходимо тщательно отслеживать его состояние и прекратить применение пиперациллина/тазобактама при прогрессировании поражений кожи.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, часто после лечения более 10 дней. ГЛГ представляет собой угрожающий жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При подтверждении диагноза ГЛГ лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить.

Антибиотик-индуцированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой и стойкой диареей, иногда угрожающей жизни пациента. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать как во время антибактериальной терапии, так и после её окончания. В таких случаях применение препарата следует прекратить.

Терапия препаратом может привести к появлению резистентных микроорганизмов, что может вызвать суперинфекцию.

У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда такие реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: временем свертывания крови, агрегацией тромбоцитов и протромбиновым временем. Чаще всего такие нарушения отмечались у пациентов с почечной недостаточностью. При выявлении кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку при длительной терапии могут развиваться лейкопения и нейтропения, необходимо проводить периодический мониторинг показателей крови.

При приеме высоких доз препарата (особенно у пациентов с нарушением функции почек), как и при лечении другими препаратами из группы пенициллинов, могут развиваться неврологические осложнения в виде судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Одна доза этого лекарственного средства содержит 9,44 ммоль (или 217 мг) натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

Гипокалиемия может возникнуть у пациентов с низкими запасами калия или у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства, способные снижать уровень калия. Таким пациентам может быть рекомендовано периодическое определение уровня электролитов.

Нарушение функции почек.

С учетом потенциальной нефротоксичности пиперациллин/тазобактам следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо корректировать внутривенные дозы и интервалы введения в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). При дополнительном анализе данных, собранных в крупномасштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общепринятых антибиотиков пациентам в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама ассоциировалось с более низкой частотой обратимого улучшения показателей СКФ по сравнению с другими антибиотиками. Результаты этого дополнительного анализа показали, что пиперациллин/тазобактам может быть причиной задержки нормализации функции почек у таких пациентов.

Совместное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого повреждения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На сегодняшний день данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали наличие токсического действия на плод, однако тератогенности не наблюдалось при дозах, токсичных для организма матери. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Препарат можно применять в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрация тазобактама в грудном молоке не изучалась. Применение препарата женщинам в период кормления грудью показано только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. В исследованиях на крысах при внутрибрюшинном введении тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не было выявлено влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Дозировка. Доза и частота введения лекарственного средства зависят от тяжести и локализации инфекции, а также от вероятных возбудителей.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет.

Инфекции. Обычная доза лекарственного средства — 4,5 г (4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама) каждые 8 часов.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения может также применяться для лечения пациентов с тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с указанием показаний или состояний:

Частота введения	Показания к применению лекарственного средства в дозировке 4,5 г
Каждые 6 часов	Тяжелая пневмония
	Лихорадка у взрослых с нейтропенией, вероятно, связанная с бактериальной инфекцией
Каждые 8 часов	Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
	Осложненные внутрибрюшные инфекции
	Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы)

Пациенты с нарушением функции почек.

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо оценивать состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 40	Коррекция дозы не требуется
20–40	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г / 0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная рекомендуемая доза: 4 г / 0,5 г каждые 12 часов

В связи с тем, что гемодиализ выводит 30–50 % пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г / 0,25 г после каждой сессии диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

Инфекции. В таблице ниже приведены рекомендуемая частота применения и доза в зависимости от массы тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний:

Доза в соответствии с массой тела и частота введения	Показания или состояния
80 мг пиперациллина / 10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 6 часов	Лихорадка у детей с нейтропенией, вероятно, вызванная бактериальной инфекцией*
100 мг пиперациллина / 12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов	Осложнённые внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г, вводимую в течение 30 минут.

Пациенты с нарушением функции почек.

Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина / 8,75 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов

Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина / 5 мг тазобактама на килограмм массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети в возрасте до 2 лет.

Эффективность и безопасность лекарственного средства для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения. Обычно продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако для определения продолжительности лечения необходимо руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Способ введения. Лекарственное средство вводить путем внутривенной инфузии (в течение 30 мин).

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо растворить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном встряхивании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Содержимое флакона	Объем растворителя*, который следует добавить во флакон
Пиперациллин/тазобактам 2 г / 0,25 г	10 мл
Пиперациллин/тазобактам 4 г / 0,5 г	20 мл

* Совместимые растворители для восстановления:

• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• стерильная вода для инъекций (максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозу — 50 мл);
• 5 % раствор глюкозы.

Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на дозу составляет 50 мл.

Восстановленный раствор необходимо извлечь из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разбавлены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей:

• 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида;
• 5 % раствор глюкозы;
• декстран 6 % в 0,9 % (9 мг/мл) растворе натрия хлорида;
• лактатный раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• ацетатный раствор Рингера;
• малат/ацетатный раствор Рингера.

Одновременное применение с аминогликозидами.

В связи с инактивацией in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками для пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов рекомендуется их раздельное введение. Если показано сопутствующее лечение аминогликозидами, пиперациллин/тазобактам и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно. Для введения следует использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования:

Аминогликозид	Доза пиперациллина/ тазобактама	Объем растворителя пиперациллина + тазобактама (мл)	Диапазон концентраций аминогликозида* (мг/мл)	Совместимые растворы
Амикацин	2 г / 0,25 г 4 г / 0,5 г	50, 100, 150	1,75–7,5	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы
Гентамицин	2 г / 0,25 г 4 г / 0,5 г	50, 100, 150	0,7–3,32	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы

*Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (тяжелая или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

Совместимость пиперациллина/тазобактама с другими аминогликозидами не установлена. Только концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой пиперациллина/тазобактама, указанные в таблице, были признаны пригодными для совместного применения с использованием Y-образного катетера. Одновременное совместное введение через Y-образный катетер любым иным способом, чем указано выше, может привести к инактивации аминогликозида пиперациллином/тазобактамом (см. раздел «Несовместимость»).

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Дети. Не применять детям в возрасте до 2 лет.

Передозировка.

Симптомы. Имеются сообщения о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство проявлений передозировки, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки необходимо прекратить дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама. Специфический антидот неизвестен.

Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Избыточную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таком побочном действии лекарственного средства, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые возникали у 1–10 пациентов на 10 000.

Частоту возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса — Джонсона невозможно оценить по имеющимся данным.

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам органов и по частоте их возникновения. Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системы органов	Побочные эффекты и частота их возникновения
Инфекции и инвазии	Часто: кандидозная суперинфекция* Редко: псевдомембранозный колит
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Часто: тромбоцитопения, анемия* Нечасто: лейкопения Редко: агранулоцитоз Частота неизвестна: панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна: анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидная реакция*, анафилактическая реакция*, реакции гиперчувствительности*
Со стороны метаболизма и питания	Нечасто: гипокалиемия
Со стороны психики	Часто: бессонница Частота неизвестна: бред*
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль Нечасто: судорожный приступ*
Со стороны сосудистой системы	Нечасто: артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко: носовое кровотечение Частота неизвестна: эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея Часто: боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия Редко: стоматит
Со стороны печеночной и билиарной системы	Частота неизвестна: гепатит*, желтуха
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: сыпь, зуд Нечасто: мультиформная эритема*, крапивница, макулопапулёзная сыпь* Редко: токсический эпидермальный некролиз* Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона*, эксфолиативный дерматит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)*, острый генерализованный экзантематозный пустулёз*, буллёзный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей	Нечасто: артралгия, миалгия
Со стороны почечной и мочевыводящей системы	Частота неизвестна: почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Часто: повышение температуры, реакции в месте введения Нечасто: озноб
Лабораторные и другие диагностические исследования	Часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлиннение активированного частичного тромбопластинового времени Нечасто: снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлиннение протромбированного времени Частота неизвестна: удлиннение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови

* Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период.

Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Эффекты бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут вызывать проявления энцефалопатии и судороги (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения восстановленного раствора составляет 24 часа при хранении при температуре не выше 25 °С и 48 часов при хранении в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С).

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Если восстановленный лекарственный препарат не используется сразу, срок хранения не должен превышать 24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, если восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Несовместимость.

Нельзя смешивать лекарственное средство Пиперациллин+Тазобактам с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Если лекарственное средство необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), препараты следует вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Лекарственное средство не следует смешивать с другими веществами в шприце или инфузионном флаконе, поскольку совместимость не установлена.

Из-за химической нестабильности лекарственное средство не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия.

Пиперациллин+Тазобактам не следует добавлять к препаратам крови или гидролизатам альбумина.

Упаковка.

Порошок для раствора для инфузий по 4,5 г во флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Реюнг Фармацевтикал Ко., Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 1, Руиян Роад, Юйчжин Коунти, Провинция Шаньдонг, Китайская Народная Республика.