Piperacilina+tazobactam

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PIPERACILINA+TAZOBACTAM (Piperacilina+Tazobactam)

Composición:

Principio activo: piperacilina, tazobactam;

1 frasco contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 4,0 g (g) y tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,5 g (g).

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo de color blanco o casi blanco.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

La piperacilina es un antibiótico semisintético de amplio espectro de la serie de las penicilinas que inhibe la actividad bacteriana mediante la inhibición de la formación de la pared celular y de la síntesis de la misma.

El tazobactam, un compuesto beta-lactámico estructuralmente similar a las penicilinas, es un inhibidor de muchas beta-lactamasas que habitualmente provocan resistencia frente a penicilinas y cefalosporinas, aunque no inhibe las enzimas AmpC ni las metalo-beta-lactamasas. El tazobactam amplía el espectro antibacteriano de la piperacilina, incluyendo numerosas bacterias productoras de beta-lactamasas que son resistentes a la piperacilina sola.

Relación farmacocinética/farmacodinámica.

El tiempo durante el cual la concentración en plasma sanguíneo supera la concentración inhibitoria mínima (% T > CMI) se considera el factor principal que determina la eficacia farmacodinámica de la piperacilina.

Mecanismo de resistencia.

Existen dos mecanismos principales de resistencia bacteriana frente a la piperacilina/tazobactam:

• Inactivación de la piperacilina por beta-lactamasas que no son inhibidas por el tazobactam: beta-lactamasas de las clases moleculares B, C y D.
• Modificación de las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP), lo que conduce a una reducción de la afinidad de la piperacilina por su diana molecular en las bacterias.

Además, alteraciones en la permeabilidad de las membranas bacterianas, así como la expresión de bombas de eflujo capaces de expulsar el fármaco, pueden causar o contribuir al desarrollo de resistencia bacteriana frente a la piperacilina/tazobactam, especialmente en bacterias gramnegativas.

Valores de corte para la determinación de la sensibilidad.

El Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido valores de corte clínicos de CMI (concentración inhibitoria mínima) para la piperacilina/tazobactam (01-01-2022, versión 12.0). Con fines de prueba de sensibilidad antimicrobiana, se ha establecido una concentración de tazobactam de 4 mg/l.

Microorganismo patógeno	Valores umbral asociados al microorganismo, dependiendo del microorganismo (S ≤ / R >), mg/l de piperacilina
Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae)	8/8
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Estreptococos de los grupos A, B, C y G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Estreptococos del grupo Viridans	-6
Haemophilus influenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Bacteroides species (excepto B. thetaiotaomicron)	8/8
Prevotella species	0,5/0,5
Fusobacterium necrophorum	0,5/0,5
Clostridium perfringens	0,5/0,5
Cutibacterium acnes	0,25/0,25
Achromobacter xylosoxidans	4/4
Vibrio species	1/1
Valores umbral de sensibilidad no asociados a especies (S/R)	8/16
1 Para varios agentes, EUCAST ha establecido puntos de corte que clasifican a los microorganismos del tipo salvaje (microorganismos sin mecanismos fenotípicamente detectados de resistencia adquirida al agente) como «sensibles, efecto aumentado (P)» en lugar de «sensibles, régimen estándar de dosificación (S)». Los valores umbral para determinar la sensibilidad para estas combinaciones microorganismo/agente se indican como arbitrarios, «fuera de escala», con valores S ≤ 0,001 mg/l. 2 La mayoría de los estafilococos producen penicilinasas y algunos son resistentes a la meticilina. Cualquier mecanismo los hace resistentes a la benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina. Los estafilococos sensibles a la benzilpenicilina y al cefoxitino pueden ser sensibles a todas las penicilinas. Los estafilococos resistentes a la benzilpenicilina pero sensibles al cefoxitino son sensibles a las combinaciones con inhibidores de β-lactamasas, isoxazolilpenicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina) y nafticina. En cuanto a los medicamentos administrados por vía oral, debe tenerse precaución para lograr un efecto adecuado en el sitio de la infección. Los estafilococos que se han demostrado resistentes al cefoxitino son resistentes a todas las penicilinas. Los S. saprophyticus sensibles a la ampicilina son mecA-negativos y sensibles a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de β-lactamasas). 3 La sensibilidad a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de β-lactamasas) se determina según la sensibilidad a la ampicilina. La resistencia a la ampicilina es poco frecuente en E. faecalis (debe confirmarse mediante prueba de CMI), pero es frecuente en E. faecium. 4 La sensibilidad de los estreptococos de los grupos A, B, C y G a las penicilinas se determina según la sensibilidad a la benzilpenicilina, excepto para la fenoximetilpenicilina y las isoxazolilpenicilinas frente a los estreptococos del grupo B. Los estreptococos de los grupos A, B, C y G no producen β-lactamasas. La adición de un inhibidor de β-lactamasas no aporta beneficio clínico. 5 Para excluir mecanismos de resistencia a los β-lactámicos, debe utilizarse la prueba con disco de oxacilina de 1 μg o la prueba de CMI con benzilpenicilina. Cuando el resultado del cribado es negativo (zona de inhibición con oxacilina ≥20 mm o CMI de benzilpenicilina ≤0,06 mg/l), todos los antibióticos β-lactámicos para los que existen puntos de corte clínicos están considerados sensibles sin necesidad de pruebas adicionales, excepto el cefacloro, que debe considerarse como «sensible, efecto aumentado (P)». Streptococcus pneumoniae no produce β-lactamasa. La adición de un inhibidor de β-lactamasas no aporta beneficio clínico. La sensibilidad se determina mediante ampicilina (CMI o diámetro de zonas). 6 Para los aislamientos sensibles a la benzilpenicilina, la sensibilidad puede determinarse mediante benzilpenicilina o ampicilina. Para los aislamientos resistentes a la benzilpenicilina, la sensibilidad se determina según la ampicilina. 7 La sensibilidad puede determinarse mediante amoxicilina/ácido clavulánico.

Sensibilidad. La prevalencia de resistencia adquirida de las especies aisladas puede variar según la ubicación geográfica y el tiempo; por ello, es necesaria información local sobre la resistencia bacteriana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencia alcance niveles tales que la utilidad del medicamento, al menos respecto a ciertos tipos de infecciones, sea dudosa, se deberá consultar a especialistas.

Grupos de cepas según su sensibilidad a piperacilina/tazobactam.

Estirpes principalmente sensibles Microorganismos grampositivos aerobios

Enterococcus faecalis (solo aislados sensibles a ampicilina o penicilina)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (solo aislados sensibles a meticilina)

Staphylococcus spp., coagulasa negativos (solo aislados sensibles a meticilina)

Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B)† Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A)†

Microorganismos gramnegativos aerobios

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganismos anaerobios grampositivos

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Microorganismos anaerobios grampositivos cocos ††

Microorganismos anaerobios gramnegativos

Grupo Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Estirpes que pueden desarrollar resistencia

Microorganismos grampositivos aerobios

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans grupo †

Microorganismos gramnegativos aerobios

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

Organismos resistentes

Microorganismos grampositivos aerobios

Corynebacterium jeikeium

Microorganismos gramnegativos aerobios

Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Los estreptococos no son bacterias productoras de β-lactamasa; la resistencia de estos microorganismos se debe a alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), por lo tanto, los aislados sensibles son sensibles únicamente a piperacilina. No se ha notificado resistencia de S. pyogenes a penicilina. †† Incluye Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus y Peptostreptococcus spp.

Farmacocinética.

Absorción. Las concentraciones máximas tras la administración intravenosa (durante más de 30 minutos) de piperacilina y tazobactam en dosis de 4 g / 0,5 g fueron de 298 µg/ml y 34 µg/ml, respectivamente.

Distribución. Tanto la piperacilina como el tazobactam se unen aproximadamente en un 30 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de la piperacilina y del tazobactam no depende de la presencia de otros compuestos. La unión de los metabolitos del tazobactam a las proteínas es despreciable.

La piperacilina y el tazobactam se distribuyen libremente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, la bilis y los huesos. La concentración en los tejidos generalmente representa entre el 50 % y el 100 % de la concentración plasmática. La distribución del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es baja, como ocurre con otros antibióticos betalactámicos, salvo que exista inflamación de las meninges.

Biotransformación. La piperacilina se metaboliza hasta un metabolito secundario desetilado, que presenta una actividad microbiológica insignificante. El tazobactam se metaboliza a un único metabolito microbiológicamente inactivo.

Eliminación. La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular.

La piperacilina se elimina rápidamente sin cambios; el 68 % de la dosis administrada se excreta por la orina. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por vía renal. El 80 % de la dosis administrada se excreta sin cambios y el resto como un único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y el metabolito desetilado de la piperacilina también se secretan en la bilis.

Tras la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam a voluntarios sanos, el periodo de semivida de eliminación en plasma osciló entre 0,7 y 1,2 horas, y la dosis y la duración de la infusión no influyeron en este parámetro. El periodo de semivida tanto de la piperacilina como del tazobactam aumentó en caso de disminución del aclaramiento renal.

La administración de tazobactam no ejerció un efecto significativo sobre la farmacocinética de la piperacilina. La piperacilina reduce el índice de eliminación del tazobactam.

Categorías especiales de pacientes. El periodo de semivida de la piperacilina y del tazobactam aumentó aproximadamente en un 25 % y un 18 %, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con voluntarios sanos.

El periodo de semivida tanto de la piperacilina como del tazobactam aumentó en caso de disminución del aclaramiento de creatinina. El periodo de semivida fue dos veces mayor para la piperacilina y cuatro veces mayor para el tazobactam cuando el aclaramiento de creatinina era inferior a 20 ml/min, en comparación con pacientes con función renal normal.

Mediante hemodiálisis se eliminó entre el 30 % y el 50 % de la piperacilina/tazobactam, y adicionalmente se eliminó un 5 % de la dosis de tazobactam como metabolito. Mediante diálisis peritoneal se eliminó entre el 6 % y el 21 % de las dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, y adicionalmente un 18 % de la dosis de tazobactam en forma de metabolito.

Pacientes pediátricos. En un análisis poblacional de la farmacocinética, el valor calculado del aclaramiento en niños de 9 meses a 12 años fue similar al de adultos; el valor medio en esta población fue de 5,64 (con un error estándar de 0,34) ml/min/kg. El valor calculado del aclaramiento de la piperacilina en niños de 2 a 9 meses representa el 80 % de este valor. El valor medio del volumen de distribución de la piperacilina en esta población es de 0,243 l/kg (con un error estándar de 0,011) y no depende de la edad.

Pacientes de edad avanzada. Los valores medios del periodo de semivida de la piperacilina y del tazobactam fueron un 32 % y un 55 % mayores, respectivamente, en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes. Esta diferencia puede explicarse por cambios relacionados con la edad en el aclaramiento de la creatinina.

Raza. No se observaron diferencias en la farmacocinética de la piperacilina/tazobactam entre voluntarios sanos de raza asiática (n = 9) y caucásica (n = 9) a los que se administró una dosis única de 4 g / 0,5 g.

Datos preclínicos de seguridad.

Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad tras la administración repetida y genotoxicidad, no indican riesgos especiales para el ser humano. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con piperacilina/tazobactam.

Estudios sobre fertilidad y reproducción general en ratas con administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam mostraron una reducción del tamaño de la camada y un aumento de fetos con retraso en la osificación y alteraciones en las costillas, simultáneamente con toxicidad materna. No se observó alteración de la fertilidad en la generación F1 ni del desarrollo embrionario en la generación F2.

Estudios de teratogenicidad con administración intravenosa de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam en ratones y ratas mostraron una ligera reducción del peso fetal en ratas a dosis tóxicas para la madre, pero no se detectaron efectos teratogénicos.

Alteraciones en el desarrollo peri/postnatal (reducción del peso de las crías, aumento de fetos muertos y mortalidad de las crías), junto con toxicidad materna, se observaron tras la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam en ratas.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 2 años de edad.

Adultos y niños a partir de 12 años:

• Neumonía grave (incluyendo neumonía asociada al hospital y neumonía asociada al ventilador);
• Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
• Infecciones intraabdominales complicadas;
• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el pie diabético).

Para el tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o relacionada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

El medicamento puede utilizarse para el tratamiento de fiebre en pacientes con neutropenia probablemente causada por infección bacteriana.

Nota: no se recomienda el uso para el tratamiento de bacteriemia causada por E. coli y K. pneumoniae productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) (resistentes a ceftriaxona) en pacientes adultos (ver sección «Farmacodinámica»).

Niños de 2 a 12 años de edad:

• Infecciones intraabdominales complicadas.

El medicamento puede utilizarse para el tratamiento de fiebre en niños con neutropenia probablemente causada por infección bacteriana.

Se recomienda seguir las directrices oficiales sobre el uso de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquier otro antibiótico de la penicilina. Antecedentes de reacciones alérgicas graves agudas a cualquier otra sustancia betalactámica (por ejemplo, cefalosporinas, monobactámicos o carbapenémicos).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Relajantes musculares no depolarizantes. La administración concomitante de piperacilina con vecuronio prolonga el bloqueo neuromuscular. Debido al mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular inducido por cualquier relajante muscular no depolarizante pueda prolongarse con la administración de piperacilina.

Anticoagulantes. Al administrar conjuntamente con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que puedan afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluyendo la función plaquetaria, se debe realizar un control regular de las pruebas de coagulación.

Metotrexato. La piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato. En pacientes que reciben metotrexato, se debe controlar su nivel en suero para evitar la toxicidad del fármaco.

Probenecid. La administración concomitante de probenecid con piperacilina/tazobactam provoca una prolongación del periodo de semivida y una reducción del aclaramiento renal tanto de la piperacilina como del tazobactam. Sin embargo, esto no afecta a la concentración máxima en plasma de ninguno de los dos fármacos.

Aminoglucósidos. La piperacilina sola o en combinación con tazobactam no provoca cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada. La administración de tobramicina no alteró significativamente la farmacocinética de la piperacilina/tazobactam ni del metabolito M1.

Se ha demostrado inactivación de la tobramicina y de la gentamicina por la piperacilina en pacientes con insuficiencia renal grave.

Para la administración conjunta de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Incompatibilidades».

Vancomicina. Los estudios han mostrado un aumento en la frecuencia de lesión renal aguda en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam y vancomicina simultáneamente, en comparación con vancomicina sola (ver sección «Precauciones de uso»). En algunos estudios, esta interacción dependía de la dosis de vancomicina.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. Los métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina pueden dar resultados falsos positivos, como ocurre con otros fármacos del grupo de las penicilinas. Por lo tanto, durante la terapia con este medicamento se recomienda utilizar un método enzimático para la determinación de glucosa en orina.

Algunos métodos químicos para la medición de proteínas en orina pueden dar resultados falsos positivos. No se observa efecto sobre la medición de proteínas mediante tiras reactivas.

La prueba directa de Coombs puede dar resultados positivos.

Los ensayos Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA pueden dar resultados falsos positivos en pacientes que reciben este medicamento. Se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos y polifuranosas no pertenecientes a Aspergillus mediante el ensayo Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Se recomienda confirmar mediante otros métodos diagnósticos los resultados positivos de las pruebas de laboratorio mencionadas anteriormente en pacientes que reciben este medicamento.

Características de uso.

La prescripción de piperacilina/tazobactam para el tratamiento de cada paciente individual debe basarse en la conveniencia de utilizar una penicilina semisintética de amplio espectro, determinada según factores como la gravedad del proceso infeccioso y la resistencia a otros agentes antibacterianos aceptables.

Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, es necesario interrogar cuidadosamente al paciente sobre antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, otros agentes β-lactámicos (como cefalosporinas, monobactams o carbapenems) y también a otros alérgenos. Se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con desenlace letal (reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock) en pacientes tratados con penicilinas, incluyendo piperacilina/tazobactam. Estas reacciones tienen mayor probabilidad de desarrollarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a múltiples alérgenos. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la suspensión inmediata del antibiótico y pueden necesitar la administración de adrenalina y otras medidas de emergencia.

El medicamento puede provocar reacciones adversas graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y exantema eritematoso agudo generalizado (AGEP) (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece erupción cutánea en el paciente, se debe monitorear cuidadosamente su estado y suspender el uso de piperacilina/tazobactam si las lesiones cutáneas progresan.

Histiocitosis linfofagocítica hemofagocítica (HLH): Se han notificado casos de HLH en pacientes tratados con piperacilina/tazobactam, frecuentemente tras más de 10 días de tratamiento. La HLH es un síndrome potencialmente mortal por activación inmune patológica, caracterizado por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatosplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina sérica, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que desarrollen signos tempranos de activación inmune patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de HLH, el tratamiento con piperacilina/tazobactam debe suspenderse.

La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse como diarrea grave y persistente, a veces potencialmente mortal. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, debe suspenderse el uso del medicamento.

El tratamiento con este medicamento puede favorecer el desarrollo de microorganismos resistentes, lo que puede provocar superinfecciones.

En algunos pacientes que han recibido antibióticos betalactámicos se han observado síntomas de hemorragia. A veces, estas reacciones se han asociado con alteraciones en la coagulación, como tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina. Estas alteraciones se han observado con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal. En caso de detectar hemorragia, se debe suspender la administración del antibiótico y administrar el tratamiento adecuado.

Dado que durante la terapia prolongada pueden desarrollarse leucopenia y neutropenia, se debe realizar un monitoreo periódico de los parámetros sanguíneos.

En pacientes que reciben dosis elevadas del medicamento (especialmente aquellos con función renal alterada), al igual que con otros fármacos del grupo de las penicilinas, pueden desarrollarse complicaciones neurológicas como convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Una dosis de este medicamento contiene 9,44 mmol (o 217 mg) de sodio. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta baja en sodio.

La hipocaliemia puede presentarse en pacientes con reservas bajas de potasio o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que pueden reducir los niveles de potasio. A estos pacientes puede recomendárseles la determinación periódica de electrolitos.

Alteraciones de la función renal.

Debido a la posible nefrotoxicidad, piperacilina/tazobactam debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal y en aquellos sometidos a hemodiálisis (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario ajustar las dosis intravenosas y los intervalos de administración según el grado de alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En un análisis adicional basado en datos recopilados en un gran estudio controlado aleatorizado multicéntrico que evaluaba la tasa de filtración glomerular (TFG) tras la administración de antibióticos de uso común en pacientes críticos, el uso de piperacilina/tazobactam se asoció con una menor frecuencia de recuperación reversible de los valores de TFG en comparación con otros antibióticos. Según este análisis adicional, se determinó que piperacilina/tazobactam puede retrasar la normalización de la función renal en estos pacientes.

La administración concomitante de piperacilina/tazobactam y vancomicina puede asociarse con un mayor riesgo de lesión renal aguda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Actualmente no existen datos o son limitados sobre el uso de este medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para el feto, pero no se observó teratogenicidad a dosis tóxicas para la madre. Tanto piperacilina como tazobactam atraviesan la placenta. El medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la mujer y el feto.

Periodo de lactancia. Piperacilina penetra en concentraciones insignificantes en la leche materna. No se ha estudiado la concentración de tazobactam en la leche materna. El uso del medicamento en mujeres durante la lactancia solo está indicado si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la mujer y el lactante.

Fertilidad. En estudios con ratas, la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam no mostró efecto alguno sobre la función reproductiva ni la capacidad de fertilización.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación. La dosis y frecuencia de administración del medicamento dependen de la gravedad y localización de la infección, así como de los posibles microorganismos causantes.

Adultos y niños a partir de 12 años.

Infecciones. La dosis habitual del medicamento es de 4,5 g (4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam) cada 8 horas.

En el caso de neumonía hospitalaria y de infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia, la dosis recomendada es de 4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam cada 6 horas. Este esquema de administración también puede emplearse para el tratamiento de pacientes con formas graves de otras infecciones identificadas.

En la tabla siguiente se muestra la frecuencia recomendada de administración para pacientes adultos y niños a partir de 12 años, indicando las indicaciones o estados correspondientes:

Frecuencia de administración	Indicaciones para el uso del medicamento en dosis de 4,5 g
Cada 6 horas	Neumonía grave
	Fiebre en adultos con neutropenia, probablemente relacionada con infección bacteriana
Cada 8 horas	Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis)
	Infecciones intraabdominales complicadas
	Infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el pie diabético)

Pacientes con alteración de la función renal.

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal, tal como se indica a continuación (es necesario evaluar a cada paciente en busca de signos de toxicidad de los principios activos; la dosis y el intervalo de administración del medicamento deben ajustarse adecuadamente):

Depuración de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam
> 40	No se requiere ajuste de dosis
20–40	Dosis máxima recomendada: 4 g / 0,5 g cada 8 horas
< 20	Dosis máxima recomendada: 4 g / 0,5 g cada 12 horas

Dado que la hemodiálisis elimina entre un 30 y un 50 % del piperacilino en 4 horas, es necesario administrar una dosis adicional de piperacilina/tazobactam de 2 g / 0,25 g tras cada sesión de diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con función renal normal o un aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min, no se requiere ajuste de la dosis.

Niños de 2 a 12 años de edad.

Infecciones. En la tabla siguiente se indica la frecuencia recomendada y la dosis según el peso corporal de los niños de 2 a 12 años, especificando las indicaciones o estados:

Dosificación según el peso corporal y frecuencia de administración	Indicaciones o estados
80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 6 horas	Fiebre en niños con neutropenia, probablemente causada por infección bacteriana*
100 mg de piperacilina / 12,5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 8 horas	Infecciones intraabdominales complicadas*

* No superar la dosis máxima de 4,5 g administrada en 30 minutos.

Pacientes con alteración de la función renal.

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal, como se indica a continuación (es necesario evaluar a cada paciente en busca de signos de toxicidad de los principios activos; la dosis y el intervalo de administración del medicamento deben ajustarse adecuadamente):

Depuración de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam
> 50	No se requiere ajuste de dosis
≤ 50	70 mg de piperacilina / 8,75 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 8 horas

Para niños en hemodiálisis, se requiere una dosis adicional de 40 mg de piperacilina / 5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal después de cada sesión de diálisis.

Niños menores de 2 años.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de niños menores de 2 años no han sido establecidas.

No existen datos de estudios clínicos controlados.

Duración del tratamiento. Habitualmente, la duración del tratamiento para la mayoría de las indicaciones es de 5 a 14 días. Sin embargo, para determinar la duración del tratamiento debe tenerse en cuenta el estado del paciente, la gravedad de la infección y los resultados de los exámenes clínicos y bacteriológicos.

Vía de administración. El medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa (durante 30 minutos).

Instrucciones para la preparación de la solución para administración intravenosa.

La preparación de la solución para administración intravenosa debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de su uso, la solución preparada debe examinarse visualmente para detectar la presencia de inclusiones mecánicas o cambios de color. Solo debe utilizarse una solución clara, libre de inclusiones mecánicas.

El contenido del frasco debe reconstituirse con el diluyente en la cantidad indicada en la tabla siguiente. Agitar el frasco hasta lograr la completa disolución del polvo. Con agitación continua, la reconstitución de la solución se completa en 5 a 10 minutos.

Contenido del frasco	Volúmen del disolvente* que debe añadirse al frasco
Piperacilina/tazobactam 2 g / 0,25 g	10 ml
Piperacilina/tazobactam 4 g / 0,5 g	20 ml

* Disolventes compatibles para la reconstitución:

• Solución al 0,9 % de cloruro de sodio;
• Agua estéril para inyección (el volumen máximo recomendado de agua estéril para inyección por dosis es de 50 ml);
• Solución al 5 % de glucosa.

El volumen máximo recomendado de agua estéril para inyección por dosis es de 50 ml.

El disolución reconstituida debe extraerse del frasco mediante una jeringa. Si la reconstitución del disolución se realiza según las recomendaciones, la extracción del contenido del frasco mediante una jeringa garantizará la disponibilidad de la cantidad declarada de piperacilina/tazobactam. Las disoluciones reconstituidas pueden diluirse adicionalmente hasta el volumen deseado (de 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes disolventes compatibles:

• Solución al 0,9 % (9 mg/ml) de cloruro de sodio;
• Solución al 5 % de glucosa;
• Dextrano al 6 % en cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml);
• Solución de Ringer con lactato;
• Solución de Hartmann;
• Solución de Ringer con acetato;
• Solución de Ringer con malato/acetato.

Uso concomitante con aminoglucósidos.

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos por los antibióticos beta-lactámicos, se recomienda la administración separada de piperacilina/tazobactam y aminoglucósidos. Si se indica un tratamiento concomitante con aminoglucósidos, la piperacilina/tazobactam y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado. Para la administración debe utilizarse únicamente un catéter en Y. Al administrar simultáneamente mediante un catéter en Y, deben cumplirse los siguientes requisitos:

Aminoglucósido	Dosis de piperacilina/ tazobactam	Volumen del disolvente de piperacilina + tazobactam (ml)	Rango de concentraciones del aminoglucósido* (mg/ml)	Disoluciones compatibles
Amikacina	2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g	50, 100, 150	1,75–7,5	Disolución al 0,9 % de cloruro de sodio o disolución al 5 % de glucosa
Gentamicina	2 g / 0,25 g 4 g / 0,5 g	50, 100, 150	0,7–3,32	Disolución al 0,9 % de cloruro de sodio o disolución al 5 % de glucosa

*La dosis del aminoglucósido depende del peso corporal, la gravedad de la infección (grave o potencialmente mortal) y la función renal (aclaramiento de creatinina).

La compatibilidad de piperacilina/tazobactam con otros aminoglucósidos no ha sido establecida. Solo las concentraciones y los diluyentes para amikacina y gentamicina con la dosis de piperacilina/tazobactam indicadas en la tabla han demostrado ser adecuados para la administración conjunta mediante un catéter en Y. La administración simultánea combinada por catéter en Y de cualquier otra manera distinta a la indicada anteriormente podría provocar la inactivación del aminoglucósido por piperacilina/tazobactam (ver sección «Incompatibilidad»).

El medicamento no utilizado o los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

La solución está destinada para uso único. La solución no utilizada debe destruirse.

Niños. No utilizar en niños menores de 2 años.

Sobredosis.

Síntomas. Existen informes sobre sobredosis de piperacilina/tazobactam. La mayoría de las manifestaciones de sobredosis, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea, se han observado tras la administración de las dosis recomendadas habituales. En los pacientes puede observarse excitación neuromuscular o convulsiones tras superar las dosis recomendadas para administración intravenosa (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de piperacilina/tazobactam. No se conoce un antídoto específico.

El tratamiento es de soporte y sintomático, según el estado del paciente.

La concentración excesiva de piperacilina o tazobactam en suero puede reducirse mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

La reacción adversa al medicamento más frecuentemente notificada es la diarrea (observada en 1 de cada 10 pacientes). Las reacciones adversas más graves son el colitis pseudomembranosa y la necrólisis epidérmica tóxica, que ocurrieron en 1 a 10 pacientes por cada 10.000.

La frecuencia de aparición de pancitopenia, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson no puede evaluarse con los datos disponibles.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Se utiliza la siguiente clasificación para la frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Sistemas de órganos	Efectos adversos y frecuencia de su aparición
Infecciones e invasiones	Frecuentes: superinfección por candidiasis* Raros: colitis pseudomembranosa
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Frecuentes: trombocitopenia, anemia* Infrecuentes: leucopenia Raros: agranulocitosis Frecuencia desconocida: pancitopenia*, neutropenia, anemia hemolítica*, trombocitosis*, eosinofilia*
Del sistema inmunitario	Frecuencia desconocida: shock anafilactoide*, shock anafiláctico*, reacción anafilactoide*, reacción anafiláctica*, reacciones de hipersensibilidad*
Del metabolismo y nutrición	Infrecuentes: hipokalemia
Del estado psíquico	Frecuentes: insomnio Frecuencia desconocida: delirio*
Del sistema nervioso	Frecuentes: cefalea Infrecuentes: crisis convulsivas*
Del sistema vascular	Infrecuentes: hipotensión arterial, flebitis, tromboflebitis, sensación de calor
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Raros: epistaxis Frecuencia desconocida: neumonía eosinofílica
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuentes: diarrea Frecuentes: dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, náuseas, dispepsia Raros: estomatitis
Del sistema hepatobiliar	Frecuencia desconocida: hepatitis*, ictericia
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: erupción cutánea, prurito Infrecuentes: eritema multiforme*, urticaria, erupción maculopapular* Raros: necrólisis epidérmica tóxica* Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson*, dermatitis exfoliativa, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)*, pustulosis exantemática aguda generalizada*, dermatitis ampollosa, púrpura
Del sistema músculo-esquelético, tejido conectivo y huesos	Infrecuentes: artralgia, mialgia
Del sistema renal y urinario	Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial*
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Frecuentes: fiebre, reacciones en el sitio de administración Infrecuentes: escalofríos
Estudios de laboratorio y otros exámenes diagnósticos	Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), disminución del contenido total de proteína y albúmina en sangre, prueba directa de Coombs positiva, aumento de los niveles de creatinina, fosfatasa alcalina, urea en sangre, alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada Infrecuentes: disminución del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, alargamiento del tiempo de protrombina Frecuencia desconocida: alargamiento del tiempo de sangrado, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa en sangre

* Reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización.

La terapia con piperacilina se ha asociado con un aumento en la frecuencia de fiebre y erupciones cutáneas en pacientes con fibrosis quística.

Efectos de los antibióticos beta-lactámicos.

Los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo piperacilina/tazobactam, pueden provocar manifestaciones de encefalopatía y convulsiones (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

El período de conservación de la solución reconstituida es de 24 horas si se conserva a una temperatura no superior a 25 °C, y de 48 horas si se conserva en nevera (entre 2 y 8 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento reconstituido no se utiliza inmediatamente, el período de conservación no debe exceder de 24 horas cuando se conserve en nevera a una temperatura entre 2 y 8 °C, siempre que la reconstitución no se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y verificadas.

Incompatibilidades.

No se debe mezclar el medicamento Piperacilina+Tazobactam con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Si es necesario administrar el medicamento simultáneamente con otro antibiótico (por ejemplo, con aminoglucósidos), los fármacos deben administrarse por separado. La mezcla in vitro de antibióticos beta-lactámicos con aminoglucósidos puede provocar una inactivación significativa del aminoglucósido.

No se debe mezclar el medicamento con otras sustancias en la misma jeringa o en el mismo frasco para infusión, ya que su compatibilidad no ha sido establecida.

Debido a la inestabilidad química, no se debe utilizar el medicamento en soluciones que contengan exclusivamente bicarbonato sódico.

No se debe añadir Piperacilina+Tazobactam a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.

Envase.

Polvo para solución para infusión de 4,5 g en frascos. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Reyoung Pharmaceutical Co., Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Nº 1, Ruiyang Road, Condado de Yucheng, Provincia de Shandong, República Popular China.