Пейона: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПЕЙОНА (PEYONA®)

Состав:

действующее вещество: caffeine citrate;

1 мл лекарственного средства содержит 20 мг кофеина цитрата (эквивалентно 10 мг кофеина);

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий и перорального применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор без видимых механических частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики, производные ксантинов.

Код АТХ N06B C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, приблизительно соответствующих терапевтическим концентрациям при указанных показаниях.

Фармакодинамические эффекты

Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Это лежит в основе действия кофеина при апноэ у недоношенных новорождённых и включает несколько механизмов влияния:

стимуляция дыхательных центров;
увеличение минутного объёма вентиляции лёгких;
снижение порога содержания углекислого газа в крови;
повышение реакции на содержание углекислого газа в крови;
повышение тонуса скелетных мышц;
снижение диафрагмальной утомляемости;
повышенный темп метаболизма;
повышенное потребление кислорода.

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность цитрата кофеина была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие цитрата кофеина с плацебо у 85 недоношенных новорождённых (гестационный возраст от 28 до 33 недель), страдавших апноэ недоношенных. Дети получали внутривенно нагрузочную дозу кофеина 20 мг/кг, затем ежедневно вводили поддерживающую дозу 5 мг/кг внутривенно или перорально (через зонд для кормления) в течение 10–12 дней. Протокол допускал экстренное применение цитрата кофеина, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную нагрузочную дозу кофеина 20 мг/кг на 1-й день терапии до 8-го дня включительно.

Количество дней без апноэ при терапии цитратом кофеина было больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р=0,005); также выше был процент пациентов, не имевших апноэ в течение 8 и более дней (22 % при применении кофеина против 0 % при применении плацебо).

В ходе недавно проведённого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования (n=2006) изучались краткосрочные и долгосрочные (18–21 месяц) показатели недоношенных новорождённых, получавших терапию цитратом кофеина. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную нагрузочную дозу цитрата кофеина 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. При сохранении апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума — 10 мг/кг. Корректировка поддерживающей дозы проводилась еженедельно в зависимости от изменений массы тела; доза могла вводиться перорально, если пациент находился на полном энтеральном питании. В результате терапии кофеином наблюдалось снижение показателя бронхолёгочной дисплазии [относительный риск (95 % ДИ) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживания без нарушений нейрологического развития [относительный риск (95 % ДИ) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].

Влияние кофеина на показатели смертности и инвалидизации зависело от степени респираторной поддержки, необходимой новорождённым, и демонстрировало положительный эффект у новорождённых, получавших препарат [относительный риск (95 % ДИ) смертности и инвалидизации — см. таблицу 1].

Таблица 1

Смертность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой на начало исследования

Подгруппа	Относительный риск (95 % ДИ)
Без поддержки	1,32 (от 0,81 до 2,14)
Неинвазивная поддержка	0,73 (от 0,52 до 1,03)
Эндотрахеальная трубка	0,73 (от 0,57 до 0,94)

Фармакокинетика.

Кофеин цитрат диссоциирует в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или пероральном введении.

Всасывание

Действие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После перорального введения 10 мг кофеина на 1 кг массы тела недоношенным новорождённым пиковая концентрация кофеина в плазме (C_макс) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения пиковой концентрации (t_макс) — от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, однако t_макс может увеличиваться.

Распределение

Кофеин быстро проникает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости недоношенных новорождённых приблизительно равна концентрации в плазме. Средний объём распределения (V_d) кофеина у новорождённых (0,8–0,9 л/кг) несколько выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорождённых и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания с белками плазмы in vitro, по сообщениям, составляет 36 %.

Кофеин проникает через плаценту в кровообращение плода и выделяется в грудное молоко матери.

Биотрансформация

Метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых является очень ограниченным из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.

Существуют сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорождённых; уровень кофеина составляет около 25 % уровня теофиллина после введения теофиллина, и ожидается, что около 3–8 % введённого кофеина конвертируется в теофиллин.

Выведение

У младенцев в раннем возрасте выведение кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых, из-за недостаточно развитой функции печени и/или почек. У новорождённых клиренс кофеина почти полностью осуществляется за счёт почечного выведения. Средняя продолжительность периода полувыведения (t_1/2) части кофеина, выделяемой в неизменённом виде с мочой (А_e), у младенцев обратно пропорциональна гестационному возрасту. У новорождённых t_1/2 составляет приблизительно 3–4 дня, а А_e — приблизительно 86 % (в течение 6 дней). К девятому месяцу жизни метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t_1/2 = 5 часов, А_e = 1 %).

Исследования фармакокинетики кофеина у новорождённых с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

При наличии значительных поражений печени, учитывая высокий потенциал кумуляции, необходимо снижать суточную поддерживающую дозу в зависимости от показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорождённых с холестатическим гепатитом было выявлено более длительное время полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме выше нормальных колебаний, поэтому дозирование для таких пациентов требует особой осторожности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение первичного апноэ у недоношенных новорождённых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия.

У недоношенных новорождённых происходит взаимное превращение кофеина и теофиллина. Эти активные вещества не следует применять одновременно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин потенциально может взаимодействовать с действующими веществами, являющимися субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых ограничен вследствие незрелости их печеночной ферментной системы.

Несмотря на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами, у недоношенных новорождённых может потребоваться снижение дозы цитрата кофеина после введения действующих веществ, которые уменьшают скорость выведения кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол). Также может потребоваться увеличение дозы цитрата кофеина после введения действующих веществ, повышающих скорость выведения кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). При наличии сомнений относительно возможного взаимодействия необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме.

Поскольку избыточное развитие микрофлоры кишечника может быть связано с развитием некротизирующих энтероколитов, одновременное введение цитрата кофеина и лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы), теоретически повышает риск развития некротизирующих энтероколитов.

Одновременное введение кофеина и доксапрама может усиливать их стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную системы. Если одновременное применение этих препаратов показано, необходимо тщательно контролировать сердечный ритм и артериальное давление.

Особенности применения.

Апноэ

Апноэ у недоношенных новорождённых диагностируется методом исключения. Другие причины апноэ (например, расстройства центральной нервной системы, первичная лёгочная недостаточность, анемия, сепсис, метаболические нарушения, сердечно-сосудистые расстройства, обструктивное апноэ) должны быть исключены или должна быть проведена соответствующая терапия этих состояний до начала лечения цитратом кофеина. Отсутствие эффективности терапии кофеином (при необходимости подтверждённое измерением базовых показателей в плазме) может свидетельствовать о других причинах апноэ.

Применение кофеина

У новорождённых, матери которых принимали высокие дозы кофеина до родов, базовую концентрацию кофеина в плазме следует определить до начала терапии цитратом кофеина, поскольку кофеин проникает через плаценту в организм плода.

Матерям, дети которых проходят лечение цитратом кофеина, не следует употреблять пищу, напитки или применять лекарственные средства, содержащие кофеин, поскольку кофеин поступает в грудное молоко.

Теофиллин

У новорождённых, получавших ранее терапию теофиллином, необходимо определить базовую концентрацию кофеина перед началом лечения цитратом кофеина, поскольку у новорождённых теофиллин метаболизируется в кофеин.

Судорожные припадки

Кофеин является стимулятором центральной нервной системы. При его передозировке сообщалось о возникновении судорожных припадков. Цитрат кофеина следует применять с особой осторожностью у новорождённых с состояниями, связанными с судорожными припадками.

Сердечно-сосудистые реакции

В опубликованных исследованиях было показано, что применение кофеина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, выброса объёма крови из левого желудочка сердца и систолического объёма сердца. Таким образом, цитрат кофеина необходимо применять с осторожностью у новорождённых с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Имеются данные о том, что кофеин может вызывать тахиаритмию у предрасположенных лиц. У новорождённых это обычно проявляется синусовой тахикардией. Если до рождения ребёнка были выявлены какие-либо необычные нарушения ритма на кардиотокографии (КТГ), введение цитрата кофеина следует проводить с осторожностью.

Печёночная и почечная недостаточность

Недоношенным новорождённым с нарушением функции почек или печени вводить цитрат кофеина необходимо с осторожностью. В пострегистрационных исследованиях безопасности частота побочных реакций у небольшого количества очень недоношенных младенцев с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными младенцами с нормальной функцией органов. Для предотвращения интоксикации дозы для этой категории пациентов следует определять на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме.

Некротизирующий энтероколит

Некротизирующий энтероколит является распространённой причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных новорождённых. Существуют сообщения о возможной связи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротизирующим энтероколитом не установлена. Все недоношенные новорождённые, особенно те, кто получает терапию цитратом кофеина, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития некротизирующего энтероколита.

Цитрат кофеина следует применять с осторожностью у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может усилить это состояние.

Цитрат кофеина ускоряет метаболизм, что может привести к повышенной потребности в энергии и питательных веществах в период терапии.

Диурез и потеря электролитов, вызванные цитратом кофеина, могут потребовать коррекции водно-электролитного баланса.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

В исследованиях на животных кофеин в высоких дозах проявлял эмбриотоксичность и тератогенность. Эти эффекты отсутствуют при кратковременном применении у недоношенных новорождённых.

Лактация

Кофеин выделяется в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода.

Матерям, дети которых получают терапию цитратом кофеина, следует избегать употребления пищи, напитков и применения лекарственных средств, содержащих кофеин.

У новорождённых, матери которых принимали высокие дозы кофеина до родов, базовую концентрацию кофеина в плазме следует определить до начала терапии цитратом кофеина.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, наблюдавшееся у животных, не имеет отношения к показаниям применения у недоношенных новорождённых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствует.

Способ применения и дозы.

Начало терапии цитратом кофеина допускается только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения реанимационных мероприятий у новорождённых. Лекарственное средство применяется исключительно в отделении реанимации новорождённых при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозировка

Рекомендуемая доза для младенцев, впервые проходящих терапию, составляет 20 мг цитрата кофеина на 1 кг массы тела путём медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут с использованием инфузионного шприцевого насоса или другого регулируемого инфузионного устройства. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчёта 5 мг на 1 кг массы тела медленной внутривенной инфузией в течение 10 минут каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается пероральное введение поддерживающих доз из расчёта 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с использованием таких устройств, как назогастральный зонд.

Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы цитрата кофеина указаны в таблице 2 с пояснением соотношения между объёмом введённого препарата и объёмом введённого цитрата кофеина.

Доза, выраженная как доза кофеина, составляет половину дозы, выраженной в цитрате кофеина (20 мг цитрата кофеина эквивалентно 10 мг кофеина).

Таблица 2

Вид дозы	Доза кофеина цитрата (объём)	Доза кофеина цитрата (мг/кг массы тела)	Способ введения	Частота
Нагрузочная доза	1,0 мл/кг массы тела	20 мг/кг массы тела	Внутривенная инфузия (в течение 30 минут)	Один раз
Поддерживающая доза*	0,25 мл/кг массы тела	5 мг/кг массы тела	Внутривенная инфузия (в течение 10 минут) или пероральное введение	Каждые 24 часа*

*Начало введения через 24 часа после введения ударной дозы.

При отсутствии должного терапевтического эффекта у недоношенных новорождённых после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в диапазоне 10–20 мг/кг через 24 часа.

При отсутствии должного терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос о повышении поддерживающей дозы до 10 мг/кг с учётом кумулятивного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорождённых, и постепенного увеличения способности метаболизировать кофеин с ростом гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо контролировать уровень кофеина в плазме. При отсутствии должного терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы, составляющей 10 мг/кг/сутки, диагноз апноэ у новорождённых может потребовать пересмотра.

Коррекция дозы и мониторинг

Во время лечения необходимо периодически контролировать концентрации кофеина в плазме крови в случаях, если не наблюдается улучшения состояния пациента или появились признаки интоксикации.

Также врач может принять решение о коррекции дозы с учётом результатов мониторинга концентрации кофеина в плазме при наличии факторов риска, таких как:

низкий гестационный возраст плода (< 28 недель и/или масса тела < 1000 г), особенно при парентеральном питании;
наличие у младенца печеночной или почечной недостаточности;
наличие у младенца эпилепсии;
наличие у младенца клинически значимой сердечной недостаточности;
одновременное введение младенцу лекарственных средств, влияющих на метаболизм кофеина;
приём кофеина матерью в период грудного вскармливания.

Рекомендуется определить исходный уровень кофеина:

у детей, матери которых принимали большое количество кофеина до родов;
у детей, ранее получавших теофиллин, который метаболизируется в кофеин.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорождённых является более длительным, чем обычно, и в связи с высоким потенциалом кумуляции может потребоваться более продолжительный мониторинг состояния детей, прошедших длительное лечение.

Образцы крови для мониторинга следует брать непосредственно перед введением следующей дозы при отсутствии эффективности терапии и через 2–4 часа после введения — при подозрении на интоксикацию.

Несмотря на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме не установлен в опубликованных источниках, в ходе исследований уровень кофеина, ассоциированный с терапевтической эффективностью, находился в диапазоне от 8 до 30 мг/л. Вопросы безопасности, как правило, не возникали при концентрации кофеина в пределах до 50 мг/л.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения не определена. В результатах недавнего многоцентрового исследования с участием недоношенных новорождённых сообщалось о продолжительности терапии, составлявшей 37 дней.

В клинической практике лечение, как правило, продолжается до достижения новорождёнными гестационного возраста 37 недель, к которому первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях в зависимости от эффективности лечения, наличия эпизодов апноэ, несмотря на терапию, или других клинических факторов. Рекомендуется прекратить введение цитрата кофеина при отсутствии значимых эпизодов апноэ в течение 5–7 дней.

При повторных проявлениях апноэ введение цитрата кофеина необходимо возобновить с поддерживающей дозы или половины ударной дозы в зависимости от интервала времени между прекращением введения цитрата кофеина и возобновлением эпизодов апноэ.

В связи с замедлённым выведением кофеина у данной группы пациентов требования по снижению дозы и прекращению лечения отсутствуют.

В связи с риском повторных эпизодов апноэ после прекращения терапии цитратом кофеина необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение приблизительно одной недели.

Печеночная и почечная недостаточность

Опыт применения у пациентов с нарушениями функции почек и печени ограничен. В пострегистрационных исследованиях безопасности частота побочных реакций у небольшого числа очень недоношенных младенцев с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с таковой у недоношенных младенцев без нарушений функции органов.

При наличии почечной недостаточности кумулятивный потенциал возрастает. Необходимо снизить ежедневную поддерживающую дозу цитрата кофеина в соответствии с уровнем кофеина в плазме.

У пациентов с очень низким гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печени. Печёночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у более старших младенцев печеночная недостаточность может потребовать мониторинга уровня кофеина в плазме и коррекции дозы.

Способ введения

Цитрат кофеина можно вводить внутривенно капельно или перорально. Не допускается введение препарата внутримышечно, подкожно, интратекально или внутривенно болюсно.

При внутривенном введении цитрат кофеина вводится контролируемой внутривенной инфузией с использованием инфузионного шприцевого насоса или другого устройства для контролируемых инфузий. Цитрат кофеина можно вводить без разведения или разведённым стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %), натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %) или кальция глюконат 100 мг/мл (10 %), непосредственно после извлечения из ампулы.

Дети.

Препарат применяют недоношенным новорождённым.

Передозировка.

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме находился в диапазоне от 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптомы

В публикациях сообщается о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорождённых, включая гипергликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбуждённое состояние, гипертонус, опистотонус, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипноэ, тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемое движение челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, осложнился внутривентрикулярным кровоизлиянием и длительными неврологическими осложнениями. Сообщений о летальных исходах вследствие передозировки кофеина у недоношенных новорождённых не поступало.

Действия при передозировке

При передозировке кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль уровня калия и глюкозы и принятие мер для коррекции гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме снижается после заменного переливания крови. Лечение судорог может проводиться внутривенным введением антиконвульсантов (диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрия или фенобарбитал).

Побочные реакции.

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов содержат информацию о возможных побочных реакциях при применении цитрата кофеина, включая стимуляцию центральной нервной системы, такую как судороги, раздражительность, возбуждённое состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, а также влияние на сердечно-сосудистую систему, например тахикардию, гипертензию и увеличение систолического объёма сердца, нарушения обмена веществ и питания, такие как гипергликемия. Эти эффекты являются дозозависимыми и могут потребовать измерения концентрации в плазме и снижения дозы кофеина.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с цитратом кофеина и о которых сообщалось в медицинской литературе, перечислены ниже по классам систем органов и частоте выявления (MedDRA).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс систем органов	Побочная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	Сепсис	Неизвестно
Расстройства со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности	Редкие
Расстройства со стороны обмена веществ и питания	Гипергликемия	Частые
Расстройства со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия, задержка увеличения массы тела, пищевая непереносимость	Неизвестно
Расстройства со стороны нервной системы	Судороги	Нечастые
Расстройства со стороны нервной системы	Раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбуждённое состояние, поражение мозга	Неизвестно
Расстройства со стороны органов слуха и равновесия	Глухота	Неизвестно
Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы	Тахикардия	Частые
	Аритмия	Нечастые
	Увеличение ударного объема крови из левого желудочка и увеличение систолического объема сердца	Неизвестно
Расстройства со стороны пищеварительной системы	Отрыжка, повышенный желудочный аспират, некротические энтероколиты	Неизвестно
Общие расстройства и реакции в месте введения	Флебиты в месте инфузии, воспаление в месте инфузии	Частые
Результаты исследований	Повышение диуреза, повышение уровня натрия и кальция в моче, снижение гемоглобина, снижение уровня тироксина	Неизвестно

Описание некоторых побочных реакций

Некротические энтероколиты являются распространённой причиной смертности и заболеваемости у недоношенных новорождённых. Сообщалось о возможной связи между применением метилксантинов и развитием некротических энтероколитов. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и некротическими энтероколитами не установлена.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании цитрата кофеина с участием 85 недоношенных новорождённых некротические энтероколиты были диагностированы в слепой фазе исследования у 2 детей, получавших активную терапию, у 1 ребёнка, получавшего плацебо, и у 3 детей, получавших кофеин в открытой фазе исследования. Трое из детей, у которых развился некротический энтероколит в ходе исследования, умерли. Крупное многоцентровое исследование (n=2006) с оценкой отдалённых результатов у недоношенных новорождённых, получавших терапию цитратом кофеина, не выявило увеличения частоты некротических энтероколитов в группе кофеина по сравнению с плацебо. Все недоношенные новорождённые, получающие терапию цитратом кофеина, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления развития некротических энтероколитов.

Наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако они были более частыми в группе плацебо.

Кофеин способен подавлять синтез эритропоэтина и, соответственно, снижать уровень гемоглобина при длительном применении.

Временные снижения уровня тироксина (Т4) отмечались у младенцев в начале терапии, однако они не сохранялись на протяжении всего периода лечения.

Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо длительных побочных реакциях на терапию кофеином у новорождённых со стороны неврологического развития, задержки увеличения массы тела или сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной или эндокринной систем. Кофеин не усиливает церебральную гипоксию и не усугубляет последствия каких-либо повреждений, однако такую возможность нельзя полностью исключать.

Другие особые группы пациентов

В пострегистрационном исследовании безопасности на 506 недоношенных младенцах, получавших лечение препаратом Пейона, данные о безопасности были собраны для 31 очень недоношенного младенца с нарушением функции почек/печени. Побочные реакции оказались более частыми в этой подгруппе с нарушением функции органов по сравнению с другими детьми, не имевшими таких нарушений. Чаще всего сообщали о нарушениях со стороны сердца (тахикардия, включая один отдельный случай аритмии).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Необходимо продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

После вскрытия ампулы — лекарственное средство следует использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Раствор для инфузий и перорального применения, по 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячеечной упаковке, 2 контурные ячеечные упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту, только в условиях стационара.

Производитель.

К'ези Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.