Piascay®

INSTRUKCJA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Piascay® (Piasky®)

Skład:

substancja czynna: krowalimab;

1 fiolka (o objętości 2 ml) zawiera 340 mg krowalimabu, co odpowiada stężeniu 170 mg/ml;

substancje pomocnicze: L-histydyna, kwas L-asparaginowy, chlorek L-argininy, poloksymer 188, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań lub do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub silnie odbijający światło, prawie bezbarwny lub żółto-brązowy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Inhibitory komplementu. Krowalimab.

Kod ATC L04A J07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Krowalimab to rekombinowany przeciwciało monoklonalne oparte na humanizowanym immunoglobulinie G1 (IgG1), które wiąże się specyficznie z komponentem 5 (C5) układu dopełniacza, hamując jego rozszczepienie na C5a i C5b, a tym samym zapobiegając powstawaniu kompleksu atakującego błony (MAC). Krowalimab hamuje aktywność terminalnych komponentów układu dopełniacza. U pacjentów z paroksyzmalną nocną hemoglobinurią (PNH) krowalimab hamuje dopełniaczem terminalnie pośrednich hemolizę wewnątrznaczyniową.

Wpływ farmakodynamiczny

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z PNH obserwowano hamowanie aktywności terminalnych komponentów układu dopełniacza zależne od stężenia krowalimabu po leczeniu. Hamowanie aktywności terminalnej układu dopełniacza (CH50, mierzone za pomocą immunoenzymatycznego testu liposomowego [LIA]) osiągano natychmiast po zakończeniu wstępnego wlewu krowalimabu i zazwyczaj utrzymywało się przez cały okres leczenia krowalimabem. Podobnie średnie stężenia wolnego C5 obniżały się do niskich poziomów (< 0,0001 g/l) w porównaniu z poziomem wyjściowym i pozostawały niskie przez cały okres leczenia.

Poziomy wolnego C5 oraz CH50 były podobne u dzieci i dorosłych pacjentów otrzymujących krowalimab.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania krowalimabu u pacjentów z PNH oceniano w badaniu III fazy z niemniejszą skutecznością (COMMODORE 2, BO42162) oraz potwierdzono danymi klinicznymi z dwóch dodatkowych badań III fazy (COMMODORE 3, YO42311 oraz COMMODORE 1, BO42161).

Wszystkie badania III fazy wymagały wcześniejszej szczepionki przeciwko Neisseria meningitidis w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia lub w ciągu 7 dni po rozpoczęciu leczenia krowalimabem. Pacjenci szczepieni w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia krowalimabem lub po rozpoczęciu badania otrzymywali odpowiednią antybiotykoprofilaktykę od momentu rozpoczęcia przyjmowania leku Piascay® i co najmniej przez 2 tygodnie po szczepieniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania” dotycząca szczególnych zagadnień związanych z ciężką infekcją meningokokową). Pacjenci z wywiadem infekcji Neisseria meningitidis w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem i przed pierwszym podaniem badanego leku nie byli włączani do badań.

Do badań nie włączano również pacjentów z wywiadem alogenicznej transplantacji szpiku kostnego.

W badaniach III fazy krowalimab podawano zgodnie z zalecanymi dawkami opisanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Dozwolone było dożylne podawanie dawek ratunkowych 340 mg krowalimabu według uznania badaczy, jeśli u pacjenta wystąpiły objawy i oznaki PNH; jednak te badania nie były skierowane na ocenę wpływu dawkowania ratunkowego na skuteczność krowalimabu. Ekulizumab podawano zgodnie z lokalnymi zaleceniami stosowania lub w kraju, gdzie ekulizumab nie jest dostępny na rynku (COMMODORE 2), ekulizumab podawano w dawce 600 mg dożylnie raz w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 900 mg co 2 tygodnie. W tym badaniu ekulizumab nie był stosowany.

Badania III fazy składały się z okresu pierwotnego leczenia trwającego 24 tygodnie, po którym pacjenci mieli możliwość kontynuacji/przejścia na krowalimab w okresie dodatkowym.

Imunogenność

Tak jak w przypadku wszystkich leków pochodzenia białkowego, istnieje ryzyko wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na krowalimab.

Wyniki analizy immunogenności zależą w znacznym stopniu od kilku czynników, w tym czułości i specyficzności testu, metodologii analizy, sposobu obróbki próbek, czasu pobrania próbek, współistniejących leków oraz podstawowej choroby. Z tych powodów porównywanie częstości wykrywania przeciwciał przeciwko krowalimabowi z częstością wykrywania przeciwciał przeciwko innym lekom może być mylące.

W badaniu III fazy COMMODORE 2 przeciwciała związane z lekiem (PLZ), pojawiające się podczas leczenia, zaobserwowano u 35,0 % (49/140) pacjentów wcześniej nie leczonych, którzy otrzymywali krowalimab, oraz u 38,2 % (26/68) pacjentów, którzy przeniesieni byli z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab. Mediana czasu do pojawienia się pierwszych PLZ po poziomie wyjściowym wynosiła 16,1 tygodnia (zakres 1,1–72,3 tygodnia) i 16,6 tygodnia (zakres 2,1–36,3 tygodnia) odpowiednio u pacjentów wcześniej nie leczonych i u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inny inhibitor C5. W badaniach III fazy częstość powstawania PLZ podczas leczenia wynosiła 35,1 % (67 pacjentów spośród 191) i 25,4 % (51 pacjentów spośród 201) odpowiednio u pacjentów wcześniej nie leczonych i u pacjentów przeniesionych z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab.

W badaniach III fazy mediana pola pod krzywą „stężenie–czas” u pacjentów z pozytywnym statusem PLZ była nieco niższa niż u pacjentów z negatywnym statusem PLZ. Mimo tego efektu, stężenia pozostawały wyższe niż 100 µg/ml (progowy poziom pełnego hamowania aktywności terminalnej układu dopełniacza) u ponad 80 % pacjentów z pozytywnym statusem PLZ. Obecność PLZ nie była związana z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, farmakodynamikę i skuteczność leku u większości pacjentów. Jednak spośród 392 pacjentów, u których oceniano status PLZ, częściowa lub całkowita utrata ekspozycji związana z pojawieniem się PLZ obserwowana była u 23 pacjentów (5,9%); wśród nich u 17 (4,3%) pacjentów z pozytywnym statusem PLZ wystąpiła utrata aktywności farmakologicznej (na podstawie CH50 lub wolnego C5), która pokrywała się z utratą ekspozycji i utratą skuteczności, objawiającą się trwałym utratą kontroli nad hemolizą u 7 pacjentów (1,8%). Nie uzyskano dowodów klinicznego wpływu statusu PLZ na profil bezpieczeństwa leku Piascay® (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Reakcje niepożądane”).

Dzieci

Dziesięcioro dzieci (o masie ciała ≥ 40 kg), które otrzymywały krowalimab w badaniach COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 lat) i COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 lat), zostało ocenionych pod kątem skuteczności.

Dziewięć pacjentów wcześniej nie było leczonych, a jednego przeniesiono z grupy stosującej ekulizumab do grupy stosującej krowalimab w okresie dodatkowym. Wszystkie dzieci otrzymywały te same dawki co pacjenci dorośli, zależnie od masy ciała. Wszystkie 9 pacjentów wcześniej nie leczonych osiągnęło kontrolę nad hemolizą (określoną jako LDH ≤ 1,5 × NPU) do 4. tygodnia, a ta kontrola utrzymywała się u 7 pacjentów podczas każdej wizyty od poziomu wyjściowego do 25. tygodnia. Pacjent, który został przeniesiony z grupy stosującej ekulizumab do grupy stosującej krowalimab, zachował kontrolę nad hemolizą przez 24 tygodnie leczenia w okresie dodatkowym. U siedmiu z 10 dzieci udało się uniknąć przetaczania krwi i ustabilizować poziom hemoglobiny, a u żadnego pacjenta nie wystąpiły przypadki przełomowego hemolizy w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia.

Ogólnie efekt leczenia krowalimabem u dzieci z PNH był podobny do efektu obserwowanego u dorosłych pacjentów z PNH.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka krowalimabu została scharakteryzowana zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z PNH za pomocą metod analizy farmakokinetycznej nieliniowych modeli mieszanych efektów opartych na połączonej bazie danych obejmującej 9 zdrowych ochotników, 210 pacjentów wcześniej nie leczonych i 211 pacjentów przeniesionych z poprzedniego leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab.

Zależność „stężenie–czas” krowalimabu najlepiej opisuje dwukomorowy otwarty model z eliminacją pierwszego rzędu i stałą absorpcji podskórnej pierwszego rzędu. Aby opisać przejściowe zwiększenie klirensu spowodowane powstawaniem kompleksów immunologicznych typu III, obserwowane u pacjentów przeniesionych z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab, dodano dodatkowy parametr klirensu zależny od czasu, który wykładniczo zmniejsza się w czasie. Oczekuje się, że w stanie stacjonarnym ekspozycja u pacjentów wcześniej nie leczonych i u pacjentów przeniesionych na inne leczenie będzie podobna.

Wchłanianie

Stała szybkości wchłaniania została oszacowana na 0,126 dzień⁻¹ [CV%: 38,3]. Po podaniu podskórnie biodostępność została oszacowana na poziomie 83,0 % [CV%: 116].

Rozkład

Objętość rozkładu centralna została oszacowana na 3,23 l [CV%: 22,4], a objętość rozkładu peryferyjna na 2,32 l [CV%: 70,6].

Niewielka objętość rozkładu wskazuje, że krowalimab prawdopodobnie rozkłada się głównie w osoczu krwi i/lub w tkankach o dużej liczbie naczyń.

Biotransformacja

Metabolizm krowalimabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała klasy IgG są głównie katabolizowane drogą lizosomalnego proteolizy, a następnie są wydalane z organizmu lub ponownie wykorzystywane.

Wydalanie

Klirens został oszacowany na 0,0791 l/dobę [CV%: 20,6]. Ostateczny okres półtrwania krowalimabu wyniósł 53,1 dnia [CV%: 39,9], co jest dłuższe w porównaniu z innymi humanizowanymi przeciwciałami klasy IgG. Tak długi okres półtrwania jest zgodny z możliwością recyrkulacji krowalimabu.

Grupy specjalne pacjentów

Badania farmakokinetyczne krowalimabu w grupach specjalnych pacjentów nie były prowadzone. Wykazano, że masa ciała jest istotną kowariatą, przy czym klirens i objętość rozkładu rosną, a ekspozycja krowalimabu maleje wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta. Dlatego dawkowanie krowalimabu oparte jest na masie ciała pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po uwzględnieniu masy ciała w modelu analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PNH wykazała, że wiek (13–85 lat) i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę krowalimabu. Dodatkowa korekta dawki nie jest wymagana.

Rasa/przynależność etniczna również nie wpływała na farmakokinetykę krowalimabu, jednak dane dotyczące pacjentów afroamerykańskich są ograniczone i dlatego nie są uważane za przekonujące dla tej grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalnych badań farmakokinetyki krowalimabu z udziałem pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie prowadzono, jednak do badań klinicznych włączono 46 (10,9 %) pacjentów w podeszłym wieku z PNH, w tym 35 pacjentów w wieku 65–74 lat, 10 pacjentów w wieku 75–84 lat oraz 1 pacjenta w wieku ≥ 85 lat. Dane uzyskane w badaniach klinicznych PNH wskazują, że ekspozycja u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest porównywalna z ekspozycją u młodszych pacjentów z innych grup wiekowych, jednak ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 85 lat farmakokinetyka krowalimabu u tych pacjentów jest nieznana.

Upośledzenie funkcji nerek

Specjalnych badań farmakokinetyki krowalimabu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie prowadzono, jednak dane uzyskane w badaniach klinicznych PNH (62 [14,7 %] pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek, 38 [9 %] pacjentów ze średnim upośledzeniem funkcji nerek oraz 4 [1 %] pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek) wskazują, że ekspozycja u pacjentów z łagodnym, średnim lub ciężkim upośledzeniem funkcji nerek jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek w badaniach klinicznych PNH, dane są ograniczone.

Upośledzenie funkcji wątroby

Specjalnych badań z udziałem pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby nie prowadzono, jednak dane uzyskane w badaniach klinicznych PNH wskazują, że ekspozycja u pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (46 [11 %] według klasyfikacji opartej na poziomie alaninaminotransferazy) jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Ograniczone dane farmakokinetyczne były dostępne dla pacjentów z PNH z upośledzeniem funkcji wątroby od umiarkowanego (0 [0 %]) do ciężkiego (1 [0,23 %]) stopnia, dlatego wpływ umiarkowanego lub ciężkiego upośledzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę krowalimabu jest nieznany i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane uzyskane u 12 dzieci (13–17 lat) w badaniach klinicznych PNH wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała 40 kg i wyższą była porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Piascay® stosowany jako monoterapia w leczeniu dorosłych i dzieci od 12. roku życia o masie ciała 40 kg i więcej z paroksystalną nocną hemoglobinurią (PNH):

• u pacjentów z hemolizą z objawem(-ami) klinicznym(-i), wskazującym(-i) na wysoką aktywność choroby;
• u pacjentów klinicznie stabilnych po leczeniu inhibitorem składnika komplementu 5 (C5) przez co najmniej ostatnie 6 miesięcy.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

• Pacjenci z nieleczoną infekcją Neisseria meningitidis.
• Pacjenci aktualnie niezaszczepieni przeciwko Neisseria meningitidis, z wyjątkiem tych, którzy otrzymują leczenie profilaktyczne odpowiednimi antybiotykami przez 2 tygodnie po szczepieniu. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Krowalimab i inne inhibitory C5 wiążą różne epitopy na C5. Gdy oba leki – inhibitory C5 – są obecne w krwiobiegu, mogą tworzyć się kompleksy immunologiczne składające się z jednego lub kilku przeciwciał połączonych z C5. Te kompleksy immunologiczne, nazywane również kompleksami „lek–cel–lek” (DTDC), mogą zawierać jedną lub więcej jednostek C5, połączonych zarówno z krowalimabem, jak i z innym inhibitorem C5. Oczekuje się, że będą one wyeliminowane w ciągu około 8 tygodni (w przypadku ekulizumabu). Kompleksy immunologiczne mogą być wydalane wolniej po przejściu z inhibitorów C5 o przedłużonym okresie półtrwania, takich jak rawulizumab. U niektórych pacjentów powstawanie tych kompleksów prowadzi do reakcji kompleksów immunologicznych typu III (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”). U pacjentów przechodzących z terapii innym inhibitorem C5 obserwuje się przejściwy wzrost klirensu wynikający z powstawania kompleksów immunologicznych, co prowadzi do szybszego wydalenia krowalimabu. Jednakże ten przejściowy wzrost klirensu nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga korekty dawki u pacjentów przechodzących z innego inhibitora C5.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji.

Nie oczekuje się, że krowalimab wykaże farmakokinetyczną interakcję z innymi lekami wpływającymi na metabolizm enzymów cytochromu P450 (CYP), ponieważ drogi klirensu immunoglobulin G (IgG) różnią się od dróg klirensu małych cząsteczek.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu ułatwienia śledzenia leków biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii zastosowanego leku.

Poważna infekcja meningokokowa

Ze względu na mechanizm działania krowalimabu jego stosowanie może zwiększać podatność pacjenta na infekcję meningokokową (sepsę i/lub oponiak). Opisywano przypadki ciężkiej lub śmiertelnej infekcji meningokokowej/sepsy u pacjentów leczonych inhibitorami terminalnych składników układu dopełniacza, co jest znanym specyficznym efektem leków tej klasy.

Infekcja meningokokowa może szybko stać się zagrażającą życiu lub prowadzić do śmierci, jeśli nie zostanie zdiagnozowana i wczesnie leczona. Aby zmniejszyć ryzyko zakażenia, wszyscy pacjenci powinni być zaszczepieni czterowalentną szczepionką przeciwko meningokokom co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli pacjentowi niezaszczepionemu wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem, szczepionkę należy podać jak najszybciej, a pacjent powinien otrzymywać profilaktyczne antybiotyki od początku leczenia krowalimabem i przynajmniej przez 2 tygodnie po szczepieniu.

W celu zapobiegania infekcji meningokokowej wywołanej najczęściej występującymi patogennymi grupami serologicznymi, zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W i B, jeśli są dostępne. Pacjenci powinni mieć aktualne szczepienia zgodnie z obowiązującymi krajowymi zaleceniami szczepień. W przypadku przejścia pacjenta z leczenia innym inhibitorem terminalnego dopełniacza lekarze powinni upewnić się, że szczepienie przeciwko infekcji meningokokowej jest przeprowadzone zgodnie z obowiązującymi krajowymi zaleceniami szczepień. Szczepienie może dodatkowo aktywować układ dopełniacza. W rezultacie u pacjentów z chorobami uwarunkowanymi dopełniaczem, w tym z PNH, może wystąpić tymczasowe nasilenie objawów podstawowej choroby, np. hemolizy. Dlatego należy dokładnie monitorować objawy choroby u pacjentów po zalecanym szczepieniu.

W celu zapobiegania rozwojowi infekcji meningokokowej samo szczepienie może okazać się niewystarczające. Należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania środków antybakteryjnych zgodnie z krajowymi zaleceniami. Należy obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wczesnych objawów infekcji meningokokowej, a w przypadku podejrzenia infekcji należy natychmiast ocenić stan pacjenta i rozpocząć leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjentów należy poinformować o tych objawach i objawach oraz o działaniach, które należy podjąć, aby natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną. Lekarze powinni omówić z pacjentami korzyści i ryzyko związane z terapią lekiem Piascay® oraz dostarczyć szczegółowych informacji dla pacjenta/opiekuna pacjenta.

Inne infekcje uogólnione

Ze względu na mechanizm działania krowalimab należy ostrożnie przepisywać pacjentom z aktywnymi infekcjami układowymi. U pacjentów może występować zwiększona wrażliwość na infekcje, szczególnie te wywołane przez Neisseria spp. oraz inne bakterie otoczkowe. Szczepienie w celu zapobiegania infekcjom wywołanym przez Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae typu b (Hib) należy przeprowadzić zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Jeśli krajowe zalecenia zalecają szczepienie w celu zapobiegania infekcjom wywołanym przez Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae typu b (Hib), szczepienie należy przeprowadzić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli pacjentowi niezaszczepionemu wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem, niezbędną szczepionkę należy podać jak najszybciej, a pacjenci powinni otrzymywać antybiotyki profilaktyczne od momentu rozpoczęcia leczenia krowalimabem przez 2 tygodnie po szczepieniu lub zgodnie z krajowymi standardami leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Jeśli lek Piascay® jest podawany pacjentom z aktywnymi infekcjami układowymi, należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów pogorszenia przebiegu infekcji. Pacjentów z aktywnymi układowymi infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia wykluczano z badań klinicznych krowalimabu.

Pacjentom należy dostarczyć informacje zawarte w instrukcji do leku stosowanego w medycynie, aby zwiększyć ich świadomość na temat objawów i objawów potencjalnych poważnych infekcji.

Reakcje kompleksów immunologicznych typu III

Tworzenie się kompleksów immunologicznych występuje u pacjentów podczas zmiany z jednego inhibitora dopełniacza na inny, różniący się pod względem epitoopów, które wiąże (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U niektórych pacjentów tworzenie się tych kompleksów może prowadzić do reakcji pośrednich przez kompleksy immunologiczne typu III, zwanych również reakcjami kompleksów immunologicznych typu III. Pacjenci, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali leczenia inhibitorami C5, lub pacjenci, u których poprzednie leczenie inhibitorami C5 zostało wyeliminowane z organizmu (tzn. od momentu podania ostatniej dawki minęło co najmniej 5,5 okresów półtrwania poprzedniego leku), nie należą do grupy ryzyka wystąpienia reakcji kompleksów immunologicznych typu III. W badaniach klinicznych krowalimabu opisywano działania niepożądane pośredniczone przez kompleksy immunologiczne typu III (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawami i objawami reakcji kompleksów immunologicznych typu III obserwowanych w badaniach klinicznych były ból stawów oraz inne zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej, wysypka oraz inne zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, gorączka, osłabienie/wykańczenie, zaburzenia przewodu pokarmowego, ból głowy oraz neuropatia osiowa. Reakcje kompleksów immunologicznych typu III mogą również objawiać się zaburzeniami funkcji nerek, jednak podczas badań klinicznych krowalimabu nie obserwowano takich zjawisk.

Ze względu na czas wystąpienia reakcji kompleksów immunologicznych typu III obserwowany w badaniach klinicznych, zaleca się obserwację pacjentów przez pierwsze 30 dni po przejściu z ekulizumabu lub rawulizumabu na krowalimab (lub odwrotnie) pod kątem wystąpienia objawów reakcji kompleksów immunologicznych typu III. W przypadku reakcji typu III o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu można rozważyć podanie leczenia objawowego (np. miejscowych kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych, leków przeciwgorączkowych i/lub przeciwbólowych). W przypadku ciężkich reakcji można rozpocząć doustną lub ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami i stopniowo zmniejszać dawkę zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Reakcje infuzyjne i wstrzykowe

Podanie krowalimabu może powodować reakcje infuzyjne lub ogólnoustrojowe reakcje wstrzykowe, w zależności od drogi podania. Mogą to być reakcje alergiczne lub nadwrażliwościowe (w tym anafilaksja), a także szereg innych objawów, takich jak ból głowy lub ból mięśni.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji infuzyjnej po dożylnej aplikacji leku Piascay® leczenie należy przerwać i podać odpowiednią terapię lekową. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji wstrzykowej po podskórnej aplikacji lub w przypadku jakiegokolwiek ciężkiego przypadku reakcji alergicznej po dożylnej lub podskórnej aplikacji pacjentom/osobom opiekującym się nimi należy natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną w celu uzyskania odpowiedniej terapii lekowej. Pacjenci powinni skonsultować się ze swoim lekarzem w sprawie możliwości kontynuowania leczenia lekiem Piascay®.

Ciężka hemoliza po zakończeniu leczenia u pacjentów z PNH

W przypadku przerwania stosowania leku Piascay® stan pacjentów, którzy nie przeszli na inne leczenie PNH, należy dokładnie monitorować pod kątem objawów ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej, określonej przez wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) wraz z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub spadkiem stężenia hemoglobiny, lub ponownym pojawieniem się objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, poważne zdarzenia naczyniowe (w tym tromboza), dysfagia lub dysfunkcja erektilna. Jeśli po zakończeniu terapii wystąpią objawy i objawy hemolizy, w tym wzrost aktywności LDH, należy rozważyć możliwość wznowienia odpowiedniego leczenia.

Immunogenność prowadząca do utraty ekspozycji i skuteczności

U pacjentów mogą powstawać przeciwciała przeciwko lekowi (PLZ), które mogą utrudniać ekspozycję na krowalimab. Rozwój PLZ może prowadzić do utraty ekspozycji na krowalimab, co z kolei może prowadzić do utraty skuteczności krowalimabu. Utratę skuteczności i zmniejszenie ekspozycji w wyniku rozwoju PLZ obserwowano u pacjentów otrzymujących krowalimab w badaniach klinicznych. Stan pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem objawów klinicznych utraty ekspozycji i skuteczności, w tym ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. W przypadku trwałej ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej pomimo przestrzegania schematu leczenia krowalimabem, pacjentom należy natychmiast przeprowadzić badania w celu ustalenia etiologii i rozważyć możliwość rozwoju PLZ prowadzącego do utraty ekspozycji i skuteczności. Należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuacji stosowania krowalimabu i rozważyć możliwość przejścia na terapię alternatywną. Pacjentom/osobom opiekującym się pacjentami należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się o pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpią objawy pogorszenia przebiegu PNH (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania krowalimabu u ciężarnych kobiet.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność reprodukcyjną. Wiadomo, że ludzki IgG może przenikać przez barierę łożyskową po pierwszym trymestrze ciąży. Ze względu na mechanizm działania krowalimabu jego stosowanie może potencjalnie prowadzić do hamowania terminalnych składników układu dopełniacza w krążeniu płodu.

Dlatego stosowanie leku Piascay® u ciężarnych kobiet może być rozważane, jeśli stan kliniczny kobiety wymaga leczenia krowalimabem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy krowalimab przenika do mleka matki. Wiadomo, że ludzki IgG1 przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią.

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia lekiem Piascay® należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu krowalimabu na płodność człowieka. Dane z badań toksyczności wielokrotnego podania na zwierzętach nie wykazały wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Piascay® nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dozowanie

Zalecany schemat dawkowania obejmuje jedną dawkę ładującą podawaną w sposób dożylny (dzień 1), a następnie cztery kolejne dawki ładujące podawane co tydzień w sposób podskórny (dni 2, 8, 15 i 22). Dawkę utrzymującą należy zaczynać podawać w dniu 29, a następnie co 4 tygodnie w sposób podskórny. Dawkowanie leku zależy od masy ciała pacjenta, jak pokazano w tabeli 1.

Pacjentom przejmowanym z leczenia innym inhibitorem dopełniacza pierwszą dawkę ładującą leku Piascay® należy podać w czasie następnego zaplanowanego podania inhibitora dopełniacza (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących przejścia na leczenie innym inhibitorem składnika C5 dopełniacza). Podawanie kolejnych dawek ładujących podskórnych oraz dawek utrzymujących leku Piascay® odbywa się zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli 1.

Tabela 1

Schemat stosowania leku Piascay® w zależności od masy ciała pacjenta

Schemat dawkowania może czasem ulec zmianie o 2 dni od zaplanowanego dnia podania (z wyjątkiem dnia 1 i dnia 2). Jeśli dojdzie do takiej sytuacji, następną dawkę należy podać zgodnie z zaplanowanym schematem.

Trwanie leczenia

Lek Piascay® jest przeznaczony do długotrwałego leczenia, chyba że klinicznie wskazane będzie odstawienie tego leku (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Opóźnienie lub pominięcie dawki leku

Jeśli cała zaplanowana dawka lub część zaplanowanej dawki leku Piascay® nie została podana, pominiętą dawkę lub pozostałą część zaplanowanej dawki należy podać jak najszybciej, jednak nie później niż w dniu podania następnej zaplanowanej dawki. Następną dawkę należy podać w zwykły, zaplanowany dzień podania leku. Nie należy stosować dwóch dawek ani podawać większej niż przepisana dawki w tym samym dniu w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki

Konieczna jest modyfikacja dawki utrzymującej, jeśli masa ciała pacjenta zmieni się o 10% lub więcej i stanie się trwale wyższa lub niższa niż 100 kg w trakcie leczenia (zobacz tabelę 1 w celu uzyskania zalecanej dawki). W związku z tym masę ciała pacjenta należy okresowo kontrolować i, w razie potrzeby, na bieżąco.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagana korekta dawki, choć doświadczenie z zastosowaniem krowalimabu u pacjentów starszych w badaniach klinicznych jest ograniczone (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim, średnim lub ciężkim nie jest wymagana korekta dawki (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim nie zaleca się korekty dawki. Zastosowanie krowalimabu pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu od średniego do ciężkiego nie zostało zbadane, dlatego nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Korekta dawki krowalimabu nie jest wymagana u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania krowalimabu u dzieci poniżej 12. roku życia oraz u dzieci z masą ciała < 40 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób podania

Lek Piascay® podaje się w formie wlewu dożylnego (pierwsza dawka) oraz w formie wstrzyknięcia podskórnej (kolejne dawki).

Podanie dożylne

Lek Piascay® należy przygotować do podania dożylnego z zachowaniem odpowiedniej techniki jałowej. Piascay® należy rozcieńczyć i podać przez personel medyczny w formie wlewu dożylnego trwającego 60 min ± 10 min (1000 mg) lub 90 min ± 10 min (1500 mg). Leku Piascay® nie wolno podawać dożylnie w sposób strumieniowy ani bolusowy.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania leku przed zastosowaniem.

Piascay® należy przygotować do zastosowania przez personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. Przed podaniem w formie wlewu lek Piascay® należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Podczas podania należy stosować zestawy wlewowe z wbudowanym filtrem o średnicy porów 0,2 μm.

Do podania dożylnego należy użyć osobnego zestawu wlewowego.

Rozcieńczanie

1. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać wymaganą objętość roztworu leku Piascay® z fiolki (patrz tabela 2) i rozcieńczyć w worku do wlewu. Aby osiągnąć wymaganą objętość roztworu leku Piascay®, który należy dodać do worka do wlewu, można użyć kilku fiol. Zużyć każdą niewykorzystaną część leku pozostałą w fiolce.

Rozcieńczanie leku Piascay® w workach do wlewów zawierających roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wlewu dożylnego powinno być w zakresie 4–15 mg/ml (końcowa stężenie po rozcieńczeniu).

Można stosować worki do wlewów dożylnych o pojemności 100 ml lub 250 ml.

Tabela 2

Przykład określenia objętości dawki

* Każda fiolka o zawartości 340 mg zawiera nominalną objętość napełnienia 2,0 ml.

1. Ostrożnie zmiksować zawartość worka do wlewania dożylnego, powoli odwracając worek. Nie wstrząsać.
2. Sprawdzić zawartość worka do wlewania dożylnego pod kątem obecności cząstek i zniszczyć worek z roztworem, jeśli takie cząstki są obecne.
3. Konieczne jest przepłukanie układu wlewu w celu zapewnienia pełnego podania całej dawki.

Nie stwierdzono niezgodności między lekiem Piascay® a workami do wlewania dożylnego wykonanymi z materiałów stykających się z lekiem, takich jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP). Ponadto nie stwierdzono niezgodności zestawów do wlewania dożylnego lub pomocniczych środków do wlewania dożylnego wykonanych z materiałów stykających się z lekiem, takich jak PVC, PE, poliuretan (PU), polibutadien (PBD), akrylonitrylo-butadieno-styren (ABS), poliwęglan (PC) lub politetrafluoroetylen (PTFE).

Warunki przechowywania worków do wlewania dożylnego

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczania nie wyklucza ryzyka zakażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór do wlewania dożylnego należy zastosować natychmiast. Jeśli roztwór nie został zastosowany natychmiast, okresy i warunki przechowywania przygotowanego leku przed jego zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika.

Jeśli rozcieńczony roztwór przygotowuje się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezkontaktowych, lek można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C lub w temperaturze pokojowej (do 30 ℃). Szczegółowe warunki przechowywania przygotowanego roztworu do wlewania dożylnego, w zależności od typu używanych worków do wlewania dożylnego, przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Warunki przechowywania roztworu do wlewania dożylnego przygotowanego w warunkach bezkontaktowych

PO – poliolefiny, PE – polietylen, PP – polipropylen, PVC – polichlorek winylu.

Infuzję krowalimabu można spowolnić lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja infuzyjna. Infuzję należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podanie podskórne

Lek Piascay® należy stosować w postaci nierozcieńczonej i przygotowywać z zachowaniem odpowiedniej techniki jałowej. Zaleca się podawanie leku Piascay® w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia w okolicy brzucha należy zmieniać za każdym razem. Nigdy nie należy wykonywać wstrzyknięć w znamiona, blizny ani w obszary wrażliwej skóry, w obszar siniaka, zgrubienia lub uszkodzonej skóry.

Podanie przez pacjenta i/lub osobę opiekującą się pacjentem

Po odpowiednim przeszkoleniu w technice wstrzykiwań podskórnych pacjent może samodzielnie podawać lek Piascay® lub osoba opiekująca się pacjentem może podać lek Piascay® bez nadzoru personelu medycznego, jeśli lekarz uzna to za możliwe.

Instrukcja stosowania leku Piascay® w przypadku podania podskórnego.

Lek Piascay® należy stosować w postaci nierozcieńczonej i przygotowywać z zachowaniem techniki jałowej. Do pobrania roztworu leku Piascay® z fiolki i jego podania podskórnego wymagane są strzykawka, dwugrotowa igła oraz igła do wstrzykiwań.

Każda iniekcja ma objętość 2 ml, co odpowiada 340 mg krowalimabu. Do każdego wstrzyknięcia należy użyć strzykawki o pojemności 2 ml lub 3 ml. Dawkę 680 mg osiąga się poprzez wykonanie dwóch kolejnych wstrzyknięć podskórnych po 340 mg. Dawkę 1020 mg osiąga się trzema kolejnymi wstrzyknięciami podskórnymi po 340 mg.

Strzykawka o pojemności 2 ml lub 3 ml

Kryteria: przezroczysta strzykawka z polipropylenu lub poliwęglanu z końcówką Luer-Lok (jeśli nie jest dostępna, można użyć strzykawki z końcówką Luer-Slip), sterylna, jednorazowego użytku, bez lateksu i niepiorogenna.

Dwugrotowa igła

Kryteria: nierdzewna stal, sterylna, zalecane kaliber 18 G, z jednym skośnym ukośnieniem pod kątem około 45 stopni, aby zmniejszyć ryzyko urazu igłą, lub standardowa igła kalibru 21 G jako alternatywa, jednorazowego użytku, bez lateksu i niepiorogenna. Zaleca się stosowanie dwugrotowej igły bez filtra.

Igła do wstrzykiwań

Kryteria: igła do wstrzykiwań podskórnych, ze stali nierdzewnej, sterylna, kaliber 25 G, 26 G lub 27 G, długość od 9 do 13 mm, jednorazowego użytku, bez lateksu, niepiorogenna, najlepiej z osłonką ochronną na igłę.

Wszystkie nieużywane leki oraz odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Należy ściśle przestrzegać poniższych wskazówek dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek oraz innych medycznych przedmiotów ostrych:

• Igły i strzykawki nigdy nie mogą być używane ponownie ani przekazywane innym osobom.
• Wszystkie używane igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na przedmioty ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przebitcie).

Warunki przechowywania nierozcieńczonego roztworu do wstrzykiwań podskórnych

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast po rozcieńczeniu zawartości fiolki. Jeśli nie został natychmiast użyty, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiadają użytkownikowi. Czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania i przed podaniem nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli przygotowanie roztworu nie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych.

Jeśli lek Piascay® jest przenoszony z fiolki do strzykawki w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych, lek w strzykawce z osłonką może być przechowywany w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C do 14 dni w miejscu zabezpieczonym przed światłem oraz w temperaturze pokojowej (do 30 °C) do 24 godzin przy oświetleniu naturalnym.

Roztwór leku Piascay® należy chronić przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych.

Dzieci.

W grupie 12 dzieci z PG o masie ciała ≥ 40 kg (w wieku 13–17 lat), włączonych do badań COMMODORE 1, COMMODORE 2 oraz COMMODORE 3, profil bezpieczeństwa okazał się podobny do profilu u dorosłych pacjentów z PG.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem medycznym w celu wykrycia możliwych objawów lub objawów reakcji niepożądanych i, w razie potrzeby, otrzymać leczenie objawowe.

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane, które zaobserwowano, to reakcje immunokompleksowe typu III (18,9% u pacjentów, którzy przeszli z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab), infekcja dróg oddechowych górnych (18,6%), gorączka (13,5%), ból głowy (10,9%) oraz reakcje związane z wlewem (10,2%). Najczęstsze działania niepożądane poważne to reakcje immunokompleksowe typu III (4,0% u pacjentów, którzy przeszli z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab) oraz zapalenie płuc (1,5%).

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w wyniku obserwacji 44 pacjentów w badaniu COMPOSER, w którym mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,69 roku (zakres 0,4–6,3 roku), nie wykazały żadnych dodatkowych problemów bezpieczeństwa związanych z długotrwałym stosowaniem krowalimabu.

Bezpieczeństwo stosowania krowalimabu u pacjentów z PNH oceniano w trzech badaniach fazy III: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) i COMMODORE 1 (BO42161), oraz w jednym badaniu fazy I/II (COMPOSER, BP39144).

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem krowalimabu w analizie połączonej danych 393 pacjentów włączonego do badań fazy III, chyba że wskazano inaczej. Mediana czasu trwania leczenia krowalimabem w analizie połączonej danych 393 pacjentów wynosiła 64 tygodnie (zakres 0,1–136,4 tygodnia).

Działania niepożądane są przedstawione według klas układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Odpowiednie kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 4

Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych lekiem Piascay®

*Reakcja immunokompleksowa typu III (znana również jako reakcja immunokompleksowa typu III) dotyczy wyłącznie pacjentów przechodzących z innego inhibitora C5 na krowalimab lub z krowalimabu na inny inhibitor C5. Częstotliwość występowania reakcji immunokompleksowych typu III podano dla podgrupy (N=201) pacjentów, którzy przeszli z leczenia innym inhibitorem C5 na krowalimab; jednocześnie wskaźniki częstotliwości obliczono na podstawie danych z tych 201 pacjentów (patrz poniżej).

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Reakcje immunokompleksowe typu III (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”)

W trakcie badań fazy III u 19,4% (39 z 201) pacjentów, którzy przeszli z leczenia ekulizumabem lub rawulizumabem na krowalimab, wystąpiła reakcja immunokompleksowa typu III (raportowana jako immunokompleksowa reakcja typu III). Spośród tych 39 pacjentów u 2 pacjentów wystąpiła druga reakcja immunokompleksowa typu III po odstawieniu krowalimabu i przejściu na rawulizumab. Najczęstsze objawy i dolegliwości, o których zgłaszano, to artralgia i wysypka; inne objawy obejmowały gorączkę, ból głowy, mięśniowy ból, ból brzucha, osłabienie/uczucie zmęczenia oraz neuropatię osiową. Mediana czasu do wystąpienia reakcji immunokompleksowej typu III u pacjentów, którzy przeszli z leczenia ekulizumabem lub rawulizumabem na krowalimab, wynosiła 1,6 tygodnia (zakres 0,7–4,4 tygodnia), przy czym u 5,1% pacjentów (2 z 39) zaobserwowano reakcję immunokompleksową typu III z czasem do wystąpienia przekraczającym 4 tygodnie. Większość przypadków reakcji immunokompleksowej typu III była przejściowa, z medianą trwania 1,7 tygodnia (zakres 0,4–34,1 tygodnia). U większości pacjentów obserwowano objawy stopnia 1 lub 2 (23 z 39 pacjentów), natomiast objawy stopnia 3 wystąpiły u 8% (16 z 39) pacjentów leczonych krowalimabem, którzy przeszli z ekulizumabu lub rawulizumabu. U większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności zmiany leczenia krowalimabem.

W badaniu COMPOSER wśród 26 pacjentów, którzy przeszli z ekulizumabu na krowalimab, u 2 pacjentów zgłoszono po 1 niepożądanej reakcji immunokompleksowej typu III. Te zdarzenia miały lekki/umiarkowany stopień ciężkości i nie były poważne. U kolejnego pacjenta rozwinęła się reakcja immunokompleksowa typu III o lekkim stopniu nasilenia po odstawieniu krowalimabu i przejściu na inny inhibitor C5.

Imunogenność

W dwóch randomizowanych badaniach fazy III (COMMODORE 1 i COMMODORE 2) oraz jednym badaniu nieporównawczym fazy III (COMMODORE 3) oceniano status ALZ u 392 pacjentów. Spośród tych 392 pacjentów 118 (30,1%) miało pozytywny status ALZ. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania niepożądanych zdarzeń, które zazwyczaj kojarzy się z immunogennością (np. reakcje infuzyjne, reakcje miejscowe po wstrzyknięciu lub nadwrażliwość), między pacjentami z pozytywnym a negatywnym statusem ALZ (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Imunogenność prowadząca do utraty ekspozycji i skuteczności

U pacjentów mogą powstawać ALZ, które mogą zakłócać ekspozycję na krowalimab. Spośród 392 pacjentów, u których oceniano status ALZ, częściową lub całkowitą utratę ekspozycji związaną z pojawieniem się ALZ zaobserwowano u 23 pacjentów (5,9%); wśród nich u 17 (4,3%) utrata aktywności farmakologicznej pokrywała się z utratą ekspozycji i skuteczności, co objawiało się trwałym utratą kontroli hemolizy u 7 pacjentów (1,8%).

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów utraty skuteczności należy natychmiast skontaktować się z pracownikiem służby zdrowia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reakcje infuzyjne i miejscowe po wstrzyknięciu

W badaniach fazy III u 10,2% pacjentów leczonych krowalimabem wystąpiły reakcje infuzyjne. Najczęstsze objawy i dolegliwości, o których zgłaszano, to ból głowy (7,1%), wysypka (0,8%), zawroty głowy (0,8%), ból brzucha (0,5%), zaczerwienienie (0,5%), nudności (0,5%), gorączka (0,5%) oraz parestezje (0,3%). Wszystkie zgłaszane zdarzenia miały stopień 1–2.

W badaniach fazy III u 8,4% pacjentów leczonych krowalimabem wystąpiły reakcje miejscowe po wstrzyknięciu. Najczęstsze objawy i dolegliwości, o których zgłaszano, to ból głowy (2,5%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (1,0%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,0%) oraz wysypka w miejscu wstrzyknięcia (1,0%). Większość zdarzeń miała stopień 1–2.

Zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe

Ze względu na mechanizm działania stosowanie krowalimabu może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń, szczególnie tych wywołanych przez bakterie otoczkowe, w szczególności Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typów A, C, W, Y i B, a także Haemophilus influenzae (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach fazy III zgłaszano zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe, takie jak Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (bez dalszego sprecyzowania), Haemophilus influenzae oraz Neisseria subflava, z których ostatnia spowodowała niepożądane zjawisko bakteriemii u pacjenta.

Dzieci

U 12 dzieci z PNH o masie ciała ≥ 40 kg (w wieku 13–17 lat), włączonych do badań COMMODORE 1, COMMODORE 2 i COMMODORE 3, profil bezpieczeństwa okazał się podobny do profilu u dorosłych pacjentów z PNH. Niepożądane reakcje związane z krowalimabem, o których zgłaszano u dzieci z PNH: zakażenie dróg oddechowych górnych (16,7%), zakażenie dróg moczowych (16,7%), zmęczenie (16,7%), gorączka (16,7%), ból głowy (8,3%), reakcje infuzyjne (8,3%) oraz reakcje miejscowe po wstrzyknięciu (8,3%).

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez krajowy system raportowania (https://aisf.dec.gov.ua).

Okres ważności.

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Po wyjęciu z lodówki nieotwarty fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (do 30 °C) w oryginalnym tekturowym opakowaniu nie dłużej niż 7 dni.

Opakowanie.

2 ml w fiolce. Jedna fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria