Piascay®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Piascay® (Piasky®)

Composizione:

Principio attivo: crovalimab;

1 flaconcino (da 2 ml) contiene 340 mg di crovalimab, corrispondente a una concentrazione di 170 mg/ml;

Eccipienti: L-istidina, acido L-aspartico, cloridrato di L-arginina, polossamero 188, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o fortemente opalescente, praticamente incolore o giallo-brunastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori del complemento. Crovalimab.

Codice ATC L04A J07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Crovallimab è un anticorpo monoclonale ricombinante basato sull'immunoglobulina umanizzata G1 (IgG1), che si lega specificamente al componente 5 (C5) del sistema del complemento, inibendone la scissione in C5a e C5b e prevenendo così la formazione del complesso di attacco di membrana (MAC). Crovallimab inibisce l'attività dei componenti terminali del complemento. Nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN), crovallimab inibisce l'emolisi intravascolare mediata dal complemento terminale.

Effetto farmacodinamico

Negli studi clinici condotti su pazienti con EPN, è stata osservata un'inibizione dell'attività dei componenti terminali del complemento dipendente dalla concentrazione di crovallimab dopo il trattamento. L'inibizione dell'attività terminale del complemento (CH50, misurata mediante saggio immunoenzimatico con liposomi [LIA]) è stata raggiunta immediatamente dopo il termine dell'infusione iniziale di crovallimab ed è generalmente persistita per tutta la durata del trattamento con crovallimab. Analogamente, le concentrazioni medie di C5 libero sono diminuite a livelli bassi (< 0,0001 g/l) rispetto ai valori basali e sono rimaste basse per tutta la durata del trattamento.

I livelli di C5 libero e di CH50 sono risultati simili nei pazienti pediatrici e adulti trattati con crovallimab.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di crovallimab nei pazienti con EPN sono stati valutati in uno studio di fase III di non inferiorità (COMMODORE 2, BO42162) e confermati dai dati clinici di due ulteriori studi di fase III (COMMODORE 3, YO42311 e COMMODORE 1, BO42161).

In tutti gli studi di fase III, i pazienti dovevano essere vaccinati contro Neisseria meningitidis entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento o entro 7 giorni dall'inizio del trattamento con crovallimab. I pazienti vaccinati entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con crovallimab o dopo l'inizio dello studio ricevevano un'adeguata profilassi antibiotica a partire dall'inizio del trattamento con Piascay® e per almeno 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso» per i dettagli relativi all’uso legati all’infezione meningococcica grave). I pazienti con storia di infezione da Neisseria meningitidis nei 6 mesi precedenti lo screening e la prima somministrazione del farmaco in studio non sono stati inclusi negli studi.

Negli studi non sono stati inclusi neppure pazienti con pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.

Crovallimab è stato somministrato negli studi di fase III secondo le dosi raccomandate descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». È stato consentito il ricorso a dosi di salvataggio endovenose di 340 mg di crovallimab a discrezione degli sperimentatori in caso di segni e sintomi di EPN; tuttavia, questi studi non erano finalizzati a valutare l'impatto delle dosi di salvataggio sull'efficacia di crovallimab. L'eculizumab è stato somministrato in accordo con le raccomandazioni locali o, nei paesi in cui l'eculizumab non è disponibile sul mercato (COMMODORE 2), è stato somministrato a una dose di 600 mg endovena una volta alla settimana per le prime 4 settimane, seguito da 900 mg ogni 2 settimane. In questo studio non è stato utilizzato eculizumab.

Gli studi di fase III comprendevano un periodo di trattamento primario della durata di 24 settimane, dopo il quale i pazienti avevano la possibilità di proseguire o passare a crovallimab in un periodo aggiuntivo.

Immunogenicità

Come per tutti i medicinali di origine proteica, esiste la possibilità di sviluppare una risposta immunitaria contro crovallimab.

I risultati dell'analisi dell'immunogenicità dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui la sensibilità e specificità del saggio, la metodologia, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, i farmaci concomitanti e la patologia di base. Per questi motivi, il confronto tra la frequenza di anticorpi anti-crovallimab e quella di altri farmaci può essere fuorviante.

Nello studio di fase III COMMODORE 2, gli anticorpi contro il farmaco (AAF), sviluppati durante il trattamento, sono stati osservati nel 35,0% (49/140) dei pazienti precedentemente non trattati che ricevevano crovallimab e nel 38,2% (26/68) dei pazienti passati da un altro inibitore del C5 a crovallimab. La mediana del tempo alla comparsa dei primi AAF dal basale è stata di 16,1 settimane (intervallo 1,1–72,3 settimane) e di 16,6 settimane (intervallo 2,1–36,3 settimane) nei pazienti non precedentemente trattati e in quelli precedentemente trattati con un altro inibitore del C5, rispettivamente. Negli studi di fase III, la frequenza di formazione di AAF durante il trattamento è stata del 35,1% (67 pazienti su 191) e del 25,4% (51 pazienti su 201) nei pazienti non precedentemente trattati e in quelli passati da un altro inibitore del C5 a crovallimab, rispettivamente.

Negli studi di fase III, la mediana dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nei pazienti con status AAF positivo è risultata leggermente inferiore rispetto a quella dei pazienti con status AAF negativo. Nonostante questo effetto, le concentrazioni sono rimaste superiori a 100 µg/ml (soglia di inibizione completa dell'attività terminale del complemento) in oltre l'80% dei pazienti con status AAF positivo. La presenza di AAF non è risultata associata a un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia del farmaco nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, su 392 pazienti valutati per lo status AAF, una perdita parziale o completa dell'esposizione correlata all'insorgenza di AAF è stata osservata in 23 pazienti (5,9%); tra questi, 17 pazienti (4,3%) con status AAF positivo hanno mostrato perdita di attività farmacologica (misurata tramite CH50 o C5 libero), coincidente con la perdita di esposizione e di efficacia, manifestatasi come perdita sostenuta del controllo dell'emolisi in 7 pazienti (1,8%). Non sono state ottenute evidenze di un impatto clinico dello status AAF sul profilo di sicurezza di Piascay® (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Pediatria

Dieci pazienti pediatrici (con peso corporeo ≥ 40 kg), trattati con crovallimab negli studi COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 anni) e COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 anni), sono stati valutati per efficacia.

Nove pazienti non avevano ricevuto trattamento in precedenza, mentre uno è stato passato dal gruppo eculizumab al gruppo crovallimab nel periodo aggiuntivo. Tutti i pazienti pediatrici hanno ricevuto le stesse dosi degli adulti, in base al peso corporeo. Tutti i 9 pazienti non precedentemente trattati hanno raggiunto il controllo dell'emolisi (definito come LDH ≤ 1,5 × LSN) entro la settimana 4, e questo controllo è stato mantenuto in 7 pazienti durante ogni visita dal basale alla settimana 25. Il paziente passato dal gruppo eculizumab al gruppo crovallimab ha mantenuto il controllo dell'emolisi per 24 settimane di trattamento nel periodo aggiuntivo. Sette su 10 bambini sono riusciti ad evitare trasfusioni e a stabilizzare l'emoglobina, e nessun paziente ha presentato episodi di emolisi di rottura durante il periodo di trattamento di 24 settimane.

Nel complesso, l'effetto del trattamento con crovallimab nei bambini con EPN è risultato simile a quello osservato negli adulti con EPN.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di crovallimab è stata caratterizzata sia in volontari sani che in pazienti con EPN mediante modelli farmacocinetici non lineari a effetti misti basati su un database combinato, comprendente 9 volontari sani, 210 pazienti non precedentemente trattati e 211 pazienti passati da un precedente trattamento con un altro inibitore del C5 a crovallimab.

La relazione concentrazione-tempo di crovallimab è meglio descritta da un modello a due compartimenti aperto con eliminazione di primo ordine e costante di assorbimento sottocutaneo di primo ordine. Per descrivere l'aumento transitorio della clearance dovuto alla formazione di complessi immuni di tipo III, osservato nei pazienti passati da un altro inibitore del C5 a crovallimab, è stato aggiunto un ulteriore parametro di clearance dipendente dal tempo, che diminuisce esponenzialmente nel tempo. Si prevede che a regime stazionario l'esposizione sia simile nei pazienti non precedentemente trattati e in quelli passati da un altro trattamento.

Assorbimento

La costante di velocità di assorbimento è stata stimata pari a 0,126 giorno-1 [CV%: 38,3]. Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è stata stimata all'83,0% [CV%: 116].

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale è stato stimato pari a 3,23 l [CV%: 22,4], mentre il volume di distribuzione periferico è stato stimato a 2,32 l [CV%: 70,6].

Il volume di distribuzione ridotto indica che crovallimab si distribuisce probabilmente prevalentemente nel plasma sanguigno e/o nei tessuti ad alta vascolarizzazione.

Biotrasformazione

Il metabolismo di crovallimab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi di classe IgG sono prevalentemente catabolizzati attraverso proteolisi lisosomiale e successivamente eliminati o riutilizzati dall'organismo.

Eliminazione

La clearance è stata stimata pari a 0,0791 l/giorno [CV%: 20,6]. L'emivita terminale di crovallimab è di 53,1 giorni [CV%: 39,9], più lunga rispetto ad altri anticorpi umanizzati di classe IgG. Questa emivita prolungata è coerente con la capacità di crovallimab di riciclarsi.

Gruppi di pazienti particolari

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su crovallimab in gruppi particolari di pazienti. È stato dimostrato che il peso corporeo è una covariata significativa: clearance e volume di distribuzione aumentano, mentre l'esposizione a crovallimab diminuisce all'aumentare del peso corporeo del paziente. Pertanto, la posologia di crovallimab è basata sul peso corporeo del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dopo l'inclusione del peso corporeo nel modello, l'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con EPN ha mostrato che l'età (13–85 anni) e il sesso non hanno un impatto significativo sulla farmacocinetica di crovallimab. Non è pertanto necessaria alcuna ulteriore correzione posologica.

La razza/etnia non ha influenzato la farmacocinetica di crovallimab, tuttavia i dati disponibili sui pazienti di razza nera sono limitati e quindi non considerati conclusivi per questo gruppo.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica di crovallimab su pazienti di età ≥ 65 anni; tuttavia, negli studi clinici sono stati inclusi 46 (10,9%) pazienti anziani con EPN, compresi 35 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 10 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 1 paziente di età ≥ 85 anni. I dati ottenuti negli studi clinici su EPN indicano che l'esposizione nei pazienti di età ≥ 65 anni è comparabile a quella nei pazienti più giovani di altre fasce d'età; tuttavia, a causa della limitatezza dei dati sui pazienti di età ≥ 85 anni, la farmacocinetica di crovallimab in questi pazienti non è nota.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica di crovallimab in pazienti con alterazioni della funzionalità renale; tuttavia, i dati ottenuti negli studi clinici su EPN (62 [14,7%] pazienti con compromissione renale lieve, 38 [9%] con compromissione moderata e 4 [1%] con compromissione grave) indicano che l'esposizione nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave è comparabile a quella nei pazienti senza alterazioni renali. Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale grave, i dati disponibili negli studi clinici su EPN sono limitati.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con alterazioni della funzionalità epatica; tuttavia, i dati ottenuti negli studi clinici su EPN indicano che l'esposizione nei pazienti con compromissione epatica lieve (46 [11%] secondo la classificazione basata sui livelli di alanina aminotransferasi) è comparabile a quella nei pazienti senza alterazioni epatiche. Sono disponibili dati farmacocinetici limitati su pazienti con EPN con compromissione epatica da moderata (0 [0%]) a grave (1 [0,23%]); pertanto, l'impatto di un'alterazione epatica moderata o grave sulla farmacocinetica di crovallimab non è noto e non possono essere fornite raccomandazioni posologiche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

I dati ottenuti da 12 bambini (13–17 anni) negli studi clinici su EPN indicano che l'esposizione nei bambini di età ≥ 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg è comparabile a quella nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Piascay® come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 40 kg affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):

• in pazienti con emolisi associata a sintomi clinici indicativi di un'alta attività della malattia;
• in pazienti clinicamente stabili dopo un trattamento con un inibitore del componente del complemento 5 (C5) protratto per almeno gli ultimi 6 mesi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non trattata.
• Pazienti attualmente non vaccinati contro Neisseria meningitidis, ad eccezione di coloro che ricevono un trattamento profilattico con antibiotici appropriati per 2 settimane dopo la vaccinazione. (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Crovallimab e altri inibitori del C5 si legano a epitopi diversi sul C5. Quando entrambi i farmaci inibitori del C5 sono presenti in circolo, possono formarsi complessi immunitari costituiti da uno o più anticorpi legati al C5. Questi complessi immunitari, noti anche come complessi «farmaco–bersaglio–farmaco» (DTDC), possono includere una o più unità di C5 legate sia a crovallimab che a un altro inibitore del C5. Si prevede che questi complessi vengano eliminati entro circa 8 settimane (nel caso dell'eculizumab). L'eliminazione dei complessi immunitari potrebbe richiedere un periodo più lungo nel caso di passaggio da inibitori del C5 con emivita prolungata, come il ravulizumab. In alcuni pazienti, la formazione di tali complessi può causare reazioni da complessi immuni di tipo III (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che passano da un altro inibitore del C5, si osserva un aumento transitorio del clearance dovuto alla formazione di complessi immunitari, con conseguente eliminazione più rapida di crovallimab. Tuttavia, questo aumento transitorio del clearance non è clinicamente rilevante e non richiede alcuna modifica della dose nei pazienti che passano da un altro inibitore del C5.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni.

Non ci si aspetta che crovallimab mostri interazioni farmacocinetiche con altri medicinali che interferiscono con il metabolismo degli enzimi del citocromo P450 (CYP), poiché i percorsi di eliminazione delle immunoglobuline G (IgG) sono diversi dai percorsi di eliminazione delle piccole molecole.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per facilitare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto utilizzato.

Infezione meningococcica grave

A causa del meccanismo d'azione del crovalimab, il suo utilizzo può aumentare la suscettibilità del paziente all'infezione da Neisseria meningitidis (setticemia e/o meningite). Sono stati riportati casi di infezione meningococcica grave o fatale in pazienti in trattamento con inibitori delle componenti terminali del complemento, un effetto specifico noto per questa classe di farmaci.

L'infezione meningococcica può evolvere rapidamente in una condizione potenzialmente letale o causare esiti letali se non diagnosticata e trattata precocemente. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati con vaccino meningococcico quadrivalente almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di crovalimab. Se un paziente non vaccinato necessita di un trattamento immediato con crovalimab, il vaccino deve essere somministrato il prima possibile e il paziente deve ricevere una profilassi antibiotica dall'inizio del trattamento con crovalimab e per almeno 2 settimane dopo la vaccinazione.

Per prevenire l'infezione meningococcica causata dai sierogruppi patogeni più comuni, si raccomandano vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W e B, se disponibili. I pazienti devono essere aggiornati sulla vaccinazione in base alle raccomandazioni nazionali vigenti. Quando si passa al crovalimab da un altro inibitore del complemento terminale, i medici devono assicurarsi che la vaccinazione contro il meningococco sia effettuata in conformità con le raccomandazioni nazionali vigenti. La vaccinazione può ulteriormente attivare il sistema del complemento. Di conseguenza, nei pazienti con malattie mediate dal complemento, inclusa l'EMAH, può verificarsi un peggioramento temporaneo dei segni e dei sintomi della malattia di base, ad esempio emolisi. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi della malattia nei pazienti dopo la vaccinazione raccomandata.

La vaccinazione potrebbe non essere sufficiente per prevenire lo sviluppo dell'infezione meningococcica. Si deve considerare la possibilità di profilassi antibiotica in base alle raccomandazioni nazionali. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare precocemente segni di infezione meningococcica e, in caso di sospetto, deve essere effettuata immediatamente una valutazione clinica e deve essere iniziato un trattamento con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati su questi segni e sintomi e sulle misure da adottare per richiedere immediatamente assistenza medica. I medici devono discutere con i pazienti i benefici e i rischi della terapia con Piascay® e fornire spiegazioni dettagliate al paziente/al caregiver.

Altre infezioni generalizzate

A causa del meccanismo d'azione del crovalimab, il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con infezioni sistemiche attive. Nei pazienti può verificarsi un'aumentata suscettibilità alle infezioni, in particolare quelle causate da Neisseria spp. e da altri batteri incapsulati. La vaccinazione per la prevenzione delle infezioni da Streptococcus pneumoniae e da Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) deve essere effettuata in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Se le raccomandazioni nazionali prevedono la vaccinazione per prevenire le infezioni da Streptococcus pneumoniae e da Haemophilus influenzae di tipo b (Hib), questa deve essere effettuata almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di crovalimab. Se un paziente non vaccinato necessita di un trattamento immediato con crovalimab, il vaccino necessario deve essere somministrato il prima possibile e i pazienti devono ricevere antibiotici profilattici dall'inizio del trattamento con crovalimab fino a 2 settimane dopo la vaccinazione o in base agli standard nazionali di trattamento, a seconda di quale periodo sia più lungo.

Se Piascay® viene somministrato a pazienti con infezioni sistemiche attive, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per rilevare segni e sintomi di peggioramento dell'infezione. I pazienti con qualsiasi infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento sono stati esclusi dagli studi clinici con crovalimab.

Ai pazienti deve essere fornita l'informazione riportata nel foglio illustrativo per aumentare la consapevolezza sui segni e sintomi di potenziali infezioni gravi.

Reazioni da complessi immunitari di tipo III

La formazione di complessi immunitari si verifica nei pazienti che passano da un inibitore del complemento a un altro diverso per gli epitopi che lega (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In alcuni pazienti, la formazione di questi complessi può causare reazioni immunocomplesse di tipo III, note anche come reazioni da complessi immunitari di tipo III. I pazienti mai precedentemente trattati con inibitori del C5 o i pazienti nei quali il precedente trattamento con inibitori del C5 è stato eliminato dall'organismo (cioè sono trascorsi almeno 5,5 emivite del farmaco precedente dall'ultima dose) non sono considerati a rischio di sviluppare reazioni da complessi immunitari di tipo III. Negli studi clinici con crovalimab sono state riportate reazioni avverse mediate da complessi immunitari di tipo III (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I segni e sintomi delle reazioni da complessi immunitari di tipo III osservati negli studi clinici comprendevano artralgia e altri disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, eruzioni cutanee e altri disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo, piressia, astenia/stanchezza, disturbi gastrointestinali, cefalea e neuropatia assonale. Le reazioni da complessi immunitari di tipo III possono manifestarsi anche con alterazioni della funzionalità renale, tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici con crovalimab.

Considerando il tempo di insorgenza delle reazioni da complessi immunitari di tipo III osservato negli studi clinici, si raccomanda di monitorare i pazienti per i primi 30 giorni dopo il passaggio da eculizumab o ravulizumab a crovalimab (o viceversa) per rilevare sintomi di reazioni da complessi immunitari di tipo III. In caso di reazioni da complessi immunitari di tipo III di lieve o moderata gravità, si può considerare il trattamento sintomatico (ad esempio: corticosteroidi locali, antistaminici, antipiretici e/o analgesici). In caso di reazioni gravi, si può iniziare una terapia sistemica o orale con corticosteroidi e ridurre gradualmente la dose in base alle indicazioni cliniche.

Reazioni da infusione e da iniezione

La somministrazione di crovalimab può causare reazioni da infusione o reazioni sistemiche da iniezione, a seconda della via di somministrazione. Tali reazioni possono includere reazioni allergiche o di ipersensibilità (inclusa anafilassi), nonché una serie di altri sintomi come cefalea o dolore muscolare.

In caso di reazione da infusione grave dopo somministrazione endovenosa di Piascay®, il trattamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia farmacologica appropriata. In caso di reazione da iniezione grave dopo somministrazione sottocutanea o in caso di qualsiasi reazione allergica grave dopo somministrazione endovenosa o sottocutanea, il paziente/il caregiver deve cercare immediatamente assistenza medica per ricevere un'adeguata terapia farmacologica. I pazienti devono consultare il proprio medico per valutare la possibilità di continuare il trattamento con Piascay®.

Emolisi grave dopo interruzione del trattamento in pazienti con EMAH

Dopo la sospensione di Piascay®, lo stato dei pazienti che non sono passati a un altro trattamento per EMAH deve essere attentamente monitorato per rilevare segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, definita da un aumento dell'attività della lattato deidrogenasi (LDH) insieme a una riduzione improvvisa della dimensione del clone EMAH o a una diminuzione della concentrazione di emoglobina, o al ripresentarsi di sintomi come affaticamento, emoglobinuria, dolore addominale, dispnea, eventi vascolari avversi gravi (incluso trombosi), disfagia o disfunzione erettile. Se dopo la sospensione della terapia compaiono segni e sintomi di emolisi, inclusa l'aumentata attività della LDH, si deve considerare la possibilità di ripristinare un trattamento adeguato.

Immunogenicità che porta a perdita di esposizione ed efficacia

Nei pazienti possono svilupparsi anticorpi diretti contro il farmaco (ADA), che possono interferire con l'esposizione al crovalimab. Lo sviluppo di ADA può portare a perdita di esposizione al crovalimab, con conseguente perdita di efficacia. La perdita di efficacia e la riduzione dell'esposizione dovute allo sviluppo di ADA sono state osservate in pazienti trattati con crovalimab negli studi clinici. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato regolarmente per rilevare segni clinici di perdita di esposizione ed efficacia, inclusa l'emolisi intravascolare grave. In caso di emolisi intravascolare grave persistente nonostante l'aderenza allo schema terapeutico con crovalimab, i pazienti devono essere sottoposti immediatamente a indagini diagnostiche per determinare l'eziologia e si deve considerare la possibilità di sviluppo di ADA che porta a perdita di esposizione ed efficacia. Deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con crovalimab e si deve considerare la possibilità di passare a una terapia alternativa. Ai pazienti/al caregiver deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se compaiono segni di peggioramento dell'EMAH (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di crovalimab in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici riproduttivi diretti o indiretti. È noto che l'IgG umano può attraversare la barriera placentare dopo il primo trimestre di gravidanza. Considerando il meccanismo d'azione del crovalimab, il suo uso potrebbe potenzialmente inibire le componenti terminali del complemento nella circolazione fetale.

Pertanto, l'uso di Piascay® in donne in gravidanza può essere considerato solo se lo stato clinico della paziente richiede il trattamento con crovalimab.

Allattamento

Non è noto se crovalimab passi nel latte materno umano. È noto che l'IgG1 umano passa nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati allattati al seno.

La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con Piascay® deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del crovalimab sulla fertilità umana. Gli studi di tossicità con somministrazione ripetuta su animali non hanno evidenziato effetti sugli organi riproduttivi di maschi e femmine.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Piascay® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle malattie ematologiche.

Dosaggio

Lo schema di dosaggio raccomandato prevede una dose di carico somministrata per infusione endovenosa (giorno 1), seguita da quattro ulteriori dosi di carico settimanali somministrate per iniezione sottocutanea (giorni 2, 8, 15 e 22). Il trattamento di mantenimento inizia il giorno 29 e prosegue con somministrazioni sottocutanee ogni 4 settimane. La dose del medicinale deve essere scelta in base al peso corporeo del paziente, come indicato nella tabella 1.

Nei pazienti che passano da un altro inibitore del complemento, la prima dose di carico endovenosa di Piascay® deve essere somministrata alla successiva data programmata per la somministrazione dell’inibitore del complemento (si veda il paragrafo «Informazioni importanti per l’uso» per ulteriori dettagli sul passaggio da un altro inibitore del componente 5 (C5) del complemento). Le ulteriori dosi di carico sottocutanee e le dosi di mantenimento di Piascay® devono essere somministrate secondo lo schema riportato nella tabella 1.

Tabella 1

Schema di somministrazione di Piascay® in base al peso corporeo del paziente

Lo schema di somministrazione può talvolta variare di 2 giorni rispetto al giorno previsto per la somministrazione (ad eccezione del giorno 1 e del giorno 2). Se ciò accade, la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema previsto.

Durata del trattamento

Il medicinale Piascay® è destinato a un trattamento a lungo termine, a meno che l’interruzione del trattamento non sia clinicamente indicata (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Interruzione o omissione della somministrazione di una dose

Se si omette l’intera dose prevista o una parte della dose prevista del medicinale Piascay®, la dose omessa o la parte rimanente della dose prevista deve essere somministrata il più presto possibile entro il giorno della somministrazione della successiva dose prevista. La dose successiva deve essere somministrata nel giorno previsto per la normale somministrazione del medicinale. Non somministrare due dosi né una quantità superiore alla dose prescritta nello stesso giorno per compensare la dose omessa.

Modificazioni della dose

È necessaria una modifica della dose di mantenimento se il peso corporeo del paziente varia del 10% o più e diventa stabilmente superiore o inferiore a 100 kg durante il corso del trattamento (vedere la tabella 1 per la dose raccomandata). Di conseguenza, il peso corporeo del paziente deve essere monitorato periodicamente e, se necessario, in modo continuativo.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessaria alcuna correzione della dose, anche se l’esperienza con l’uso di crovalimab in pazienti anziani negli studi clinici è limitata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è raccomandata alcuna modifica della dose. L’uso di crovalimab nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave non è stato studiato; pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni relative alla dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo ≥ 40 kg non è necessaria alcuna modifica della dose di crovalimab. La sicurezza e l’efficacia di crovalimab nei bambini di età inferiore a 12 anni e nei bambini con peso corporeo < 40 kg non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Piascay® viene somministrato come infusione endovenosa (prima dose) e come iniezione sottocutanea (dosi successive).

Somministrazione endovenosa

Il medicinale Piascay® deve essere preparato per la somministrazione endovenosa rispettando le adeguate tecniche asettiche. Piascay® deve essere preparato e somministrato da un operatore sanitario come infusione endovenosa della durata di 60 min ± 10 min (1000 mg) o 90 min ± 10 min (1500 mg). Il medicinale Piascay® non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione diretta.

Istruzioni per la diluizione del medicinale prima dell’uso.

Piascay® deve essere preparato per l’uso da un operatore sanitario nel rispetto delle norme di asepsi. Prima della somministrazione per infusione, il medicinale Piascay® deve essere diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Durante la somministrazione, devono essere utilizzati sistemi per infusione dotati di filtro integrato con diametro dei pori di 0,2 μm.

Per la somministrazione endovenosa deve essere utilizzato un sistema di infusione separato.

Diluizione

1. Utilizzando una siringa sterile, aspirare dal flacone il volume necessario del medicinale Piascay® (vedere tabella 2) e diluirlo in un sacchetto per infusione. Per ottenere il volume richiesto del medicinale Piascay® da aggiungere al sacchetto per infusione, possono essere necessari più flaconi. Smaltire qualsiasi parte non utilizzata del medicinale rimasta nel flacone.

La diluizione del medicinale Piascay® nei sacchetti per infusione contenenti soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione deve avvenire in un intervallo compreso tra 4–15 mg/ml (concentrazione finale dopo diluizione).

Possono essere utilizzati sacchetti per infusione endovenosa da 100 ml o 250 ml.

Tabella 2

Esempio di calcolo del volume della dose

* Ogni flaconcino da 340 mg contiene un volume nominale di riempimento di 2,0 ml.

1. Mescolare delicatamente il contenuto della sacca per infusione, capovolgendola lentamente. Non agitare.
2. Ispezionare il contenuto della sacca per infusione alla ricerca di particelle e scartare la sacca con soluzione se sono presenti particelle.
3. È necessario il lavaggio del sistema di infusione per garantire la somministrazione completa dell'intera dose.

Non sono state riscontrate incompatibilità tra il medicinale Piascay® e le sacche per infusione endovenosa con materiali a contatto realizzati in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO), come polietilene (PE) e polipropilene (PP). Inoltre, non sono state riscontrate incompatibilità con i set per infusione o con dispositivi ausiliari per infusione con materiali a contatto realizzati in PVC, PE, poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), acrilonitril-butadiene-stirene (ABS), policarbonato (PC) o politetrafluoroetilene (PTFE).

Condizioni di conservazione delle sacche per infusione

Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita per infusione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del medicinale preparato prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Se la soluzione diluita viene preparata in condizioni asettiche controllate e validate, il medicinale può essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C oppure a temperatura ambiente (fino a 30 ℃). Le condizioni dettagliate di conservazione della soluzione per infusione preparata, in base al tipo di sacche per infusione utilizzate, sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Condizioni di conservazione della soluzione per infusione preparata in condizioni asettiche

PO – poliolefine, PE – polietilene, PP – polipropilene, PVC – polivinilcloruro.

L’infusione di crovalimab può essere rallentata o interrotta se il paziente sviluppa una reazione da infusione. L’infusione deve essere interrotta immediatamente se il paziente manifesta una grave reazione di ipersensibilità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Somministrazione sottocutanea

Il medicinale Piascay® deve essere utilizzato senza diluizione e preparato seguendo adeguate tecniche asettiche. Si raccomanda di somministrare il medicinale Piascay® nell’area addominale. Il sito di iniezione nell’area addominale deve essere cambiato ogni volta. Non somministrare mai iniezioni in nei, cicatrici o aree di cute sensibile, né in corrispondenza di ematomi, indurimenti o lesioni cutanee.

Somministrazione da parte del paziente e/o del caregiver

Dopo un’adeguata formazione sulla tecnica delle iniezioni sottocutanee, il paziente può auto-somministrare il medicinale Piascay® o un caregiver può somministrare il medicinale Piascay® senza supervisione di un operatore sanitario, qualora il medico lo ritenga appropriato.

Istruzioni per l’uso del medicinale Piascay® per somministrazione sottocutanea.

Il medicinale Piascay® deve essere utilizzato senza diluizione e preparato seguendo tecniche asettiche. Per prelevare la soluzione del medicinale Piascay® dal flaconcino e per la sua iniezione sottocutanea sono necessari una siringa, un ago a doppia punta e un ago per iniezione.

Ogni iniezione ha un volume di 2 ml, corrispondente a 340 mg di crovalimab. Per ogni iniezione deve essere utilizzata una siringa da 2 ml o 3 ml. La dose di 680 mg viene raggiunta mediante due iniezioni sottocutanee consecutive da 340 mg. La dose di 1020 mg viene raggiunta mediante tre iniezioni sottocutanee consecutive da 340 mg.

Siringa da 2 ml o 3 ml

Caratteristiche: siringa trasparente in polipropilene o policarbonato con cono Luer-Lock (in alternativa, se non disponibile, siringa con cono Luer-Slip), sterile, monouso, priva di lattice e non pirogena.

Ago a doppia punta

Caratteristiche: in acciaio inossidabile, sterile, preferibilmente calibro 18 G, con un’unica inclinazione ad angolo di circa 45 gradi per ridurre il rischio di lesioni da ago, oppure ago standard calibro 21 G come alternativa, monouso, privo di lattice e non pirogeno. Si raccomanda l’uso di un ago a doppia punta senza filtro.

Ago per iniezione

Caratteristiche: ago per iniezioni sottocutanee, in acciaio inossidabile, sterile, calibro 25 G, 26 G o 27 G, lunghezza da 9 a 13 mm, monouso, privo di lattice, non pirogeno, preferibilmente dotato di cappuccio protettivo per l’ago.

Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

È necessario seguire rigorosamente le istruzioni riportate di seguito per l’uso e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi medici taglienti:

• Aghi e siringhe non devono in alcun caso essere riutilizzati né condivisi con altre persone.
• Collocare tutti gli aghi e le siringhe usati in un contenitore per dispositivi taglienti (contenitore monouso resistente alle punture).

Condizioni di conservazione della soluzione non diluita per iniezioni sottocutanee

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo il prelievo dal flaconcino. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso e prima della somministrazione non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la preparazione della soluzione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Se il medicinale Piascay® viene trasferito dal flaconcino alla siringa in condizioni asettiche controllate e validate, il medicinale nella siringa con cappuccio può essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 14 giorni in un luogo protetto dalla luce e a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un massimo di 24 ore sotto luce naturale.

La soluzione del medicinale Piascay® deve essere protetta dalla luce solare diretta.

Bambini.

In 12 bambini con PNH e peso corporeo ≥ 40 kg (età compresa tra 13 e 17 anni), inclusi negli studi COMMODORE 1, COMMODORE 2 e COMMODORE 3, il profilo di sicurezza si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti con PNH.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e, se necessario, ricevere un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati reazioni di tipo III mediato da immunocomplessi (18,9% nei pazienti passati da un altro inibitore del C5 a crovalimab), infezione delle vie respiratorie superiori (18,6%), piressia (13,5%), cefalea (10,9%) e reazioni da infusione (10,2%). Gli effetti indesiderati seri più comuni osservati sono stati reazioni di tipo III mediato da immunocomplessi (4,0% nei pazienti passati da un altro inibitore del C5 a crovalimab) e polmonite (1,5%).

I dati sulla sicurezza ottenuti dallo studio COMPOSER su 44 pazienti, in cui la durata mediana del trattamento è stata di 4,69 anni (intervallo 0,4–6,3 anni), non hanno evidenziato ulteriori problemi di sicurezza legati all'uso prolungato di crovalimab.

La sicurezza dell'uso di crovalimab nei pazienti con PNH è stata valutata in tre studi di fase III: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) e COMMODORE 1 (BO42161), nonché in uno studio di fase I/II (COMPOSER, BP39144).

Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati osservati con crovalimab nell'analisi combinata dei dati di 393 pazienti inclusi negli studi di fase III, salvo diversamente indicato. La durata mediana del trattamento con crovalimab nell'analisi combinata dei 393 pazienti è stata di 64 settimane (intervallo 0,1–136,4 settimane).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA. Le categorie di frequenza appropriate per ciascun effetto indesiderato sono state determinate in base ai seguenti criteri: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 a <1/10), non frequenti (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1.000) e molto rari (<1/10.000). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Riassunto degli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con il medicinale Piascay®

*Reazione di tipo III mediata da immunocomplessi (nota anche come reazione di tipo III da complesso immunitario) limitata ai pazienti che passano da un altro inibitore del C5 a crovalimab o da crovalimab a un altro inibitore del C5. La frequenza delle reazioni da complesso immunitario di tipo III è riportata per il sottogruppo (N=201) di pazienti che sono passati da un altro inibitore del C5 a crovalimab; i dati sulla frequenza si basano su questi 201 pazienti (vedere sotto).

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni da complesso immunitario di tipo III (vedere sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Negli studi di fase III, il 19,4% (39 su 201) dei pazienti che sono passati dal trattamento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab ha manifestato una reazione da complesso immunitario di tipo III (segnalata come reazione di tipo III mediata da immunocomplessi). Di questi 39 pazienti, 2 hanno manifestato una seconda reazione da complesso immunitario di tipo III dopo la sospensione di crovalimab e il passaggio a ravulizumab. I segni e sintomi più comuni riportati sono stati artralgia ed eruzione cutanea; altri sintomi comprendevano piressia, cefalea, mialgia, dolore addominale, astenia/stanchezza e neuropatia assonale. La mediana del tempo all’insorgenza della reazione da complesso immunitario di tipo III nei pazienti che sono passati dal trattamento con eculizumab o ravulizumab a crovalimab è stata di 1,6 settimane (intervallo da 0,7 a 4,4 settimane), con il 5,1% dei pazienti (2 su 39) che ha manifestato una reazione da complesso immunitario di tipo III con un tempo all’insorgenza superiore a 4 settimane. La maggior parte dei casi di reazione da complesso immunitario di tipo III è stata transitoria, con una durata mediana di 1,7 settimane (intervallo da 0,4 a 34,1 settimane). La maggior parte dei pazienti ha manifestato eventi di grado 1 o 2 (23 su 39 pazienti), mentre eventi di grado 3 sono stati osservati nell’8% (16 su 39) dei pazienti trattati con crovalimab che erano passati da eculizumab o ravulizumab. La stragrande maggioranza degli eventi si è risolta senza modifiche al trattamento in studio con crovalimab.

Nello studio COMPOSER, tra i 26 pazienti passati da eculizumab a crovalimab, 2 pazienti hanno riportato ciascuno un evento avverso da complesso immunitario di tipo III. Tali eventi erano di gravità lieve/moderata e non gravi. Un ulteriore paziente ha sviluppato una reazione da complesso immunitario di tipo III di grado lieve dopo la sospensione di crovalimab e il passaggio a un altro inibitore del C5.

Immunogenicità

In due studi randomizzati di fase III (COMMODORE 1 e COMMODORE 2) e in uno studio di fase III non comparativo (COMMODORE 3), lo stato degli anticorpi anti-farmaco (ADA) è stato valutato in 392 pazienti. Di questi 392 pazienti, 118 (30,1%) avevano uno stato ADA positivo. Non sono state osservate differenze nella frequenza di reazioni avverse comunemente associate all’immunogenicità (ad esempio reazioni da infusione, reazioni da iniezione o ipersensibilità) tra pazienti con stato ADA positivo e quelli con stato ADA negativo (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Immunogenicità che porta a perdita di esposizione ed efficacia

Nei pazienti possono svilupparsi ADA che possono interferire con l’esposizione a crovalimab. Dei 392 pazienti in cui è stato valutato lo stato ADA, una perdita parziale o completa dell’esposizione correlata all’insorgenza di ADA è stata osservata in 23 pazienti (5,9%); tra questi, in 17 (4,3%) la perdita di attività farmacologica ha coinciso con la perdita di esposizione e con la perdita di efficacia, manifestatasi come perdita sostenuta del controllo dell’emolisi in 7 pazienti (1,8%).

In caso di comparsa di segni clinici di perdita di efficacia, si deve consultare immediatamente un operatore sanitario (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Reazioni da infusione e da iniezione

Negli studi di fase III, reazioni da infusione sono state osservate nel 10,2% dei pazienti trattati con crovalimab. I segni e sintomi più comuni riportati sono stati cefalea (7,1%), eruzione cutanea (0,8%), capogiri (0,8%), dolore addominale (0,5%), eritema (0,5%), nausea (0,5%), piressia (0,5%) e parestesia (0,3%). Tutti gli eventi riportati erano di grado 1-2.

Negli studi di fase III, reazioni da iniezione sono state osservate nell’8,4% dei pazienti trattati con crovalimab. I segni e sintomi più comuni riportati sono stati cefalea (2,5%), eritema nel sito di iniezione (1,0%), dolore nel sito di iniezione (1,0%) ed eruzione cutanea nel sito di iniezione (1,0%). La maggior parte degli eventi era di grado 1-2.

Infezioni causate da batteri incapsulati

A causa del meccanismo d’azione, l’uso di crovalimab potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni, in particolare quelle causate da batteri incapsulati, come Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis dei tipi A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Negli studi di fase III sono state riportate infezioni causate da batteri incapsulati, come Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (senza ulteriore specificazione), Haemophilus influenzae e Neisseria subflava, quest’ultima responsabile di un evento avverso di batteriemia in un paziente.

Popolazione pediatrica

In 12 bambini con PNH con peso corporeo ≥ 40 kg (età compresa tra 13 e 17 anni), inclusi negli studi COMMODORE 1, COMMODORE 2 e COMMODORE 3, il profilo di sicurezza si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti con PNH. Le reazioni avverse associate a crovalimab riportate nei bambini con PNH sono state: infezione delle vie respiratorie superiori (16,7%), infezione delle vie urinarie (16,7%), affaticamento (16,7%), piressia (16,7%), cefalea (8,3%), reazioni da infusione (8,3%) e reazioni da iniezione (8,3%).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema nazionale di segnalazione (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo di validità.

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare. Non agitare. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Dopo la rimozione dal frigorifero, il flaconcino non aperto può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C) nella confezione di cartone originale per non più di 7 giorni.

Confezionamento.

2 ml in un flaconcino. Un flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera