Piascay®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Piasky® (Piasky®)

Composición:

Principio activo: crovalimab;

1 frasco (de 2 ml de volumen) contiene 340 mg de crovalimab, lo que corresponde a una concentración de 170 mg/ml;

Sustancias auxiliares: L-histidina, ácido L-aspártico, clorhidrato de L-arginina, poloxámero 188, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable o para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente o fuertemente opalescente, prácticamente incolora o ligeramente amarillenta a marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores del complemento. Crovalimab.

Código ATC L04A J07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Crovelimab es un anticuerpo monoclonal recombinante basado en inmunoglobulina humana G1 (IgG1), que se une específicamente al componente 5 (C5) del sistema del complemento, inhibiendo su escisión en C5a y C5b, y previniendo así la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). Crovelimab inhibe la actividad de los componentes terminales del complemento. En pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), crovelimab inhibe la hemólisis intravascular mediada por el complemento terminal.

Efecto farmacodinámico

En estudios clínicos con pacientes con HPN se observó una inhibición de la actividad de los componentes terminales del complemento dependiente de la concentración de crovelimab tras el tratamiento. La inhibición de la actividad terminal del complemento (CH50, medida mediante inmunoensayo con liposomas [LIA]) se alcanzó inmediatamente tras finalizar la infusión inicial de crovelimab y generalmente se mantuvo durante todo el período de tratamiento con crovelimab. Asimismo, las concentraciones medias de C5 libre disminuyeron hasta niveles bajos (< 0,0001 g/l) en comparación con los niveles basales y permanecieron bajas durante todo el período de tratamiento.

Los niveles de C5 libre y de CH50 fueron similares en pacientes pediátricos y adultos que recibieron crovelimab.

Eficacia y seguridad clínicas

La seguridad y eficacia del uso de crovelimab en pacientes con HPN se evaluaron en un estudio de fase III de no inferioridad (COMMODORE 2, BO42162) y se confirmaron con datos clínicos de dos estudios adicionales de fase III (COMMODORE 3, YO42311 y COMMODORE 1, BO42161).

En todos los estudios de fase III, los pacientes debían haber recibido vacunación contra Neisseria meningitidis durante los 3 años previos al inicio del tratamiento o dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento con crovelimab. Los pacientes vacunados dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con crovelimab o después del inicio del estudio recibieron profilaxis antibiótica adecuada desde el inicio del tratamiento con Piascay® y al menos durante 2 semanas tras la vacunación (véase la sección «Instrucciones de uso» respecto a consideraciones especiales relacionadas con infecciones meningocócicas graves). No se incluyeron en los estudios pacientes con antecedentes de infección por Neisseria meningitidis en los 6 meses previos al cribado y antes de la primera administración del medicamento en estudio. Tampoco se incluyeron pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea.

En los estudios, crovelimab se administró según las dosis recomendadas descritas en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Se permitió la administración intravenosa de dosis de rescate de 340 mg de crovelimab a criterio del investigador si el paciente presentaba signos y síntomas de HPN; sin embargo, estos estudios no estaban diseñados para evaluar el impacto de la dosis de rescate sobre la eficacia de crovelimab. Eculizumab se administró según las recomendaciones locales de uso o, en países donde eculizumab no está disponible en el mercado (COMMODORE 2), se administró eculizumab a una dosis de 600 mg por vía intravenosa una vez por semana durante las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg cada 2 semanas. En este estudio no se utilizó eculizumab.

Los estudios de fase III constaron de un período de tratamiento primario de 24 semanas, tras el cual los pacientes tuvieron la posibilidad de continuar o cambiar a crovelimab en un período adicional.

Inmunogenicidad

Como con todos los medicamentos de origen proteico, existe la posibilidad de que se produzca una respuesta inmunitaria frente a crovelimab.

Los resultados del análisis de inmunogenicidad dependen en gran medida de varios factores, incluyendo la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del análisis, el manejo de las muestras, el momento de la toma de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad de base. Por estas razones, la comparación de la frecuencia de detección de anticuerpos frente a crovelimab con la de otros medicamentos puede ser engañosa.

En el estudio de fase III COMMODORE 2, los anticuerpos frente al fármaco (AFF) que aparecieron durante el tratamiento se observaron en el 35,0 % (49/140) de los pacientes previamente no tratados que recibieron crovelimab y en el 38,2 % (26/68) de los pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovelimab. La mediana del tiempo hasta la aparición de los primeros AFF desde el valor basal fue de 16,1 semanas (rango: 1,1–72,3 semanas) y de 16,6 semanas (rango: 2,1–36,3 semanas) en pacientes no tratados previamente y en pacientes que previamente habían recibido otro inhibidor de C5, respectivamente. En los estudios de fase III, la frecuencia de formación de AFF durante el tratamiento fue del 35,1 % (67 pacientes de 191) y del 25,4 % (51 pacientes de 201) en pacientes no tratados previamente y en pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovelimab, respectivamente.

En los estudios de fase III, la mediana del área bajo la curva de concentración-tiempo en pacientes con estatus positivo de AFF fue ligeramente inferior en comparación con la de pacientes con estatus negativo de AFF. A pesar de este efecto, las concentraciones permanecieron por encima de 100 µg/ml (umbral de inhibición completa de la actividad terminal del complemento) en más del 80 % de los pacientes con estatus positivo de AFF. La presencia de AFF no se asoció con un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética, farmacodinámica y eficacia del fármaco en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, de los 392 pacientes en los que se evaluó el estatus de AFF, una pérdida parcial o completa de exposición relacionada con la aparición de AFF se observó en 23 pacientes (5,9 %); entre ellos, 17 (4,3 %) pacientes con estatus positivo de AFF presentaron pérdida de actividad farmacológica (según CH50 o C5 libre), coincidente con la pérdida de exposición y con pérdida de eficacia, manifestada como pérdida sostenida del control de la hemólisis en 7 pacientes (1,8 %). No se obtuvieron pruebas del impacto clínico del estatus de AFF sobre el perfil de seguridad de Piascay® (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Pacientes pediátricos

Diez pacientes pediátricos (con peso corporal ≥ 40 kg) que recibieron crovelimab en los estudios COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 años) y COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 años) fueron evaluados respecto a la eficacia.

Nueve pacientes no habían recibido tratamiento previo y un paciente cambió del grupo de eculizumab al grupo de crovelimab en el período adicional. Todos los pacientes pediátricos recibieron las mismas dosis que los adultos, según el peso corporal. Los 9 pacientes no tratados previamente alcanzaron el control de la hemólisis (definido como LDH ≤ 1,5 × LSN) a la semana 4, y este control se mantuvo en 7 pacientes durante cada visita desde el valor basal hasta la semana 25. El paciente que cambió de eculizumab a crovelimab mantuvo el control de la hemólisis durante 24 semanas de tratamiento en el período adicional. En siete de los 10 niños se logró evitar transfusiones sanguíneas y estabilizar la hemoglobina, y ningún paciente presentó episodios de hemólisis de ruptura durante el período de tratamiento de 24 semanas.

En general, el efecto del tratamiento con crovelimab en niños con HPN fue similar al observado en adultos con HPN.

Farmacocinética.

La farmacocinética de crovelimab fue caracterizada tanto en voluntarios sanos como en pacientes con HPN mediante métodos de análisis farmacocinético no lineales con efectos mixtos basados en una base de datos combinada que incluyó 9 voluntarios sanos, 210 pacientes no tratados previamente y 211 pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovelimab.

La relación concentración-tiempo de crovelimab se describe mejor mediante un modelo de dos compartimentos abierto con eliminación de primer orden y constante de absorción subcutánea de primer orden. Para describir el aumento transitorio del aclaramiento debido a la formación de complejos inmunes tipo III observado en pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovelimab, se añadió un parámetro adicional de aclaramiento que varía en el tiempo y disminuye exponencialmente con el tiempo. Se espera que en estado de equilibrio la exposición sea similar en pacientes no tratados previamente y en pacientes que cambian de tratamiento.

Absorción

La constante de velocidad de absorción se estimó en 0,126 día⁻¹ [IC%: 38,3]. Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad se estimó en 83,0 % [IC%: 116].

Distribución

El volumen de distribución central se estimó en 3,23 l [IC%: 22,4] y el volumen de distribución periférico en 2,32 l [IC%: 70,6].

El pequeño volumen de distribución indica que crovelimab probablemente se distribuye principalmente en el plasma sanguíneo y/o en tejidos con alta vascularización.

Biotransformación

El metabolismo de crovelimab no se ha estudiado directamente. Los anticuerpos de clase IgG se catabolizan principalmente mediante proteólisis lisosomal y luego se excretan o se reutilizan por el organismo.

Eliminación

El aclaramiento se estimó en 0,0791 l/día [IC%: 20,6]. La semivida terminal de crovelimab fue de 53,1 días [IC%: 39,9], lo que es más largo en comparación con otros anticuerpos humanizados de clase IgG. Esta semivida prolongada es coherente con la capacidad de recirculación de crovelimab.

Grupos de pacientes especiales

No se realizaron estudios farmacocinéticos de crovelimab en grupos especiales de pacientes. Se ha demostrado que el peso corporal es una covariable significativa, con aumento del aclaramiento y del volumen de distribución, y disminución de la exposición a crovelimab con el aumento del peso corporal. Por ello, la dosificación de crovelimab se basa en el peso corporal del paciente (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tras incluir el peso corporal en el modelo, el análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con HPN mostró que la edad (13–85 años) y el sexo no tienen un impacto significativo sobre la farmacocinética de crovelimab. No se requiere ajuste adicional de la dosis.

La raza/etnia tampoco influyó sobre la farmacocinética de crovelimab, aunque los datos en pacientes de raza negra son limitados y, por tanto, no se consideran concluyentes para este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada

No se realizaron estudios específicos de farmacocinética de crovelimab en pacientes de ≥ 65 años, aunque en los estudios clínicos se incluyeron 46 (10,9 %) pacientes mayores con HPN, incluyendo 35 pacientes de 65 a 74 años, 10 pacientes de 75 a 84 años y 1 paciente de ≥ 85 años. Los datos obtenidos en estudios clínicos de HPN indican que la exposición en pacientes de ≥ 65 años es comparable con la de pacientes más jóvenes de otros grupos de edad, aunque, debido a la limitación de datos en pacientes de ≥ 85 años, la farmacocinética de crovelimab en estos pacientes es desconocida.

Alteraciones de la función renal

No se realizaron estudios específicos de farmacocinética de crovelimab en pacientes con alteraciones de la función renal, aunque los datos obtenidos en estudios clínicos de HPN (62 [14,7 %] pacientes con alteración renal leve, 38 [9 %] con alteración renal moderada y 4 [1 %] con alteración renal grave) indican que la exposición en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave es comparable con la de pacientes sin alteraciones renales. Sin embargo, en los estudios clínicos de HPN se obtuvieron datos limitados en pacientes con alteración renal grave.

Alteraciones de la función hepática

No se realizaron estudios específicos con pacientes con alteraciones de la función hepática, aunque los datos obtenidos en estudios clínicos de HPN indican que la exposición en pacientes con alteración hepática leve (46 [11 %] según clasificación basada en niveles de alanina aminotransferasa) es comparable con la de pacientes sin alteración hepática. Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con HPN con alteración hepática de moderada (0 [0 %]) a grave (1 [0,23 %]) son limitados, por lo que el impacto de la alteración hepática moderada o grave sobre la farmacocinética de crovelimab es desconocido y no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

Los datos obtenidos en 12 pacientes pediátricos (13–17 años) en estudios clínicos de HPN indican que la exposición en niños a partir de 12 años con peso corporal de 40 kg o más es comparable con la de pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Piascay® como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de 40 kg o más con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN):

• en pacientes con hemólisis y síntoma(s) clínico(s) que indican una alta actividad de la enfermedad;
• en pacientes que son clínicamente estables tras un tratamiento con un inhibidor del componente del complemento 5 (C5) durante al menos los últimos 6 meses.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

• Pacientes con infección por Neisseria meningitidis no tratada.
• Pacientes que actualmente no están vacunados frente a Neisseria meningitidis, excepto aquellos que reciben tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados durante 2 semanas tras la vacunación. (Véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Crovallimab y otros inhibidores del C5 se unen a diferentes epítopos del C5. Cuando ambos medicamentos inhibidores del C5 están presentes en la circulación, pueden formarse complejos inmunes compuestos por uno o varios anticuerpos unidos al C5. Estos complejos inmunes, también denominados complejos «fármaco–diana–fármaco» (DTDC), pueden incluir una o varias unidades de C5 unidas tanto a crovallimab como a otro inhibidor del C5. Se espera que estos complejos sean eliminados en aproximadamente 8 semanas (en el caso de eculizumab). Los complejos inmunes pueden eliminarse en un período más prolongado cuando se realiza el cambio desde inhibidores del C5 con una semivida prolongada, como ravulizumab. En algunos pacientes, la formación de estos complejos puede provocar reacciones por complejos inmunes tipo III (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En pacientes que cambian desde otro tratamiento con inhibidor del C5, se observa un aumento transitorio del aclaramiento debido a la formación de complejos inmunes, lo que conduce a una eliminación más rápida de crovallimab. Sin embargo, este aumento transitorio del aclaramiento no es clínicamente significativo y no requiere ajuste de la dosis en pacientes que cambian desde otro inhibidor del C5.

No se han realizado estudios específicos de interacción.

No se espera que crovallimab presente interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos que interfieran con el metabolismo de las enzimas del citocromo P450 (CYP), ya que las vías de eliminación de las inmunoglobulinas G (IgG) son diferentes de las vías de eliminación de las moléculas pequeñas.

Características de uso.

Seguimiento

Para facilitar el seguimiento de los medicamentos biológicos, es necesario indicar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Infección meningocócica grave

Debido al mecanismo de acción de crovalimab, su uso puede aumentar la susceptibilidad del paciente a la infección meningocócica (septicemia y/o meningitis). Se han notificado casos de infección meningocócica grave o fatal en pacientes que recibieron tratamiento con inhibidores de los componentes terminales del complemento, un efecto específico conocido de los medicamentos de esta clase.

La infección meningocócica puede volverse rápidamente mortal o provocar un resultado letal si no se diagnostica y trata en las primeras etapas. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben vacunarse con vacuna meningocócica tetravalente al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de crovalimab. Si un paciente no vacunado requiere tratamiento inmediato con crovalimab, se debe administrar la vacuna tan pronto como sea posible y el paciente debe recibir antibióticos profilácticos desde el inicio del tratamiento con crovalimab y al menos durante 2 semanas después de la vacunación.

Para prevenir la infección meningocócica causada por los serogrupos patógenos más comunes, se recomiendan vacunas contra los serogrupos A, C, Y, W y B, si están disponibles. Los pacientes deben estar al día con las vacunas según las recomendaciones nacionales vigentes. Al cambiar a un paciente de tratamiento con otro inhibidor del complemento terminal, los médicos deben asegurarse de que la vacunación contra la infección meningocócica se realice de acuerdo con las recomendaciones nacionales vigentes. La vacunación puede activar adicionalmente el sistema del complemento. Como resultado, en pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluida la PANH, puede producirse un empeoramiento temporal de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, por ejemplo, hemólisis. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente la evolución de la enfermedad en los pacientes tras la vacunación recomendada.

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir el desarrollo de infección meningocócica. Debe considerarse la posibilidad de usar agentes antibacterianos profilácticos según las recomendaciones nacionales. Todos los pacientes deben vigilarse para detectar signos tempranos de infección meningocócica, y ante cualquier sospecha de infección, se debe evaluar inmediatamente al paciente y comenzar el tratamiento con antibióticos adecuados. Los pacientes deben informarse sobre estos signos y síntomas, así como sobre las medidas que deben tomar para buscar ayuda médica de inmediato. Los médicos deben discutir con los pacientes los beneficios y riesgos del tratamiento con Paskay® y proporcionar explicaciones detalladas al paciente/al cuidador del paciente.

Otras infecciones generalizadas

Debido al mecanismo de acción de crovalimab, debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes pueden presentar una mayor sensibilidad a las infecciones, especialmente aquellas causadas por Neisseria spp. y otras bacterias encapsuladas. La vacunación para prevenir infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b (Hib) debe realizarse según las recomendaciones nacionales.

Si las recomendaciones nacionales indican la vacunación para prevenir infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b (Hib), debe administrarse al menos 2 semanas antes de la primera dosis de crovalimab. Si un paciente no vacunado requiere tratamiento inmediato con crovalimab, la vacuna necesaria debe administrarse tan pronto como sea posible, y los pacientes deben recibir antibióticos profilácticos desde el inicio del tratamiento con crovalimab hasta 2 semanas después de la vacunación o según los estándares nacionales de tratamiento, lo que sea más largo.

Si Paskay® se administra a pacientes con infecciones sistémicas activas, debe vigilarse cuidadosamente su estado para detectar signos y síntomas de empeoramiento de la infección. Los pacientes con cualquier infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento fueron excluidos de los estudios clínicos con crovalimab.

A los pacientes se les debe proporcionar la información del prospecto para aumentar su conocimiento sobre los signos y síntomas de posibles infecciones graves.

Reacciones de complejos inmunes tipo III

La formación de complejos inmunes ocurre en pacientes al cambiar de un inhibidor del complemento a otro diferente en los epítopos que une (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En algunos pacientes, la formación de estos complejos puede provocar reacciones mediadas por complejos inmunes tipo III, también conocidas como reacciones de complejos inmunes tipo III. Los pacientes que nunca han recibido tratamiento previo con inhibidores de C5, o aquellos en los que el tratamiento previo con inhibidores de C5 ha sido eliminado del organismo (es decir, al menos 5,5 vidas medias del medicamento anterior han transcurrido desde la última dosis), no pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar reacciones de complejos inmunes tipo III. En estudios clínicos con crovalimab se han notificado reacciones adversas mediadas por complejos inmunes tipo III (ver sección «Reacciones adversas»).

Los signos y síntomas de reacciones de complejos inmunes tipo III observados en estudios clínicos incluyeron artralgia y otros trastornos del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo, erupciones cutáneas y otros trastornos de la piel y tejido subcutáneo, fiebre, astenia/fatiga, trastornos gastrointestinales, cefalea y neuropatía axonal. Las reacciones de complejos inmunes tipo III también pueden manifestarse con alteraciones de la función renal, aunque esto no se observó durante los estudios clínicos con crovalimab.

Debido al momento de aparición de las reacciones de complejos inmunes tipo III observado en estudios clínicos, se recomienda vigilar a los pacientes durante los primeros 30 días tras el cambio de eculizumab o ravulizumab a crovalimab (o viceversa) para detectar síntomas de reacciones de complejos inmunes tipo III. En caso de reacciones leves o moderadas, puede considerarse el tratamiento sintomático (por ejemplo: corticosteroides tópicos, antihistamínicos, antipiréticos y/o analgésicos). En caso de reacciones graves, puede iniciarse tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos, reduciendo gradualmente la dosis según indicaciones clínicas.

Reacciones a la infusión y a la inyección

La administración de crovalimab puede provocar reacciones a la infusión o reacciones sistémicas a la inyección, dependiendo de la vía de administración. Estas pueden incluir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia), así como otros síntomas como cefalea o dolor muscular.

Si ocurre una reacción grave a la infusión tras la administración intravenosa de Paskay®, el tratamiento debe interrumpirse y debe iniciarse terapia medicamentosa adecuada. Si ocurre una reacción grave a la inyección tras la administración subcutánea, o cualquier caso de reacción alérgica grave tras la administración intravenosa o subcutánea, el paciente/el cuidador debe buscar ayuda médica inmediatamente para recibir tratamiento medicamentoso adecuado. Los pacientes deben consultar con su médico sobre la posibilidad de continuar el tratamiento con Paskay®.

Hemólisis grave tras la interrupción del tratamiento en pacientes con PANH

Tras la interrupción del tratamiento con Paskay®, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que no hayan cambiado a otro tratamiento para PANH, para detectar signos y síntomas de hemólisis intravascular grave, definida por un aumento en la actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) junto con una disminución repentina del tamaño del clon PANH o una reducción de la hemoglobina, o la reaparición de síntomas como fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, eventos vasculares graves (incluido trombosis), disfagia o disfunción eréctil. Si tras la interrupción del tratamiento aparecen signos y síntomas de hemólisis, incluido un aumento de la LDH, debe considerarse la reanudación del tratamiento adecuado.

Inmunogenicidad que conduce a pérdida de exposición y eficacia

Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el medicamento (ACM), que pueden interferir con la exposición a crovalimab. El desarrollo de ACM puede provocar pérdida de exposición a crovalimab, lo que a su vez puede llevar a pérdida de eficacia. Se ha observado pérdida de eficacia y reducción de exposición debido al desarrollo de ACM en pacientes que recibieron crovalimab en estudios clínicos. Los pacientes deben controlarse regularmente para detectar signos clínicos de pérdida de exposición y eficacia, incluyendo hemólisis intravascular grave. Si ocurre hemólisis intravascular grave persistente a pesar del cumplimiento del régimen de tratamiento con crovalimab, debe realizarse una evaluación inmediata para determinar la etiología y considerar la posibilidad de desarrollo de ACM que conduce a pérdida de exposición y eficacia. Debe evaluarse la relación beneficio-riesgo del continuo uso de crovalimab y considerarse la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa. Se debe aconsejar a los pacientes/al cuidador que busquen ayuda médica inmediatamente si aparecen signos de empeoramiento de PANH (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de crovalimab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. Se sabe que la IgG humana puede atravesar la barrera placentaria tras el primer trimestre del embarazo. Debido al mecanismo de acción de crovalimab, su uso podría inhibir potencialmente los componentes terminales del complemento en la circulación fetal.

Por lo tanto, el uso de Paskay® en mujeres embarazadas puede considerarse si el estado clínico de la mujer requiere tratamiento con crovalimab.

Lactancia

No se sabe si crovalimab pasa a la leche materna humana. Se sabe que la IgG1 humana pasa a la leche materna. No puede descartarse el riesgo para los lactantes amamantados.

La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Paskay® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de crovalimab sobre la fertilidad humana. Los datos de estudios de toxicidad por administración repetida en animales no mostraron efectos sobre los órganos reproductivos de machos y hembras.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Paskay® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas.

Dosificación

El esquema de dosificación recomendado consiste en una dosis de carga administrada mediante perfusión intravenosa (día 1), seguida de cuatro dosis de carga adicionales semanales administradas mediante inyección subcutánea (días 2, 8, 15 y 22). La dosis de mantenimiento se inicia el día 29 y posteriormente se administra cada 4 semanas mediante inyección subcutánea. La elección de la dosis del medicamento depende del peso corporal del paciente, tal como se muestra en la tabla 1.

A los pacientes que cambian de tratamiento con otro inhibidor del complemento, la primera dosis de carga intravenosa de PiaSky® debe administrarse durante la siguiente administración programada del inhibidor del complemento (véase la sección «Instrucciones de uso» para obtener más información sobre el cambio a otro inhibidor del componente 5 [C5] del complemento). La administración de las dosis subcutáneas adicionales de carga y de las dosis de mantenimiento de PiaSky® seguirá el esquema indicado en la tabla 1.

Tabla 1

Esquema de administración de PiaSky® según el peso corporal del paciente

El esquema de dosificación puede variar ocasionalmente en hasta 2 días respecto al día programado de administración (excepto para el día 1 y el día 2). Si esto ocurre, la siguiente dosis debe administrarse según el esquema programado.

Duración del tratamiento

El medicamento Piascay® está indicado para un tratamiento prolongado, salvo que la interrupción del tratamiento con este medicamento esté clínicamente indicada (ver sección «Precauciones de uso»).

Retraso u omisión de la administración de la dosis del medicamento

Si se omite la dosis completa o una parte de la dosis prevista del medicamento Piascay®, la dosis omitida o la porción restante de la dosis prevista debe administrarse lo antes posible antes del día programado para la siguiente dosis. La siguiente dosis debe administrarse en su día programado habitual. No se deben administrar dos dosis ni una dosis superior a la prescrita en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Modificaciones de la dosis

Será necesario ajustar la dosis de mantenimiento si el peso corporal del paciente cambia en un 10 % o más y se mantiene establemente por encima o por debajo de 100 kg durante el curso del tratamiento (ver dosis recomendada en la tabla 1). Por consiguiente, el peso corporal del paciente debe monitorizarse periódicamente y, si es necesario, de forma continua.

Pacientes de grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más, aunque la experiencia con el uso de crovalimab en pacientes de edad avanzada en estudios clínicos es limitada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal de grado leve, moderado o grave (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de grado leve. No se ha estudiado el uso de crovalimab en pacientes con alteración hepática de grado moderado a grave, por lo que no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

No se requiere ajuste de la dosis de crovalimab en niños a partir de 12 años con un peso corporal ≥ 40 kg. La seguridad y eficacia de crovalimab en niños menores de 12 años y en niños con un peso corporal < 40 kg no han sido aún establecidas. No existen datos disponibles.

Vía de administración

El medicamento Piascay® se administra mediante perfusión intravenosa (primera dosis) y mediante inyección subcutánea (dosis posteriores).

Administración intravenosa

El medicamento Piascay® debe prepararse para administración intravenosa siguiendo las debidas técnicas asépticas. Piascay® debe ser preparado y administrado por personal sanitario mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos ± 10 minutos (1000 mg) o 90 minutos ± 10 minutos (1500 mg). No se debe administrar Piascay® por vía intravenosa en bolo ni por inyección intravenosa directa.

Instrucciones para la dilución del medicamento antes de su administración.

Piascay® debe ser preparado para su uso por personal sanitario siguiendo las normas de asepsia. Antes de la perfusión, el medicamento Piascay® debe diluirse en solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %). Durante la administración, se deben utilizar sistemas de perfusión con filtro integrado de poro 0,2 μm.

Para la administración intravenosa debe usarse un sistema de perfusión independiente.

Dilución

1. Mediante una jeringa estéril, extraer del frasco el volumen necesario del medicamento Piascay® (ver tabla 2) y diluirlo en una bolsa de perfusión. Para alcanzar el volumen requerido del medicamento Piascay®, puede ser necesario utilizar varios frascos. Desechar cualquier porción no utilizada del medicamento que quede en el frasco.

La dilución del medicamento Piascay® en bolsas de perfusión que contienen solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %) debe estar en el rango de 4–15 mg/ml (concentración final tras la dilución).

Pueden utilizarse bolsas de perfusión intravenosa de 100 ml o 250 ml.

Tabla 2

Ejemplo de cálculo del volumen de la dosis

* Cada vial con 340 mg contiene un volumen nominal de llenado de 2,0 ml.

1. Agitar suavemente el contenido del bolsa de infusión invirtiendo lentamente la bolsa. No agitar enérgicamente.
2. Examinar el contenido de la bolsa de infusión en busca de partículas y desechar la bolsa con solución si se observan partículas.
3. Es necesario realizar el lavado del sistema de infusión para asegurar la administración completa de toda la dosis.

No se han detectado incompatibilidades entre el medicamento Piascled® y las bolsas para infusión intravenosa fabricadas con materiales en contacto con el medicamento, como cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefinas (PO), tales como polietileno (PE) y polipropileno (PP). Además, no se han detectado incompatibilidades con los juegos de infusión o dispositivos auxiliares para infusión fabricados con materiales en contacto con el medicamento, como PVC, PE, poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), policarbonato (PC) o politetrafluoroetileno (PTFE).

Condiciones de almacenamiento de las bolsas de infusión

Desde el punto de vista microbiológico, si el método de dilución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, la solución para infusión diluida debe utilizarse inmediatamente. Si la solución no se utiliza inmediatamente, los plazos y condiciones de almacenamiento del medicamento preparado antes de su uso son responsabilidad del usuario.

Si la solución diluida se prepara bajo condiciones asépticas controladas y validadas, el medicamento puede almacenarse en refrigerador a una temperatura de 2 a 8 °C o a temperatura ambiente (hasta 30 ℃). Las condiciones detalladas de almacenamiento de la solución para infusión preparada, según el tipo de bolsa de infusión utilizada, se indican en la tabla 3.

Tabla 3

Condiciones de almacenamiento de la solución para infusión preparada en condiciones asépticas

PO – poliolefinas, PE – polietileno, PP – polipropileno, PVC – cloruro de polivinilo.

La perfusión de crovalimab puede ralentizarse o interrumpirse si el paciente desarrolla una reacción relacionada con la perfusión. La perfusión debe interrumpirse inmediatamente si el paciente presenta una reacción de hipersensibilidad grave (ver sección «Instrucciones de uso»).

Administración subcutánea

El medicamento Piascay® debe administrarse sin diluir y prepararse siguiendo las técnicas asépticas adecuadas. Se recomienda inyectar el medicamento Piascay® en la zona abdominal. El lugar de inyección en el abdomen debe cambiarse cada vez. Nunca se deben realizar inyecciones en lunares, cicatrices ni en zonas de piel sensible, ni en áreas con hematomas, endurecimientos o lesiones cutáneas.

Administración por el paciente y/o por la persona cuidadora

Tras recibir la formación adecuada sobre la técnica de inyecciones subcutáneas, el paciente puede autoadministrarse el medicamento Piascay® o una persona cuidadora puede administrarlo sin supervisión de personal sanitario, si el médico lo considera adecuado.

Instrucciones de uso del medicamento Piascay® para administración subcutánea.

El medicamento Piascay® debe administrarse sin diluir y prepararse siguiendo técnicas asépticas. Para extraer la solución del medicamento Piascay® del frasco y administrarla por vía subcutánea, se necesitan una jeringa, una aguja doble punta y una aguja de inyección.

Cada inyección tiene un volumen de 2 ml, lo que equivale a 340 mg de crovalimab. Para cada inyección debe utilizarse una jeringa de 2 ml o 3 ml. La dosis de 680 mg se logra mediante dos inyecciones subcutáneas consecutivas de 340 mg. La dosis de 1020 mg se logra mediante tres inyecciones subcutáneas consecutivas de 340 mg.

Jeringa de 2 ml o 3 ml

Características: jeringa transparente de polipropileno o policarbonato, con conector Luer-Lock (si no está disponible, puede utilizarse una jeringa con conector Luer-Slip), estéril, de un solo uso, sin látex y no pirogénica.

Aguja doble punta

Características: acero inoxidable, estéril, preferiblemente calibre 18 G, con un bisel único a aproximadamente 45 grados para reducir el riesgo de lesión por punción con aguja, o como alternativa una aguja estándar de calibre 21 G, de un solo uso, sin látex y no pirogénica. Se recomienda utilizar una aguja doble punta sin filtro.

Aguja de inyección

Características: aguja para inyecciones subcutáneas, de acero inoxidable, estéril, calibre 25 G, 26 G o 27 G, longitud de 9 a 13 mm, de un solo uso, sin látex, no pirogénica, preferiblemente con capuchón protector de la aguja.

Cualquier medicamento no utilizado y los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Debe seguirse estrictamente las instrucciones siguientes sobre el uso y eliminación de jeringas y otros dispositivos médicos punzantes:

• Las agujas y jeringas en ningún caso deben reutilizarse ni entregarse a otras personas.
• Deposite todas las agujas y jeringas usadas en un contenedor para objetos punzantes (un recipiente desechable resistente a las perforaciones).

Condiciones de conservación de la solución sin diluir para inyecciones subcutáneas

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la reconstitución del contenido del frasco. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso serán responsabilidad del usuario. El período y las condiciones de conservación durante el uso y antes de la administración no deben superar las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, a menos que la preparación de la solución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Si el medicamento Piascay® se transfiere del frasco a la jeringa en condiciones asépticas controladas y validadas, el medicamento en la jeringa con capuchón puede conservarse en el refrigerador a una temperatura de entre 2 y 8 °C durante un máximo de 14 días en un lugar protegido de la luz, y a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un máximo de 24 horas bajo iluminación natural.

La solución del medicamento Piascay® debe protegerse de la luz solar directa.

Niños.

En 12 niños con PANH con peso corporal ≥ 40 kg (edad de 13 a 17 años), incluidos en los estudios COMMODORE 1, COMMODORE 2 y COMMODORE 3, el perfil de seguridad resultó ser similar al de los adultos con PANH.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica para detectar posibles signos o síntomas de reacciones adversas y, si es necesario, recibir tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron reacciones de tipo III mediadas por complejos inmunes (18,9 % en pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovalimab), infección de las vías respiratorias superiores (18,6 %), fiebre (13,5 %), cefalea (10,9 %) y reacciones relacionadas con la infusión (10,2 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas fueron reacciones de tipo III mediadas por complejos inmunes (4,0 % en pacientes que cambiaron de otro inhibidor de C5 a crovalimab) y neumonía (1,5 %).

Los datos de seguridad obtenidos del seguimiento de 44 pacientes en el estudio COMPOSER, donde la mediana de duración del tratamiento fue de 4,69 años (rango: 0,4–6,3 años), no revelaron problemas adicionales de seguridad asociados al uso a largo plazo de crovalimab.

La seguridad del uso de crovalimab en pacientes con PANH fue evaluada en tres estudios de fase III: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) y COMMODORE 1 (BO42161), así como en un estudio de fase I/II (COMPOSER, BP39144).

En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de crovalimab en un análisis combinado de datos de 393 pacientes incluidos en estudios de fase III, salvo que se indique lo contrario. La mediana de duración del tratamiento con crovalimab según el análisis combinado de 393 pacientes fue de 64 semanas (rango: 0,1–136,4 semanas).

Las reacciones adversas se presentan por clases de órganos y sistemas según la clasificación MedDRA. Las categorías de frecuencia correspondientes para cada reacción adversa se determinaron según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000) y muy raras (<1/10 000). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

Resumen de reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento PiaCay®

*La reacción inmunitaria mediada por complejos inmunes de tipo III (también conocida como reacción de tipo III mediada por complejos inmunes) se limita a pacientes que cambian de otro inhibidor del C5 a crovalimab o de crovalimab a otro inhibidor del C5. La frecuencia de aparición de reacciones de complejos inmunes de tipo III se indica para el subgrupo (N=201) de pacientes que cambiaron de tratamiento con otro inhibidor del C5 a crovalimab, siendo los índices de frecuencia calculados sobre la base de los datos de estos 201 pacientes (ver más abajo).

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de complejos inmunes de tipo III (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)

Durante los estudios de fase III, se produjo una reacción de complejos inmunes de tipo III (notificada como reacción mediada por complejos inmunes de tipo III) en el 19,4 % (39 de 201) de los pacientes que cambiaron del tratamiento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab. De estos 39 pacientes, 2 experimentaron una segunda reacción de complejos inmunes de tipo III tras la interrupción de crovalimab y el cambio a ravulizumab. Los signos y síntomas más frecuentemente notificados fueron artralgia y erupción cutánea; otros síntomas incluyeron fiebre, cefalea, mialgia, dolor abdominal, astenia/fatiga y neuropatía axonal. La mediana del tiempo hasta el inicio de la reacción de complejos inmunes de tipo III en pacientes que cambiaron del tratamiento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab fue de 1,6 semanas (rango: 0,7–4,4 semanas), con un 5,1 % de los pacientes (2 de 39) que experimentaron una reacción de complejos inmunes de tipo III con un tiempo hasta el inicio superior a 4 semanas. La mayoría de los casos de reacción de complejos inmunes de tipo III fueron transitorios, con una duración mediana de 1,7 semanas (rango: 0,4–34,1 semanas). La mayoría de los pacientes presentaron eventos de grado 1 o 2 (23 de 39 pacientes), mientras que eventos de grado 3 se observaron en el 8 % (16 de 39) de los pacientes que recibieron crovalimab y cambiaron de eculizumab o ravulizumab. La gran mayoría de estos eventos desaparecieron sin necesidad de modificar el tratamiento con crovalimab en estudio.

En el estudio COMPOSER, entre 26 pacientes que cambiaron de eculizumab a crovalimab, dos pacientes notificaron cada uno una reacción adversa de complejos inmunes de tipo III. Estos eventos fueron de intensidad leve a moderada y no fueron graves. Además, un paciente desarrolló una reacción de complejos inmunes de tipo III de grado leve tras la suspensión de crovalimab y el cambio a otro inhibidor del C5.

Inmunogenicidad

En dos estudios aleatorizados de fase III (COMMODORE 1 y COMMODORE 2) y un estudio no comparativo de fase III (COMMODORE 3), el estado de ALA (anticuerpos anti-fármaco) fue evaluado en 392 pacientes. De estos 392 pacientes, 118 (30,1 %) tuvieron un estado de ALA positivo. No se observaron diferencias en la frecuencia de reacciones adversas habitualmente asociadas con inmunogenicidad (por ejemplo, reacciones de perfusión, reacciones de inyección o hipersensibilidad) entre pacientes con estado de ALA positivo y negativo (ver sección «Farmacodinamia»).

Inmunogenicidad que conduce a pérdida de exposición y eficacia

Pueden formarse ALA en los pacientes, que podrían interferir con la exposición al crovalimab. De los 392 pacientes en los que se evaluó el estado de ALA, se observó una pérdida parcial o total de exposición asociada con la aparición de ALA en 23 pacientes (5,9 %); de ellos, en 17 (4,3 %) la pérdida de actividad farmacológica coincidió con la pérdida de exposición y con la pérdida de eficacia, manifestada como pérdida sostenida del control de la hemólisis en 7 pacientes (1,8 %).

En caso de aparición de signos clínicos de pérdida de eficacia, debe consultarse inmediatamente con un profesional sanitario (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones de perfusión e inyección

En los estudios de fase III, se observaron reacciones de perfusión en el 10,2 % de los pacientes que recibieron crovalimab. Los signos y síntomas más frecuentemente notificados fueron cefalea (7,1 %), erupción cutánea (0,8 %), vértigo (0,8 %), dolor abdominal (0,5 %), eritema (0,5 %), náuseas (0,5 %), fiebre (0,5 %) y parestesia (0,3 %). Todos los eventos notificados fueron de grados 1–2.

En los estudios de fase III, se observaron reacciones de inyección en el 8,4 % de los pacientes que recibieron crovalimab. Los signos y síntomas más frecuentemente notificados fueron cefalea (2,5 %), eritema en el lugar de inyección (1,0 %), dolor en el lugar de inyección (1,0 %) y erupción en el lugar de inyección (1,0 %). La mayoría de los eventos fueron de grados 1–2.

Infecciones causadas por bacterias encapsuladas

Debido al mecanismo de acción, el uso de crovalimab podría aumentar potencialmente el riesgo de infecciones, especialmente infecciones causadas por bacterias encapsuladas, particularmente Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y y B, así como Haemophilus influenzae (ver sección «Precauciones de uso»).

En los estudios de fase III se notificaron infecciones causadas por bacterias encapsuladas, tales como Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (sin especificación adicional), Haemophilus influenzae y Neisseria subflava, esta última causando eventos adversos de bacteriemia en un paciente.

Población pediátrica

En 12 niños con HPA con peso corporal ≥ 40 kg (de 13 a 17 años de edad), incluidos en los estudios COMMODORE 1, COMMODORE 2 y COMMODORE 3, el perfil de seguridad resultó ser similar al de los pacientes adultos con HPA. Las reacciones adversas asociadas con crovalimab notificadas en niños con HPA fueron: infección de las vías respiratorias superiores (16,7 %), infección del tracto urinario (16,7 %), fatiga (16,7 %), fiebre (16,7 %), cefalea (8,3 %), reacciones de perfusión (8,3 %) y reacciones de inyección (8,3 %).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del sistema nacional de notificación (https://aisf.dec.gov.ua).

Período de validez.

36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de entre 2 y 8 ºC en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Tras la extracción del frigorífico, el frasco sin abrir puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 °C) dentro del embalaje de cartón original durante un máximo de 7 días.

Envase.

2 ml en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza