Piperacillina+tazobactam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Piperacillina+tazobactam (Piperacillin+tazobactam)

Composizione:

Principio attivo: piperacillina, tazobactam;

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4,0 g (g) e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,5 g (g).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline.

Combinazioni di penicilline, inclusi gli inibitori delle β-lattamasi. Codice ATC J01CR05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La pipercillina è un antibiotico semisintetico ad ampio spettro della serie delle penicilline, che inibisce l'attività batterica attraverso l'inibizione della formazione della parete cellulare e della sintesi della membrana cellulare.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente simile alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi responsabili della resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam amplia lo spettro antibatterico della pipercillina, comprendendo numerosi batteri produttori di beta-lattamasi resistenti alla sola pipercillina.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico.

Il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica supera la concentrazione inibitoria minima (% T > MIC) è considerato il fattore principale che determina l'efficacia farmacodinamica della pipercillina.

Meccanismo di resistenza.

Esistono due principali meccanismi di resistenza batterica alla pipercillina/tazobactam:

• Inattivazione della pipercillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi dei classi molecolari B, C e D.
• Modificazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della pipercillina per il suo bersaglio molecolare nei batteri.

Inoltre, alterazioni nella permeabilità delle membrane batteriche ed espressione di pompe di efflusso capaci di espellere il farmaco possono indurre o contribuire allo sviluppo di resistenza alla pipercillina/tazobactam, specialmente nei batteri Gram-negativi.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità.

L'EUCAST (Comitato Europeo per il Test di Suscettibilità Antimicrobica) ha stabilito i valori soglia clinici per la MIC (concentrazione inibitoria minima) della pipercillina/tazobactam (01/01/2022, versione 12.0). Ai fini del test di suscettibilità antimicrobica, la concentrazione di tazobactam è stabilita a 4 mg/l.

Sensibilità. La diffusione della resistenza acquisita tra i ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza batterica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza ha raggiunto un livello tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per quanto riguarda alcuni tipi di infezioni.

Gruppi di ceppi in base alla sensibilità alla piperacillina/tazobactam.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Le concentrazioni massime dopo somministrazione endovenosa (per oltre 30 minuti) di piperacillina e tazobactam alla dose di 4 g / 0,5 g sono state rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distribuzione. Sia la piperacillina che il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30%. Il legame alle proteine della piperacillina e del tazobactam non dipende dalla presenza di altre sostanze. Il legame alle proteine dei metaboliti del tazobactam è trascurabile.

La piperacillina e il tazobactam si distribuiscono liberamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusa la mucosa intestinale, la cistifellea, i polmoni, la bile e le ossa. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente comprese tra il 50% e il 100% rispetto a quelle plasmatiche. La distribuzione del farmaco nel liquido cerebrospinale è bassa, come osservato con altri antibiotici penicillinici, a meno che non vi sia infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione. La piperacillina viene metabolizzata in un metabolita desetilato secondario che presenta una debole attività microbiologica. Il tazobactam viene metabolizzato in un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.

Eliminazione. La piperacillina e il tazobactam vengono eliminati attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

La piperacillina viene eliminata rapidamente in forma invariata; il 68% della dose somministrata viene escreto nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono escreti principalmente attraverso i reni. L’80% della dose somministrata viene escreto in forma invariata, il resto come singolo metabolita. La piperacillina, il tazobactam e il metabolita desetilato della piperacillina vengono anche secreti nella bile.

Dopo somministrazione singola o multipla di piperacillina/tazobactam a volontari sani, il tempo di dimezzamento plasmatico è risultato compreso tra 0,7 e 1,2 ore, senza effetto significativo della dose o della durata dell’infusione. Il tempo di dimezzamento sia della piperacillina che del tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance renale.

La somministrazione di tazobactam non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della piperacillina. La piperacillina riduce l’indice di eliminazione del tazobactam.

Categorie speciali di pazienti. Il tempo di dimezzamento della piperacillina e del tazobactam aumentava rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica rispetto ai volontari sani.

Il tempo di dimezzamento sia della piperacillina che del tazobactam aumentava in caso di riduzione del clearance della creatinina. Il tempo di dimezzamento risultava doppio per la piperacillina e quadruplo per il tazobactam quando il clearance della creatinina era inferiore a 20 ml/min, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Mediante emodialisi viene eliminato dal 30% al 50% di piperacillina/tazobactam, e ulteriori 5% della dose di tazobactam vengono eliminati come metabolita. Con la dialisi peritoneale vengono eliminati dal 6% al 21% delle dosi di piperacillina e tazobactam rispettivamente, e ulteriori 18% della dose di tazobactam in forma di metabolita.

Pediatria. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, il valore calcolato del clearance nei bambini di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era simile a quello degli adulti; il valore medio in questa popolazione era di 5,64 (con errore standard di 0,34) ml/min/kg. Il valore calcolato del clearance della piperacillina nei bambini di età compresa tra 2 e 9 mesi corrisponde all’80% di questo valore. Il valore medio del volume di distribuzione della piperacillina in questa popolazione è di 0,243 l/kg (con errore standard di 0,011) e non dipende dall’età.

Pazienti anziani. I valori medi del tempo di dimezzamento della piperacillina e del tazobactam erano rispettivamente del 32% e del 55% maggiori nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Tale differenza può essere spiegata dai cambiamenti legati all’età nel clearance della creatinina.

Razza. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di piperacillina/tazobactam tra volontari sani di razza asiatica (n = 9) ed europea (n = 9) ai quali era stata somministrata una singola dose di 4 g / 0,5 g.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici, basati sugli studi di tossicità da dosi ripetute e genotossicità, non indicano rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di piperacillina/tazobactam.

Studi sulla fertilità e riproduzione generale effettuati su ratti con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam hanno mostrato una riduzione della dimensione della prole e un aumento di feti con ritardo di ossificazione e anomalie costali, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.

Gli studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam in topi e ratti hanno evidenziato una lieve riduzione del peso fetale nei ratti a dosi tossiche per la madre, ma non hanno rilevato effetti teratogeni.

Alterazioni dello sviluppo peri/postnatale (riduzione del peso dei neonati, aumento dei nati morti, aumento della mortalità neonatale), associate a tossicità materna, sono state osservate dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam nei ratti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni:

• polmonite grave (inclusa la polmonite nosocomiale e la polmonite associata a ventilazione meccanica);
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (inclusi i complicanze infettive nel piede diabetico).

Per il trattamento di pazienti con batteriemia associata o correlata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre in pazienti con neutropenia probabilmente causata da infezione batterica.

Nota: l'uso per il trattamento della batteriemia causata da E. coli e K. pneumoniae produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) (resistenti alla ceftriaxone) non è raccomandato negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni:

• infezioni intra-addominali complicate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre in bambini con neutropenia probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri antibiotici della classe delle penicilline. Gravi reazioni allergiche acute in anamnesi a qualsiasi altra sostanza beta-lattamica (ad esempio cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Miorilassanti non depolarizzanti. La somministrazione concomitante di piperacillina e vecuronio prolunga il blocco neuromuscolare. A causa del meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato dall'assunzione di piperacillina.

Anticoagulanti. Quando somministrati contemporaneamente a eparina, anticoagulanti orali e altri farmaci che possono influenzare il sistema di coagulazione del sangue, compresa la funzione piastrinica, è necessario effettuare regolarmente controlli degli esami della coagulazione.

Metotrexato. La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotrexato. Nei pazienti che assumono metotrexato, è necessario monitorare i livelli ematici sierici per evitare la tossicità della sostanza.

Probenecid. La somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina/tazobactam determina un prolungamento della semivita di eliminazione e una riduzione della clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, ciò non influenza la concentrazione massima nel plasma di nessuno dei due farmaci.

Aminoglicosidi. La piperacillina, da sola o in combinazione con tazobactam, non provoca alterazioni clinicamente significative della farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale di grado lieve o moderato. L'assunzione di tobramicina non alterava in modo significativo la farmacocinetica di piperacillina/tazobactam e del metabolita M1.

È stata dimostrata l'inattivazione della tobramicina e della gentamicina da parte della piperacillina in pazienti con grave insufficienza renale.

Per quanto riguarda l'uso concomitante di piperacillina/tazobactam e aminoglicosidi, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Incompatibilità».

Vancomicina. Studi hanno mostrato un aumento della frequenza di danno renale acuto in pazienti ai quali venivano somministrati contemporaneamente piperacillina/tazobactam e vancomicina, rispetto alla vancomicina da sola (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»). In alcuni studi, l'interazione era dipendente dalla dose di vancomicina.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsamente positivi, come avviene con altri farmaci della classe delle penicilline. Pertanto, durante la terapia con questo medicinale, si raccomanda l'uso di un metodo enzimatico per la determinazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la misurazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Non vi è alcun effetto sulla misurazione delle proteine mediante strisce reattive.

Il test diretto di Coombs può risultare positivo.

I test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA possono dare risultati falsamente positivi in pazienti in trattamento con questo medicinale. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti ad Aspergillus con il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei suddetti esami di laboratorio in pazienti in trattamento con questo medicinale devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Caratteristiche nell'uso.

La prescrizione di piperacillina/tazobactam per il trattamento di ogni singolo paziente deve essere basata sulla necessità di utilizzare una penicillina semisintetica a spettro ampio, determinata in base a fattori quali la gravità del processo infettivo e la resistenza ad altri agenti antibatterici accettabili.

Prima di iniziare il trattamento con piperacillina/tazobactam, è necessario effettuare un'accurata anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità pregresse alle penicilline, ad altri agenti β-lattamici (come cefalosporine, monobactam o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta letali (reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock) in pazienti trattati con penicilline, inclusa la piperacillina/tazobactam. Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di ipersensibilità a più allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione immediata dell'antibiotico e possono richiedere l'impiego di adrenalina e altre misure di emergenza.

Il medicinale può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l'esantema esfoliativo acuto generalizzato (AGEP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di eruzioni cutanee nel paziente, lo stato clinico deve essere attentamente monitorato e il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto in caso di peggioramento delle lesioni cutanee.

Emofagocitosi linfistiocitica (HLH): sono stati riportati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento superiore a 10 giorni. L'HLH è un disturbo potenzialmente letale caratterizzato da un'eccessiva attivazione immunitaria, con segni e sintomi di infiammazione sistemica (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se la diagnosi di HLH viene confermata, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

La colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, talvolta potenzialmente letale. I sintomi della colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo la terapia antibiotica. In tali casi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Il trattamento con il medicinale può favorire l'insorgenza di microrganismi resistenti, con possibile sviluppo di superinfezioni.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici β-lattamici sono stati osservati sintomi emorragici. Talvolta tali reazioni sono state associate a disturbi della coagulazione, come tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina. Tali alterazioni si verificano più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. In caso di emorragia, l'amministrazione dell'antibiotico deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Poiché durante un trattamento prolungato possono svilupparsi leucopenia e neutropenia, è necessario effettuare un monitoraggio periodico degli emogrammi.

L'assunzione di alte dosi del medicinale (soprattutto in pazienti con funzionalità renale compromessa), come con altri antibiotici della classe delle penicilline, può causare complicanze neurologiche, come convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ogni singola dose di questo medicinale contiene 9,44 mmol (217 mg) di sodio. Si raccomanda cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta iposodica.

L'ipokaliemia può verificarsi in pazienti con ridotte riserve di potassio o in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che possono ridurre i livelli di potassio. In tali pazienti può essere raccomandato un controllo periodico degli elettroliti.

Alterazioni della funzionalità renale.

Data la potenziale nefrotossicità, la piperacillina/tazobactam deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità renale e in pazienti in emodialisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario adeguare le dosi endovenose e gli intervalli di somministrazione in base al grado di compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Un'analisi supplementare condotta su dati raccolti in un ampio studio randomizzato controllato multicentrico, che valutava la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) dopo somministrazione di antibiotici comunemente usati in pazienti in condizioni critiche, ha evidenziato che l'uso di piperacillina/tazobactam era associato a una minore frequenza di miglioramento reversibile dei valori di VFG rispetto ad altri antibiotici. Tale analisi supplementare ha dimostrato che la piperacillina/tazobactam può causare un ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.

L'associazione di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associata a un aumento dell'incidenza di danno renale acuto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Attualmente non esistono dati o sono disponibili in numero limitato sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato un effetto tossico sul feto, ma non teratogenicità alle dosi tossiche per l'organismo materno. Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Il medicinale può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la donna e il feto.

Allattamento. Piperacillina penetra in quantità trascurabili nel latte materno. La concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. L'uso del medicinale in donne in allattamento è indicato solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità. Negli studi su ratti, la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam non ha evidenziato effetti sulla funzione riproduttiva o sulla capacità fecondante.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio. La dose e la frequenza di somministrazione del medicinale dipendono dalla gravità e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai patogeni presumibilmente coinvolti.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Infezioni. La dose abituale del medicinale è di 4,5 g (4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam) da somministrare ogni 8 ore.

Nella polmonite ospedaliera e nelle infezioni batteriche nei pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo schema di somministrazione può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con forme gravi di altre infezioni accertate.

Nella tabella sottostante è riportata la frequenza di somministrazione raccomandata per pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni, con indicazione delle relative indicazioni o condizioni:

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Poiché l'emodialisi elimina dal 30 al 50% della piperacillina in 4 ore, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di piperacillina/tazobactam 2 g / 0,25 g dopo ogni seduta di dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale o con clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è richiesta alcuna modifica della dose.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.

Infezioni. Nella tabella sottostante sono riportate la frequenza d'uso e la dose raccomandata in base al peso corporeo nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, con indicazione delle indicazioni o condizioni cliniche:

* Non superare la dose massima di 4,5 g, somministrata in 30 minuti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale, come indicato di seguito (è necessario monitorare ogni paziente per rilevare segni di tossicità dei principi attivi; la dose e l'intervallo di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustati):

Per i bambini in emodialisi è necessaria un'ulteriore dose di 40 mg di piperacillina / 5 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo dopo ogni sessione di dialisi.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale per il trattamento dei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati.

Durata del trattamento. La durata del trattamento è generalmente di 5-14 giorni per la maggior parte delle indicazioni. Tuttavia, la durata effettiva del trattamento deve essere determinata in base alle condizioni del paziente, alla gravità dell'infezione e ai risultati degli esami clinici e batteriologici.

Modalità di somministrazione. Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa (in 30 minuti).

Istruzioni per la preparazione della soluzione per uso endovenoso.

La preparazione della soluzione per uso endovenoso deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle estranee e di alterazioni del colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida e priva di particelle in sospensione.

Il contenuto della fiala deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella seguente. Agitare la fiala fino a completo scioglimento della polvere. Il processo di ricostituzione richiede da 5 a 10 minuti con agitazione continua.

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 %;
• acqua sterile per preparazioni iniettabili (volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dose: 50 ml);
• soluzione di glucosio 5 %.

Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dose è di 50 ml.

La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flacone mediante siringa. Se la ricostituzione della soluzione viene effettuata secondo le raccomandazioni, il prelievo del contenuto del flacone mediante siringa garantirà la disponibilità della quantità dichiarata di piperacillina/tazobactam. Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume necessario (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 % (9 mg/ml);
• soluzione di glucosio 5 %;
• destriano 6 % in cloruro di sodio 0,9 % (9 mg/ml);
• soluzione di Ringer con lattato;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di Ringer con acetato;
• soluzione di Ringer malato/acetato.

Uso concomitante con aminoglicosidi.

A causa dell'inattivazione in vitro degli aminoglicosidi da parte degli antibiotici beta-lattamici, per piperacillina/tazobactam e aminoglicosidi si raccomanda una somministrazione separata. Se indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, piperacillina/tazobactam e aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente. Per la somministrazione deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. Nel caso di somministrazione concomitante mediante catetere a Y, devono essere rispettate le seguenti condizioni:

*La dose dell'amminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

La compatibilità di piperacillina/tazobactam con altri amminoglicosidi non è stata stabilita. Solo le concentrazioni e i solventi per amikacina e gentamicina con la dose di piperacillina/tazobactam riportati in tabella sono stati considerati adatti per l'uso concomitante mediante catetere a Y. L'amministrazione concomitante simultanea mediante catetere a Y in modo diverso da quanto indicato sopra potrebbe portare all'inattivazione dell'amminoglicoside da parte di piperacillina/tazobactam (vedere la sezione «Incompatibilità»).

I farmaci non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

La soluzione è destinata all'uso singolo. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Popolazione pediatrica. Non utilizzare nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di piperacillina/tazobactam. La maggior parte delle manifestazioni di sovradosaggio, inclusi nausea, vomito e diarrea, è stata osservata dopo la somministrazione delle dosi raccomandate abituali. Nei pazienti può verificarsi eccitazione neuromuscolare o convulsioni in caso di superamento delle dosi raccomandate per somministrazione endovenosa (soprattutto nei pazienti con insufficienza renale).

Trattamento. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. Non esiste un antidoto specifico.

Il trattamento è di tipo di supporto e sintomatico, in base alle condizioni del paziente.

È possibile ridurre la concentrazione eccessiva di piperacillina o tazobactam nel siero mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comunemente riportato del medicinale è la diarrea (osservata in 1 paziente su 10). Le reazioni avverse più gravi sono il colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica, che si sono verificate da 1 a 10 casi su 10.000 pazienti.

L'incidenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non può essere valutata sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per sistemi e organi e in base alla frequenza di insorgenza. Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

* Reazioni avverse identificate nel periodo post-marketing.

La terapia con piperacillina è stata associata ad un aumento di casi di febbre ed eruzioni cutanee nei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Effetti degli antibiotici beta-lattamici.

Gli antibiotici beta-lattamici, inclusa la piperacillina/tazobactam, possono causare manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il periodo di conservazione della soluzione ricostituita è di 24 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C e di 48 ore se conservata in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale ricostituito non viene utilizzato immediatamente, il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore quando conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

Il medicinale Piperacillina+tazobactam non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio".

Se il medicinale deve essere somministrato contemporaneamente ad un altro antibiotico (ad esempio, con aminoglicosidi), i preparati devono essere somministrati separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può portare ad una significativa inattivazione dell'aminoglicoside.

Il medicinale non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o in un flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell'instabilità chimica, il medicinale non deve essere utilizzato in soluzioni contenenti solo bicarbonato di sodio.

Piperacillina+tazobactam non deve essere aggiunto a preparati ematici o idrolizzati di albumina.

Confezionamento.

Polvere per soluzione per infusione da 4,5 g in flaconi. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Reyoung Pharmaceutical Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 1, Ruixiang Road, Yucheng County, Provincia di Shandong, Repubblica Popolare Cinese.