Пиаскай®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Пиаскай® (Piasky®)

Состав:

действующее вещество: кровалимаб;

1 флакон (объёмом 2 мл) содержит 340 мг кровалимаба, что соответствует концентрации 170 мг/мл;

вспомогательные вещества: L-гистидин, L-аспарагиновая кислота, L-аргинина гидрохлорид, полоксамер 188, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или сильно опалесцирующий, практически бесцветный или желтовато-коричневый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы комплемента. Кровалимаб.

Код АТХ L04A J07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кровалимаб — это рекомбинантное моноклональное антитело на основе гуманизированного иммуноглобулина G1 (IgG1), которое специфически связывается с компонентом 5 (C5) системы комплемента, подавляя его расщепление на C5a и C5b, и, таким образом, предотвращая образование мембраноатакующего комплекса (МАК). Кровалимаб ингибирует активность терминальных компонентов комплемента. У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) кровалимаб подавляет терминальный комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз.

Фармакодинамическое действие

В клинических исследованиях с участием пациентов с ПНГ наблюдалось концентрационно-зависимое ингибирование активности терминальных компонентов комплемента после лечения кровалимабом. Подавление терминальной активности комплемента (CH50, измеренная с помощью иммуноанализа липосом [LIA]) достигалось сразу после окончания начальной инфузии кровалимаба и, как правило, сохранялось на протяжении всего периода лечения кровалимабом. Аналогично средние концентрации свободного С5 снижались до низких уровней (< 0,0001 г/л) по сравнению с исходным уровнем и оставались низкими на протяжении всего периода лечения.

Уровни свободного С5 и СН50 были сопоставимы у детей и взрослых пациентов, получавших кровалимаб.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения кровалимаба у пациентов с ПНГ оценивались в исследовании III фазы с не меньшей эффективностью (COMMODORE 2, BO42162) и подтверждались клиническими данными двух дополнительных исследований III фазы (COMMODORE 3, YO42311 и COMMODORE 1, BO42161).

Во всех исследованиях III фазы пациенты должны были пройти вакцинацию против Neisseria meningitidis в течение 3 лет до начала лечения или в течение 7 дней после начала лечения кровалимабом. Пациенты, вакцинированные в течение 2 недель до начала лечения кровалимабом или после начала исследования, получали соответствующую антибиотикопрофилактику с момента начала приема лекарственного средства Пиаскай® и не менее 2 недель после вакцинации (см. раздел «Особенности применения» относительно особенностей, связанных с серьезной менингококковой инфекцией). Пациенты с анамнезом инфекции Neisseria meningitidis в течение 6 месяцев до скрининга и до первого введения исследуемого лекарственного средства не включались в исследования.

В исследования также не включались пациенты с анамнезом аллогенной трансплантации костного мозга.

Кровалимаб вводили в исследованиях III фазы в соответствии с рекомендованными дозами, описанными в разделе «Способ применения и дозы». Внутривенное введение спасательных доз 340 мг кровалимаба разрешалось по усмотрению исследователей, если у пациента наблюдались признаки и симптомы ПНГ; однако эти исследования не были направлены на оценку влияния спасательного дозирования на эффективность кровалимаба. Экулизумаб назначался в соответствии с местными рекомендациями по применению или в стране, где экулизумаб не представлен на рынке (COMMODORE 2), экулизумаб вводился в дозе 600 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, а затем в дозе 900 мг каждые 2 недели. В этом исследовании экулизумаб не применялся.

Исследования III фазы включали период первоначального лечения продолжительностью 24 недели, после чего пациенты имели возможность продолжить/перейти на кровалимаб в дополнительном периоде.

Иммуногенность

Как и у всех лекарственных средств белкового происхождения, существует вероятность возникновения иммунного ответа на кровалимаб.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к кровалимабу с частотой выявления антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

В исследовании III фазы COMMODORE 2 антитела к лекарственному средству (АЛС), возникающие во время лечения, наблюдались у 35,0 % (49/140) пациентов, ранее не получавших лечение, которые получали кровалимаб, и у 38,2 % (26/68) пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором C5 на кровалимаб. Медиана времени до развития первых АЛС после исходного уровня составила 16,1 недели (диапазон 1,1–72,3 недели) и 16,6 недели (диапазон 2,1–36,3 недели) у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, ранее получавших другой ингибитор С5, соответственно. В исследованиях III фазы частота образования АЛС во время лечения составила 35,1 % (67 пациентов из 191) и 25,4 % (51 пациент из 201) у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб, соответственно.

В исследованиях III фазы медиана площади под кривой «концентрация – время» у пациентов с положительным статусом АЛС была несколько ниже по сравнению с таковой у пациентов с отрицательным статусом АЛС. Несмотря на этот эффект, концентрации оставались выше 100 мкг/мл (порог полного подавления терминальной активности комплемента) более чем у 80 % пациентов с положительным статусом АЛС. Наличие АЛС не было связано с клинически значимым влиянием на фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность препарата у большинства пациентов. Однако из 392 пациентов, у которых оценивался статус АЛС, частичная или полная потеря экспозиции, связанная с появлением АЛС, наблюдалась у 23 пациентов (5,9 %); среди них у 17 (4,3 %) пациентов с положительным статусом АЛС наблюдалась потеря фармакологической активности (по данным CH50 или свободного C5), совпадавшая с потерей экспозиции и потерей эффективности, проявившейся в виде стойкой потери контроля гемолиза у 7 пациентов (1,8 %). Доказательств клинического влияния статуса АЛС на профиль безопасности лекарственного средства Пиаскай® получено не было (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети

Десять детей (с массой тела ≥ 40 кг), получавших кровалимаб в исследованиях COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 лет) и COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 лет), были оценены по эффективности.

Девять пациентов ранее не получали лечение, а одного пациента перевели из группы применения экулизумаба в группу применения кровалимаба в дополнительном периоде. Все дети получали те же дозы, что и взрослые пациенты, в зависимости от массы тела. Все 9 пациентов, ранее не получавших лечение, достигли контроля гемолиза (определенного как ЛДГ ≤ 1,5 × ВМН) к 4-й неделе, и этот контроль сохранялся у 7 пациентов при каждом визите от исходного уровня до 25-й недели. Пациент, переведенный из группы применения экулизумаба в группу применения кровалимаба, сохранял контроль гемолиза в течение 24 недель лечения в дополнительном периоде. У семи из 10 детей удалось избежать переливания крови и стабилизировать уровень гемоглобина, и ни у одного пациента не было случаев прорывного гемолиза в течение 24-недельного периода лечения.

В целом эффект лечения кровалимабом у детей с ПНГ был сопоставим с тем, что наблюдался у взрослых пациентов с ПНГ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика кровалимаба была охарактеризована как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ПНГ с помощью методов фармакокинетического анализа нелинейных моделей со смешанными эффектами на основе объединенной базы данных, включавшей 9 здоровых добровольцев, 210 пациентов, ранее не получавших лечение, и 211 пациентов, переведенных с предыдущего лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб.

Зависимость «концентрация – время» кровалимаба наилучшим образом описывается с помощью двухкамерной открытой модели с элиминацией первого порядка и константой подкожной абсорбции первого порядка. Для описания транзиторного увеличения клиренса вследствие образования иммунных комплексов типа III, наблюдаемого у пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб, был добавлен дополнительный параметр клиренса, изменяющийся во времени и экспоненциально уменьшающийся с течением времени. Ожидается, что в равновесном состоянии экспозиция у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, переведенных на другое лечение, будет сопоставимой.

Всасывание

Константа скорости поглощения была оценена как 0,126 день^-1 [КВ%: 38,3]. После подкожного введения биодоступность оценивалась на уровне 83,0 % [КВ%: 116].

Распределение

Центральный объем распределения оценивался как 3,23 л [КВ%: 22,4], а периферический объем распределения — 2,32 л [КВ%: 70,6].

Небольшой объем распределения указывает на то, что кровалимаб, вероятно, распределяется преимущественно в плазме крови и/или в тканях с большим количеством сосудов.

Биотрансформация

Метаболизм кровалимаба напрямую не изучался. Антитела класса IgG преимущественно катаболизируются путем лизосомального протеолиза, а затем выводятся из организма или повторно используются.

Выведение

Клиренс оценивался как 0,0791 л/сут [КВ%: 20,6]. Конечный период полувыведения кровалимаба составил 53,1 дня [КВ%: 39,9], что является более длительным по сравнению с другими гуманизированными антителами класса IgG. Такой продолжительный период полувыведения согласуется со способностью кровалимаба к рециркуляции.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические исследования кровалимаба в особых группах пациентов не проводились. Было показано, что масса тела является значимой ковариатой, при этом клиренс и объем распределения увеличиваются, а экспозиция кровалимаба уменьшается с увеличением массы тела пациента. Поэтому дозирование кровалимаба основано на массе тела пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После включения массы тела в модель анализ популяционной фармакокинетики у пациентов с ПНГ показал, что возраст (13–85 лет) и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику кровалимаба. Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Раса/этническая принадлежность также не влияли на фармакокинетику кровалимаба, однако данные по пациентам негроидной расы ограничены и поэтому не считаются убедительными для этой группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики кровалимаба с участием пациентов в возрасте ≥ 65 лет не проводилось, однако в клинические исследования было включено 46 (10,9 %) пациентов пожилого возраста с ПНГ, включая 35 пациентов в возрасте 65–74 лет, 10 пациентов в возрасте 75–84 лет и 1 пациента в возрасте ≥ 85 лет. Данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у пациентов в возрасте ≥ 65 лет сопоставима с экспозицией у молодых пациентов других возрастных групп, однако из-за ограниченности данных по пациентам в возрасте ≥ 85 лет фармакокинетика кровалимаба у этих пациентов неизвестна.

Нарушение функции почек

Специальных исследований фармакокинетики кровалимаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось, однако данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ (62 [14,7 %] пациента с нарушением функции почек легкой степени, 38 [9 %] пациентов с нарушением функции почек средней степени и 4 [1 %] пациента с нарушением функции почек тяжелой степени), указывают на то, что экспозиция у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени сопоставима с экспозицией у пациентов без нарушений функции почек. Однако по пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени в клинических исследованиях ПНГ было получено ограниченное количество данных.

Нарушение функции печени

Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось, однако данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (46 [11 %] по классификации на основе уровня аланинаминотрансферазы) сопоставима с экспозицией у пациентов без нарушения функции печени. Ограниченные фармакокинетические данные были доступны по пациентам с ПНГ с нарушением функции печени от умеренной (0 [0 %]) до тяжелой (1 [0,23 %]) степени, поэтому влияние умеренного или тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику кровалимаба неизвестно, и не может быть дано никаких рекомендаций по дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные, полученные у 12 детей (13–17 лет) в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у детей в возрасте от 12 лет с массой тела 40 кг и выше была сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Пиаскай® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела 40 кг и более с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ):

• у пациентов с гемолизом и клиническим(и) симптомом(ами), указывающими на высокую активность заболевания;
• у пациентов, которые являются клинически стабильными после лечения ингибитором компонента комплемента 5 (С5) в течение как минимум последних 6 месяцев.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

• Пациенты с нелеченной инфекцией Neisseria meningitidis.
• Пациенты, которые в настоящее время не вакцинированы против Neisseria meningitidis, за исключением тех, кто получает профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кровалимаб и другие ингибиторы С5 связывают различные эпитопы на С5. Когда оба препарата — ингибиторы С5 — присутствуют в кровотоке, могут образовываться иммунные комплексы, состоящие из одного или нескольких антител, связанных с С5. Эти иммунные комплексы, которые также называются комплексами «лекарственное средство–мишень–лекарственное средство» (DTDC), могут включать одну или несколько единиц С5, связанных как с кровалимабом, так и с другим ингибитором С5. Ожидается, что они будут выведены в течение приблизительно 8 недель (в случае экулизумаба). Иммунные комплексы могут выводиться в течение более длительного периода времени при переходе с ингибиторов С5 с удлинённым периодом полувыведения, таких как равулизумаб. У некоторых пациентов образование этих комплексов приводит к реакциям иммунного комплекса III типа (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). У пациентов, переходящих с терапии другим ингибитором С5, наблюдается транзиторное увеличение клиренса вследствие образования иммунных комплексов, что приводит к более быстрому выведению кровалимаба. Однако это транзиторное увеличение клиренса не является клинически значимым и не требует коррекции дозы у пациентов, переходящих с другого ингибитора С5.

Специальные исследования взаимодействия не проводились.

Не ожидается, что кровалимаб будет проявлять фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на метаболизм ферментов цитохрома Р450 (CYP), поскольку пути клиренса иммуноглобулинов G (IgG) отличаются от путей клиренса малых молекул.

Особенности применения.

Отслеживание

Для облегчения отслеживания биологических лекарственных средств необходимо четко указывать название и серию препарата, который применялся.

Тяжелая менингококковая инфекция

Из-за механизма действия кровалимаба его применение может повышать восприимчивость пациента к менингококковой инфекции (септицемия и/или менингит). Сообщалось о случаях тяжелой или смертельной менингококковой инфекции/сепсиса у пациентов, получавших лечение ингибиторами терминальных компонентов комплемента, что является известным специфическим эффектом препаратов данного класса.

Менингококковая инфекция может быстро стать угрожающей жизни или привести к летальному исходу, если её не диагностировать и не пролечить на ранних стадиях. Для снижения риска инфицирования все пациенты должны быть вакцинированы четырехвалентной менингококковой вакциной не менее чем за 2 недели до получения первой дозы кровалимаба. Если пациенту, не получавшему вакцинацию, показано немедленное лечение кровалимабом, вакцину необходимо ввести как можно скорее, а пациент должен получать антибиотикопрофилактику с начала лечения кровалимабом и как минимум до 2 недель после вакцинации.

Для профилактики менингококковой инфекции, вызванной наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серологических групп A, C, Y, W и В, если они доступны. Пациенты должны иметь актуальные прививки в соответствии с действующими национальными рекомендациями по вакцинации. При переводе пациента с лечения другим ингибитором терминального комплемента врачи должны убедиться, что вакцинация против менингококковой инфекции проводится в соответствии с действующими национальными рекомендациями по вакцинации. Вакцинация может дополнительно активировать систему комплемента. В результате у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, может возникнуть временное усиление признаков и симптомов основного заболевания, например, гемолиз. Следовательно, необходимо тщательно контролировать симптомы заболевания у пациентов после рекомендованной вакцинации.

Для предотвращения развития менингококковой инфекции одной вакцинации может быть недостаточно. Следует рассмотреть возможность профилактического применения антибактериальных средств в соответствии с национальными рекомендациями. Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с целью выявления ранних признаков менингококковой инфекции, а при подозрении на развитие инфекции необходимо немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациентов следует информировать об этих признаках и симптомах, а также о мерах, которые следует предпринять для немедленного обращения за медицинской помощью. Врачи должны обсудить с пациентами преимущества и риски терапии лекарственным средством Пиаскай® и предоставить подробные разъяснения пациенту/опекуну пациента.

Другие генерализованные инфекции

Из-за механизма действия кровалимаб следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями. У пациентов может быть повышенная чувствительность к инфекциям, особенно вызванным Neisseria spp. и другими инкапсулированными бактериями. Вакцинацию для профилактики инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), следует проводить в соответствии с национальными рекомендациями.

Если национальными рекомендациями предусматривается проведение вакцинации для профилактики инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), её следует провести не менее чем за 2 недели до применения первой дозы кровалимаба. Если пациенту, не получавшему вакцинацию, показано немедленное лечение кровалимабом, необходимую вакцину следует ввести как можно скорее, а пациенты должны получать профилактические антибиотики с момента начала лечения кровалимабом до 2 недель после вакцинации или в соответствии с национальными стандартами лечения, в зависимости от того, какой срок является более длительным.

Если лекарственное средство Пиаскай® вводится пациентам с активными системными инфекциями, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков и симптомов ухудшения течения инфекции. Пациенты с любой активной системной бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией в течение 14 дней до начала лечения исключались из клинических исследований кровалимаба.

Пациентам следует предоставлять информацию из инструкции для медицинского применения, чтобы повысить их осведомленность о признаках и симптомах потенциально серьезных инфекций.

Реакции иммунных комплексов III типа

Образование иммунных комплексов происходит у пациентов при переходе с одного ингибитора комплемента на другой, отличающийся по эпитопам, которые он связывает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У некоторых пациентов образование этих комплексов может привести к иммунокомплекс-опосредованным реакциям III типа, которые также называют реакциями иммунных комплексов III типа. Пациенты, которые ранее никогда не получали лечение ингибиторами С5, или пациенты, у которых предыдущее лечение ингибиторами С5 было выведено из организма (то есть с момента получения последней дозы прошло не менее 5,5 периодов полувыведения предыдущего препарата), не относятся к группе риска развития реакций иммунных комплексов III типа. В клинических исследованиях кровалимаба сообщалось о побочных реакциях, опосредованных иммунными комплексами III типа (см. раздел «Побочные реакции»).

Признаками и симптомами реакций иммунных комплексов III типа, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были артралгия и другие нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани, сыпь и другие нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки, лихорадка, астения/утомление, желудочно-кишечные расстройства, головная боль и аксональная нейропатия. Реакции иммунных комплексов III типа могут также проявляться нарушениями функции почек, однако во время клинических исследований с кровалимабом этого не наблюдалось.

С учетом времени до возникновения реакций иммунных комплексов III типа, наблюдавшегося в клинических исследованиях, рекомендуется наблюдать за пациентами в течение первых 30 дней после перехода с экулизумаба или равулизумаба на кровалимаб (или наоборот) с целью выявления симптомов реакций иммунных комплексов III типа. При реакциях иммунных комплексов III типа легкой или средней степени тяжести можно рассмотреть возможность назначения симптоматического лечения (например: местных кортикостероидов, антигистаминных препаратов, жаропонижающих и/или анальгетиков). При тяжелых реакциях можно начать пероральную или системную терапию кортикостероидами и постепенно снижать дозировку по клиническим показаниям.

Инфузионные и инъекционные реакции

Введение кровалимаба может вызвать инфузионные реакции или системные инъекционные реакции, в зависимости от способа введения. Это могут быть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), а также ряд других симптомов, таких как головная боль или боль в мышцах.

При возникновении тяжелой инфузионной реакции после внутривенного введения лекарственного средства Пиаскай® лечение следует прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию. При возникновении тяжелой инъекционной реакции после подкожного введения или в любом случае серьезной аллергической реакции после внутривенного или подкожного введения пациентам/лицам, осуществляющим уход за ними, следует немедленно обратиться за медицинской помощью для получения соответствующей медикаментозной терапии. Пациентам следует проконсультироваться со своим врачом относительно возможности продолжения лечения лекарственным средством Пиаскай®.

Тяжелый гемолиз после прекращения лечения у пациентов с ПНГ

При прекращении применения лекарственного средства Пиаскай® состояние пациентов, которые не перешли на другое лечение ПНГ, следует тщательно контролировать на предмет появления признаков и симптомов тяжелого внутрисосудистого гемолиза, определяемого по повышению активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) вместе с резким уменьшением размера клона ПНГ или снижением концентрации гемоглобина, либо по возобновлению таких симптомов, как утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, серьезные нежелательные сосудистые явления (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. Если после прекращения терапии появляются признаки и симптомы гемолиза, включая повышение активности ЛДГ, следует рассмотреть вопрос о восстановлении соответствующего лечения.

Иммуногенность, приводящая к потере экспозиции и эффективности

У пациентов могут образовываться антитела к лекарственному средству (АЛС), которые могут мешать экспозиции кровалимаба. Развитие АЛС может привести к потере экспозиции кровалимаба, что в дальнейшем может привести к потере эффективности кровалимаба. Потеря эффективности и снижение экспозиции вследствие развития АЛС наблюдались у пациентов, получавших кровалимаб в клинических исследованиях. Состояние пациентов следует регулярно контролировать на предмет клинических признаков потери экспозиции и эффективности, включая тяжелый внутрисосудистый гемолиз. При стойком тяжелом внутрисосудистом гемолизе, несмотря на соблюдение схемы лечения кровалимабом, пациентам следует немедленно провести обследование для определения этиологии и рассмотреть возможность развития АЛС, приводящей к потере экспозиции и эффективности. Следует провести оценку соотношения пользы и рисков от продолжения применения кровалимаба и рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента появляются признаки ухудшения течения ПНГ (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Нет данных о применении кровалимаба у беременных женщин.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное проявление в отношении репродуктивной токсичности. Известно, что человеческий IgG способен проникать через плацентарный барьер после первого триместра беременности. С учетом механизма действия кровалимаба его применение потенциально может привести к ингибированию терминальных компонентов комплемента в кровотоке плода.

Поэтому применение лекарственного средства Пиаскай® беременным женщинам может рассматриваться, если клиническое состояние женщины требует лечения кровалимабом.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли кровалимаб в грудное молоко человека. Известно, что человеческий IgG1 проникает в грудное молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения лекарственным средством Пиаскай® необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии кровалимаба на фертильность человека отсутствуют. Данные исследований токсичности при многократном введении на животных не выявили влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пиаскай® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний.

Дозировка

Рекомендуемая схема дозирования включает одну начальную дозу, вводимую внутривенно капельно (в день 1), а затем четыре дополнительные еженедельные загрузочные дозы, вводимые подкожно (в дни 2, 8, 15 и 22). Поддерживающую дозу начинают вводить с 29-го дня, затем каждые 4 недели подкожно. Выбор дозы препарата зависит от массы тела пациента, как указано в таблице 1.

Пациентам, переводимым с лечения другим ингибитором комплемента, первую внутривенную загрузочную дозу препарата Пиаскай® следует вводить в момент следующего запланированного введения ингибитора комплемента (см. раздел «Особенности применения» для получения дополнительной информации о переходе на лечение другим ингибитором компонента 5 [С5] комплемента). Введение последующих подкожных загрузочных и поддерживающих доз препарата Пиаскай® проводится по схеме, приведённой в таблице 1.

Таблица 1

Схема применения лекарственного средства Пиаскай® в зависимости от массы тела пациента

Масса тела	от ≥ 40 кг до < 100 кг	≥ 100 кг
Нагрузочная доза День 1 Дни 2, 8, 15, 22	1000 мг (внутривенно) 340 мг (подкожно)	1500 мг (внутривенно) 340 мг (подкожно)
Поддерживающая доза День 29 и к4т после этого	680 мг (подкожно)	1020 мг (подкожно)
a к4т — каждые 4 недели.

Схема дозирования может иногда изменяться в течение 2 дней от запланированного дня введения (за исключением дня 1 и дня 2). Если это происходит, следующую дозу следует вводить по запланированной схеме.

Продолжительность лечения

Лекарственное средство Пиаскай® предназначено для длительного лечения, если только отмена этого лекарственного средства не является клинически показанной (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка или пропуск введения дозы лекарственного средства

Если пропущена вся запланированная доза или часть запланированной дозы лекарственного средства Пиаскай®, пропущенную дозу или остаток запланированной дозы следует ввести как можно скорее до дня введения следующей запланированной дозы. Следующую дозу следует вводить в обычный запланированный день введения лекарственного средства. Не применяйте две дозы или не вводите более назначенной дозы в один и тот же день, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Модификации дозы

Необходима коррекция поддерживающей дозы, если масса тела пациента изменяется на 10 % или более и становится стабильно выше или ниже 100 кг в течение курса лечения (рекомендованную дозу см. в таблице 1). Соответственно, массу тела пациента следует контролировать периодически и, при необходимости, на постоянной основе.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется, хотя опыт применения кровалимаба пациентам пожилого возраста в клинических исследованиях ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени не рекомендуется корректировать дозу. Применение кровалимаба пациентам с нарушением функции печени от умеренной до тяжёлой степени не изучалось, поэтому никаких рекомендаций по дозированию дать невозможно (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Коррекция дозы кровалимаба для детей в возрасте от 12 лет с массой тела ≥ 40 кг не требуется. Безопасность и эффективность применения кровалимаба детям в возрасте до 12 лет и детям с массой тела < 40 кг ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Пиаскай® вводят в виде внутривенной инфузии (первая доза) и в виде подкожной инъекции (последующие дозы).

Внутривенное введение

Лекарственное средство Пиаскай® следует готовить для внутривенного введения с соблюдением надлежащей асептической техники. Пиаскай® должен готовить и вводить медицинский работник в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин ± 10 мин (1000 мг) или 90 мин ± 10 мин (1500 мг). Лекарственное средство Пиаскай® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкция по разведению лекарственного средства перед применением.

Пиаскай® должен готовить к применению медицинский работник с соблюдением правил асептики. Перед инфузионным применением лекарственное средство Пиаскай® следует развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Во время введения следует использовать инфузионные наборы с встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Для внутривенного введения следует использовать отдельную инфузионную систему.

Разведение

1. С помощью стерильного шприца набрать необходимый объём раствора лекарственного средства Пиаскай® из флакона (см. таблицу 2) и развести в инфузионном пакете. Для достижения необходимого объёма раствора лекарственного средства Пиаскай®, который нужно добавить в инфузионный пакет, следует использовать несколько флаконов. Утилизировать любую неиспользованную часть лекарственного средства, оставшуюся во флаконе.

Разведение лекарственного средства Пиаскай® в инфузионных пакетах, содержащих раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий, должно быть в диапазоне 4–15 мг/мл (конечная концентрация после разведения).

Можно использовать пакеты для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или 250 мл.

Таблица 2

Пример определения объёма дозы

Доза (мг)	Концентрация в пакете (мг/мл)	Объём лекарственного средства Пиаскаи® в 0,9% растворе натрия хлорида* (мл)	Размер инфузионных пакетов (мл)
1000	4	5,9	250
1500	6	8,8	250
1000	10	5,9	100
1500	15	8,8	100

* Каждый флакон по 340 мг содержит номинальный объём заполнения 2,0 мл.

1. Аккуратно перемешайте содержимое инфузионного пакета, медленно переворачивая его. Не взбалтывать.
2. Осмотрите содержимое инфузионного пакета на наличие частиц и утилизируйте пакет с раствором, если такие частицы присутствуют.
3. Промывание инфузионной системы необходимо для обеспечения полного введения всей дозы.

Не выявлено несовместимости между лекарственным средством Пиаскай® и пакетами для внутривенных инфузий из материалов, контактирующих с препаратом, изготовленных из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов (ПО), таких как полиэтилен (ПЭ) и полипропилен (ПП). Кроме того, не выявлена несовместимость инфузионных наборов или вспомогательных средств для инфузий из материалов, контактирующих с препаратом, изготовленных из ПВХ, ПЭ, полиуретана (ПУ), полибутадиена (ПБД), акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС), поликарбоната (ПК) или политетрафторэтилена (ПТФЭ).

Условия хранения инфузионных пакетов

С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения, разведённый раствор для внутривенных инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был применён сразу, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения являются ответственностью пользователя.

Если разведённый раствор готовится в контролируемых и валидированных асептических условиях, лекарственное средство можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C или при комнатной температуре (до 30 ℃). Подробные условия хранения приготовленного раствора для инфузий в зависимости от типа используемых инфузионных пакетов приведены в таблице 3.

Таблица 3

Условия хранения раствора для инфузий, приготовленного в асептических условиях

Инфузионные пакеты	Условия хранения
ПО/ПЕ/ПП	До 30 суток при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте, до 24 часов при комнатной температуре (до 30 °C) при естественном освещении. Защищать от прямых солнечных лучей.
ПВХ	До 12 часов при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте, до 12 часов при комнатной температуре (до 30 °C) при естественном освещении. Защищать от прямых солнечных лучей.

ПО – полиолефины, ПЭ – полиэтилен, ПП – полипропилен, ПВХ – поливинилхлорид.

Инфузию кровалимаба можно замедлить или прервать, если у пациента развивается инфузионная реакция. Инфузию следует немедленно прекратить, если у пациента возникает серьезная реакция гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»).

Подкожное введение

Лекарственное средство Пиаскай® следует применять в неразведенном виде и готовить с соблюдением надлежащей асептической техники. Рекомендуется вводить лекарственное средство Пиаскай® в область живота. Место инъекции в области живота следует менять каждый раз. Никогда не следует делать инъекции в родимые пятна, рубцы или участки чувствительной кожи, в область синяка, уплотнения или повреждения кожи.

Введение пациентом и/или лицом, осуществляющим уход

После надлежащего обучения технике подкожных инъекций пациент может самостоятельно вводить лекарственное средство Пиаскай® или лицо, осуществляющее уход за ним, может вводить лекарственное средство Пиаскай® без наблюдения медицинского работника, если врач считает это возможным.

Инструкция по применению лекарственного средства Пиаскай® при подкожном введении.

Лекарственное средство Пиаскай® следует применять в неразведенном виде и готовить с соблюдением асептической техники. Для набора раствора лекарственного средства Пиаскай® из флакона и его подкожной инъекции необходимы шприц, двусторонняя игла и инъекционная игла.

Каждая инъекция имеет объем 2 мл, что соответствует 340 мг кровалимаба. Для каждой инъекции следует использовать шприц объемом 2 мл или 3 мл. Доза 680 мг достигается путем выполнения двух последовательных подкожных инъекций по 340 мг. Доза 1020 мг достигается тремя последовательными подкожными инъекциями по 340 мг.

Шприц объемом 2 мл или 3 мл

Критерии: прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный шприц с наконечником Люэр-Лок (при его отсутствии можно использовать шприц с наконечником Люэр-Слайп), стерильный, одноразового использования, без латекса и непирогенный.

Двусторонняя игла

Критерии: из нержавеющей стали, стерильная, желательно калибра 18 G, с одним скосом под углом примерно 45 градусов, чтобы уменьшить риск травмы иглой, или стандартная игла калибра 21 G в качестве альтернативы, одноразового использования, без латекса и непирогенная. Рекомендуется использовать двустороннюю иглу без фильтра.

Инъекционная игла

Критерии: игла для подкожных инъекций, из нержавеющей стали, стерильная, калибр 25 G, 26 G или 27 G, длина от 9 до 13 мм, одноразового использования, без латекса, непирогенная, желательно в комплекте с защитным колпачком иглы.

Любые неиспользованные лекарственные препараты и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Следует строго соблюдать приведенные ниже указания по использованию и утилизации шприцев и других медицинских острых предметов:

• Иглы и шприцы ни в коем случае нельзя использовать повторно или передавать другим лицам.
• Поместите все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).

Условия хранения неразведенного раствора для подкожных инъекций

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения содержимого флакона. Если он не был использован сразу, ответственность за время и условия хранения до начала применения лежит на пользователе. Срок и условия хранения во время использования и до введения не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если приготовление раствора не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Если лекарственное средство Пиаскай® переносят из флакона в шприц в контролируемых и валидированных асептических условиях, лекарственное средство в шприце с колпачком можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 14 дней в защищенном от света месте и при комнатной температуре (до 30 °C) до 24 часов при условиях естественного освещения.

Раствор лекарственного средства Пиаскай® необходимо защищать от прямых солнечных лучей.

Дети.

У 12 детей с ПНГ с массой тела ≥ 40 кг (возрастом 13–17 лет), включенных в исследования COMMODORE 1, COMMODORE 2 и COMMODORE 3, профиль безопасности оказался схожим с таковым у взрослых пациентов с ПНГ.

Передозировка.

В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями были иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа (18,9 % у пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб), инфекция верхних дыхательных путей (18,6 %), пирексия (13,5 %), головная боль (10,9 %) и реакции, связанные с инфузией (10,2 %). Наиболее часто наблюдаемыми серьезными побочными реакциями были иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа (4,0 % у пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб) и пневмония (1,5 %).

Данные о безопасности, полученные в ходе наблюдения за 44 пациентами в исследовании COMPOSER, где медиана продолжительности лечения составила 4,69 года (диапазон 0,4–6,3 года), не выявили дополнительных проблем безопасности, связанных с длительным применением кровалимаба.

Безопасность применения кровалимаба у пациентов с ПНГ оценивали в трёх исследованиях III фазы: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) и COMMODORE 1 (BO42161), а также в одном исследовании I/II фазы (COMPOSER, BP39144).

В таблице 4 приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении кровалимаба в объединённом анализе данных 393 пациентов, включённых в исследования III фазы, если не указано иное. Медиана продолжительности лечения кровалимабом по данным объединённого анализа 393 пациентов составила 64 недели (диапазон 0,1–136,4 недели).

Побочные реакции представлены по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA. Соответствующие категории частоты для каждой побочной реакции определялись в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 4

Резюме побочных реакций, возникавших у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Пиаскай®

Класс системы органов по MedDRA	Побочные реакции (по MedDRA)	Категория частоты
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция верхних дыхательных путей	Очень часто
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто
	Назофарингит
	Пневмония
	Сепсис	Нечасто
	Септический шок
	Бактериемия
	Пиелонефрит
	Инфекции верхних дыхательных путей
Со стороны иммунной системы	Реакция иммунного комплекса тип III*	Очень часто
	Гиперчувствительность	Часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе	Часто
	Диарея
Со стороны нервной системы	Головная боль	Очень часто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	Часто
Нарушения общего характера и реакции в месте введения	Пирексия	Очень часто
	Астения	Часто
	Утомление
	Реакция в месте введения	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения процедур	Инфузионная реакция	Очень часто
	Инъекционные реакции	Часто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь	Часто

*Иммуно-комплекс-опосредованная реакция III типа (также известная как реакция иммунного комплекса III типа) ограничивается пациентами, переходящими с другого ингибитора С5 на кровалимаб или с кровалимаба на другой ингибитор С5. Частота возникновения реакций иммунного комплекса III типа приведена для подгруппы (N=201) пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб, при этом показатели частоты были рассчитаны на основе данных этих 201 пациентов (см. ниже).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции иммунного комплекса III типа (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

В ходе исследований III фазы у 19,4 % (39 из 201) пациентов, перешедших с лечения эклизумабом или равализумабом на кровалимаб, возникла реакция иммунного комплекса III типа (сообщается как иммуно-комплекс-опосредованная реакция III типа). Среди этих 39 пациентов у 2 пациентов возникла вторая реакция иммунного комплекса III типа после отмены кровалимаба и перехода на равализумаб. Наиболее распространенными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были артралгия и сыпь; другие симптомы включали пирексию, головную боль, миалгию, боль в животе, астению/усталость и аксональную нейропатию. Медиана времени до начала реакции иммунного комплекса III типа у пациентов, перешедших с лечения эклизумабом или равализумабом на кровалимаб, составляла 1,6 недели (диапазон 0,7–4,4 недели), причем у 5,1 % пациентов (2 из 39) наблюдалась реакция иммунного комплекса III типа со временем до начала более 4 недель. Большинство случаев реакции иммунного комплекса III типа были транзиторными с медианой продолжительности 1,7 недели (диапазон 0,4–34,1 недели). У большинства пациентов наблюдались явления 1 или 2 степени (23 из 39 пациентов), а явления 3 степени наблюдались у 8 % (16 из 39) пациентов, получавших кровалимаб и перешедших с эклизумаба или равализумаба. Подавляющее большинство явлений проходили без изменения исследуемого лечения кровалимабом.

В исследовании COMPOSER среди 26 пациентов, перешедших с эклизумаба на кровалимаб, у 2 пациентов сообщалось о 1 побочной реакции иммунного комплекса III типа. Эти явления были легкой/средней степени тяжести и несерьезными. Еще у одного пациента развилась реакция иммунного комплекса III типа легкой степени после отмены кровалимаба и перехода на другой ингибитор С5.

Иммуногенность

В двух рандомизированных исследованиях III фазы (COMMODORE 1 и COMMODORE 2) и одном нерандомизированном исследовании III фазы (COMMODORE 3) статус АЛТ оценивался у 392 пациентов. Среди этих 392 пациентов 118 (30,1%) имели положительный статус АЛТ. Различий в частоте побочных реакций, обычно ассоциируемых с иммуногенностью (например, инфузионные реакции, инъекционные реакции или гиперчувствительность), между пациентами с положительным статусом АЛТ и отрицательным статусом АЛТ не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

Иммуногенность, приводящая к потере экспозиции и эффективности

У пациентов могут образовываться АЛТ, которые могут мешать экспозиции кровалимаба. Среди 392 пациентов, у которых оценивался статус АЛТ, частичная или полная потеря экспозиции, связанная с появлением АЛТ, наблюдалась у 23 пациентов (5,9 %); среди них у 17 (4,3 %) потеря фармакологической активности совпадала с потерей экспозиции и с потерей эффективности, проявлявшейся в виде стойкой потери контроля гемолиза у 7 пациентов (1,8 %).

При появлении клинических признаков потери эффективности следует немедленно обратиться к медицинскому работнику (см. раздел «Особенности применения»).

Инфузионные и инъекционные реакции

В исследованиях III фазы у 10,2 % пациентов, получавших кровалимаб, наблюдались инфузионные реакции. Наиболее распространенными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были головная боль (7,1 %), сыпь (0,8 %), головокружение (0,8 %), боль в животе (0,5 %), эритема (0,5 %), тошнота (0,5 %), пирексия (0,5 %) и парестезия (0,3 %). Все сообщавшиеся явления были 1–2 степени.

В исследованиях III фазы у 8,4 % пациентов, получавших кровалимаб, наблюдались инъекционные реакции. Наиболее распространенными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были головная боль (2,5 %), эритема в месте инъекции (1,0 %), боль в месте инъекции (1,0 %) и сыпь в месте инъекции (1,0 %). Большинство явлений были 1–2 степени.

Инфекции, вызванные капсулированными бактериями

С учетом механизма действия применение кровалимаба потенциально может повышать риск возникновения инфекций, особенно инфекций, вызванных капсулированными бактериями, в частности Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis типов A, C, W, Y и B, а также Haemophilus influenzae (см. раздел «Особенности применения»).

В исследованиях III фазы сообщалось об инфекциях, вызванных капсулированными бактериями, такими как Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (без дополнительного уточнения), Haemophilus influenzae и Neisseria subflava, последняя из которых вызвала побочные явления бактериемии у пациента.

Дети

У 12 детей с ПНГ с массой тела ≥ 40 кг (в возрасте 13–17 лет), включенных в исследования COMMODORE 1, COMMODORE 2 и COMMODORE 3, профиль безопасности оказался схожим с таковым у взрослых пациентов с ПНГ. Побочные реакции, связанные с кровалимабом, о которых сообщалось у детей с ПНГ: инфекция верхних дыхательных путей (16,7 %), инфекция мочевыводящих путей (16,7 %), усталость (16,7 %), пирексия (16,7 %), головная боль (8,3 %), инфузионные реакции (8,3 %) и инъекционные реакции (8,3 %).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчетности (https://aisf.dec.gov.ua).

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника невскрытый флакон можно хранить при комнатной температуре (до 30 °C) в оригинальной картонной упаковке не более 7 дней.

Упаковка.

По 2 мл в флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсугст, Швейцария