Peiona

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PEYONA (PEYONA®)

Composizione:

Principio attivo: caffeine citrate;

1 ml di medicinale contiene 20 mg di citrato di caffeina (equivalente a 10 mg di caffeina);

Eccipienti: acido citrico monoidrato; citrato di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione e uso orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, priva di particelle meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanallettici, derivati della xantina.

Codice ATC N06BC01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La caffeina è strutturalmente imparentata con le metilxantine teofillina e teobromina. La maggior parte dei suoi effetti è associata all'antagonismo dei recettori adenosinici dei sottotipi A₁ e A_2A, come dimostrato dagli studi di legame ai recettori e osservato a concentrazioni approssimativamente pari a quelle terapeutiche nei trattamenti indicati.

Effetti farmacodinamici

L'effetto principale della caffeina è la stimolazione del sistema nervoso centrale. Questo effetto costituisce la base dell'azione della caffeina nell'apnea del neonato prematuro e comprende diversi meccanismi d'azione, tra cui:

• stimolazione dei centri respiratori;
• aumento del volume minuto di ventilazione polmonare;
• riduzione della soglia di contenuto di anidride carbonica nel sangue;
• aumento della risposta al contenuto di anidride carbonica nel sangue;
• aumento del tono dei muscoli scheletrici;
• riduzione dell'affaticamento del diaframma;
• aumento della velocità del metabolismo;
• aumento del consumo di ossigeno.

Efficacia terapeutica e sicurezza

L'efficacia terapeutica della caffeina citrato è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, in cui è stata confrontata la caffeina citrato con placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale da 28 a 33 settimane) affetti da apnea del neonato prematuro. I neonati hanno ricevuto una dose di carico endovenosa di caffeina pari a 20 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento giornaliera endovenosa o orale (tramite sonda di alimentazione) di 5 mg/kg per 10–12 giorni. Il protocollo prevedeva la possibilità di interventi terapeutici di emergenza con caffeina citrato se l'apnea non fosse stata controllata. In tal caso, i neonati ricevevano una dose di carico aggiuntiva di caffeina pari a 20 mg/kg dal 1° al 8° giorno di terapia.

Il numero di giorni senza apnea con il trattamento con caffeina citrato è risultato maggiore (3,0 giorni contro 1,2 giorni con placebo, p=0,005); inoltre, la percentuale di pazienti senza apnea per 8 giorni o più è risultata più elevata (22 % con caffeina contro 0 % con placebo).

In uno studio multicentrico controllato con placebo (n=2006) condotto di recente, sono stati valutati gli esiti a breve e a lungo termine (18–21 mesi) nei neonati prematuri trattati con caffeina citrato. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere una dose di carico endovenosa di caffeina citrato pari a 20 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg/kg. In caso di persistenza dell'apnea, la dose di mantenimento giornaliera poteva essere aumentata fino a un massimo di 10 mg/kg. La dose di mantenimento veniva aggiustata settimanalmente in base alle variazioni di peso corporeo ed era possibile somministrare la dose per via orale se il paziente riceveva nutrizione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha determinato una riduzione dell'incidenza di displasia broncopolmonare [rischio relativo (95 % IC) 0,63 (da 0,52 a 0,76)] e un miglioramento della sopravvivenza senza alterazioni dello sviluppo neurologico [rischio relativo (95 % IC) 0,77 (da 0,64 a 0,93)].

L'effetto della caffeina sulla mortalità e sull'invalidità dipendeva dal grado di supporto respiratorio richiesto dai neonati all'inizio dello studio e mostrava un effetto positivo nei neonati che la ricevevano [rischio relativo (95 % IC) di mortalità e invalidità – vedere tabella 1].

Tabella 1

Mortalità e invalidità nel gruppo con supporto respiratorio all'inizio dello studio

Farmacocinetica.

Il citrato di caffeina si dissocia in soluzione acquosa. Il gruppo citrato viene rapidamente metabolizzato dopo somministrazione per infusione o per via orale.

Assorbimento

L'effetto della caffeina contenuta nel citrato di caffeina si manifesta entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Dopo somministrazione orale di 10 mg di caffeina per kg di peso corporeo in neonati prematuri, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di caffeina varia tra 6 e 10 mg/l, mentre il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (tmax) va da 30 minuti a 2 ore. Il grado di assorbimento non dipende dalla composizione della formula alimentare, ma il tmax può aumentare.

Distribuzione

La caffeina raggiunge rapidamente il cervello dopo la somministrazione di citrato di caffeina. La concentrazione di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati prematuri è approssimativamente pari a quella plasmatica. Il volume medio di distribuzione (Vd) della caffeina nei neonati (0,8–0,9 l/kg) è leggermente superiore rispetto a quello negli adulti (0,6 l/kg). Non sono disponibili dati sul legame ai protidi plasmatici nei neonati e nei lattanti. Negli adulti, il legame medio ai protidi plasmatici in vitro è riportato pari al 36%.

La caffeina attraversa la placenta fino alla circolazione fetale ed è escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è molto limitato a causa dello sviluppo insufficiente del sistema enzimatico epatico, e la maggior parte del principio attivo viene escreta immodificata nelle urine. Il citocromo P450 epatico 1A2 (CYP1A2) è coinvolto nella biotrasformazione della caffeina negli individui di età superiore.

Sono stati riportati casi di conversione reciproca tra caffeina e teofillina nei neonati prematuri: il livello di caffeina raggiunge circa il 25% di quello della teofillina dopo somministrazione di teofillina, e si prevede che circa il 3–8% della caffeina somministrata si converta in teofillina.

Eliminazione

Nei lattanti molto giovani, l'eliminazione della caffeina avviene in modo significativamente più lento rispetto agli adulti, a causa della funzionalità epatica e/o renale insufficiente. Nei neonati, la clearance della caffeina avviene quasi esclusivamente attraverso l'escrezione renale. La durata media della semivita di eliminazione (t1/2) della frazione di caffeina escreta immodificata nelle urine (Ae) nei lattanti è inversamente proporzionale all'età gestazionale. Nei neonati, la t1/2 è di circa 3–4 giorni, mentre l'Ae è di circa l'86% (entro 6 giorni). Al nono mese di vita, il metabolismo della caffeina si avvicina a quello dell'adulto (t1/2 = 5 ore, Ae = 1%).

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica della caffeina in neonati con insufficienza epatica o renale.

In caso di gravi alterazioni epatiche, a causa del significativo potenziale di accumulo, è necessario ridurre la dose giornaliera di mantenimento in base ai livelli ematici di caffeina. Nei neonati prematuri con epatite colestasica è stato osservato un prolungamento del tempo di semieliminazione della caffeina con aumento della concentrazione plasmatica oltre i limiti normali; pertanto, la somministrazione di caffeina in questi pazienti richiede particolare cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'apnea primaria nei neonati prematuri.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nei neonati prematuri avviene una trasformazione reciproca tra caffeina e teofillina. Queste sostanze attive non devono essere utilizzate contemporaneamente.

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo della caffeina nell'organismo umano. Pertanto, la caffeina ha un potenziale di interazione con principi attivi che sono substrati del CYP1A2, che inibiscono il CYP1A2 o che inducono il CYP1A2. Tuttavia, il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è limitato a causa dell'insufficiente maturità del loro sistema enzimatico epatico.

Nonostante la limitatezza dei dati disponibili sulle interazioni della caffeina con altre sostanze attive, nei neonati prematuri può essere necessario ridurre la dose di caffeina citrato dopo somministrazione di principi attivi che riducono la velocità di eliminazione della caffeina negli adulti (ad esempio, cimetidina e ketoconazolo). Potrebbe inoltre essere necessario aumentare la dose di caffeina citrato dopo somministrazione di sostanze attive che aumentano la velocità di eliminazione della caffeina (ad esempio, fenobarbital e fenitoina). In caso di dubbi riguardo a possibili interazioni, è necessario effettuare un monitoraggio della concentrazione plasmatica della caffeina.

Poiché una crescita eccessiva della microflora intestinale può essere associata allo sviluppo di enterocoliti necrotizzanti, la somministrazione contemporanea di caffeina citrato e medicinali che inibiscono la secrezione gastrica (bloccanti degli H2-recettori istaminici o inibitori della pompa protonica) potrebbe teoricamente aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante.

La somministrazione concomitante di caffeina e doxapram può potenziare il loro effetto stimolante sul sistema cardiovascolare, respiratorio e sul sistema nervoso centrale. Se è indicato l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario controllare attentamente il ritmo cardiaco e la pressione arteriosa.

Caratteristiche particolari di impiego.

Apnea

L'apnea nei neonati pretermine viene diagnosticata per esclusione. Altre cause di apnea (ad esempio disturbi del sistema nervoso centrale, insufficienza polmonare primaria, anemia, sepsi, alterazioni metaboliche, disturbi cardiovascolari, apnea ostruttiva) devono essere escluse o adeguatamente trattate prima di iniziare la terapia con caffeina citrato. L'assenza di efficacia della terapia con caffeina (se necessario confermata mediante misurazione dei livelli plasmatici basali) può indicare altre cause di apnea.

Uso della caffeina

Nei neonati le cui madri hanno assunto alte dosi di caffeina durante la gravidanza, è necessario determinare la concentrazione basale di caffeina nel plasma prima di iniziare la terapia con caffeina citrato, poiché la caffeina attraversa la placenta e raggiunge il feto.

Le madri i cui neonati sono in trattamento con caffeina citrato non devono assumere alimenti, bevande o medicinali contenenti caffeina, poiché la caffeina viene escreta nel latte materno.

Teofillina

Nei neonati precedentemente trattati con teofillina, è necessario determinare la concentrazione basale di caffeina prima di iniziare la terapia con caffeina citrato, poiché nei neonati la teofillina viene metabolizzata in caffeina.

Convulsioni

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale. Sono stati riportati episodi convulsivi in caso di sovradosaggio. La caffeina citrato deve essere utilizzata con particolare cautela nei neonati con disturbi associati a crisi epilettiche.

Reazioni cardiovascolari

Studi pubblicati hanno dimostrato che l'uso della caffeina determina un aumento della frequenza cardiaca, del volume di eiezione del ventricolo sinistro e del volume sistolico cardiaco. Pertanto, la caffeina citrato deve essere somministrata con cautela ai neonati con patologie cardiovascolari. Esistono evidenze che la caffeina possa indurre aritmie tachicardiche in soggetti predisposti. Nei neonati ciò si manifesta generalmente come tachicardia sinusale. Se sono stati osservati disturbi del ritmo insoliti nel tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita, la caffeina citrato deve essere somministrata con cautela.

Insufficienza renale ed epatica

La caffeina citrato deve essere somministrata con cautela ai neonati pretermine con alterazioni della funzionalità renale o epatica. Negli studi post-commercializzazione sulla sicurezza, la frequenza di reazioni avverse in un piccolo numero di neonati estremamente pretermine con insufficienza renale/epatica è risultata più elevata rispetto a quella osservata nei neonati pretermine con funzionalità d'organo normale. Per evitare intossicazione, le dosi in questi pazienti devono essere determinate mediante monitoraggio della concentrazione plasmatica di caffeina.

Enterocolite necrotizzante

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbosità e mortalità nei neonati pretermine. Sono stati riportati possibili collegamenti tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di caffeina o altre metilxantine e l'insorgenza di enterocolite necrotizzante. Tutti i neonati pretermine, in particolare quelli in terapia con caffeina citrato, devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di enterocolite necrotizzante.

La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei bambini con reflusso gastroesofageo, poiché il trattamento potrebbe aggravare tale condizione.

La caffeina citrato accelera il metabolismo, il che può portare a un aumento del fabbisogno energetico e nutrizionale durante il trattamento.

Il diuresi e la perdita di elettroliti indotte dalla caffeina citrato possono richiedere un adeguato bilanciamento idrico ed elettrolitico.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali, la caffeina in alte dosi ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Tali effetti non si osservano con l'uso a breve termine nei neonati pretermine.

Allattamento

La caffeina viene escreta nel latte materno e attraversa rapidamente la placenta raggiungendo la circolazione fetale.

Alle madri i cui neonati ricevono terapia con caffeina citrato si raccomanda di evitare l'assunzione di alimenti, bevande e medicinali contenenti caffeina.

Nei neonati le cui madri hanno assunto alte dosi di caffeina prima del parto, è necessario determinare la concentrazione basale di caffeina nel plasma prima di iniziare la terapia con caffeina citrato.

Fertilità

Gli effetti osservati sul sistema riproduttivo negli animali non sono rilevanti rispetto alle indicazioni d'uso nei neonati pretermine.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Assente.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'inizio della terapia con caffeina citrato è consentito sotto la supervisione di un medico esperto nelle procedure di rianimazione neonatale. Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente in un'unità di terapia intensiva neonatale dotata di apparecchiature adeguate per il monitoraggio e la sorveglianza.

Dosaggio

La dose raccomandata per i neonati che iniziano per la prima volta la terapia è di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo, somministrata per infusione endovenosa lenta nell'arco di 30 minuti, mediante una pompa per infusione o un altro dispositivo regolabile per infusione. Dopo 24 ore, possono essere somministrate dosi di mantenimento pari a 5 mg per kg di peso corporeo, per infusione endovenosa lenta nell'arco di 10 minuti ogni 24 ore. In alternativa, è consentita la somministrazione orale delle dosi di mantenimento, pari a 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore, mediante dispositivi come una sonda nasogastrica.

Le dosi raccomandate di carico e di mantenimento di caffeina citrato sono riportate nella Tabella 2, con indicazione della relazione tra volume di medicinale somministrato e quantità di caffeina citrato.

La dose espressa come dose di caffeina corrisponde alla metà della dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato equivalgono a 10 mg di caffeina).

Tabella 2

*Inizio della somministrazione dopo 24 ore dall'assunzione della dose di attacco.

In assenza di un adeguato effetto terapeutico nei neonati prematuri dopo la somministrazione della dose di attacco raccomandata, è consentita la somministrazione di una seconda dose di attacco compresa tra 10–20 mg/kg dopo 24 ore.

In assenza di un adeguato effetto terapeutico, si può prendere in considerazione l’aumento della dose di mantenimento fino a 10 mg/kg, tenendo conto del potenziale cumulativo della caffeina legato al suo lungo emivita nei neonati prematuri e al progressivo aumento della capacità di metabolizzare la caffeina con l’avanzare dell’età gestazionale. In presenza di indicazioni cliniche, è necessario monitorare il livello plasmatico di caffeina. In assenza di un adeguato effetto terapeutico dopo la somministrazione di una seconda dose di attacco o di una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/giorno, la diagnosi di apnea nel neonato potrebbe richiedere una rivalutazione.

Regolazione del dosaggio e monitoraggio

È necessario monitorare periodicamente le concentrazioni plasmatiche di caffeina durante il trattamento nei casi in cui non si osserva miglioramento dello stato del paziente o compaiono segni di intossicazione.

Il medico può inoltre decidere di regolare il dosaggio in base ai risultati del monitoraggio della concentrazione plasmatica di caffeina in presenza di fattori di rischio come:

• età gestazionale molto bassa (< 28 settimane e/o peso corporeo < 1000 g), in particolare in caso di nutrizione parenterale;
• presenza di insufficienza epatica o renale nel neonato;
• presenza di epilessia nel neonato;
• presenza di insufficienza cardiaca clinicamente significativa nel neonato;
• somministrazione concomitante di medicinali che influenzano il metabolismo della caffeina;
• assunzione di caffeina da parte della madre durante l’allattamento al seno.

Si raccomanda di determinare il livello basale di caffeina:

• nei neonati di madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto;
• nei neonati che in precedenza hanno ricevuto teofillina, che si metabolizza in caffeina.

L’emivita della caffeina nei neonati prematuri è più lunga del normale e, a causa del suo elevato potenziale cumulativo, potrebbe essere necessario un monitoraggio prolungato nei neonati sottoposti a un trattamento più lungo.

I campioni di sangue per il monitoraggio devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione della dose successiva in caso di mancata efficacia terapeutica e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione in caso di sospetta intossicazione.

Nonostante il livello plasmatico terapeutico di caffeina non sia definito nelle fonti pubblicate, negli studi clinici il livello di caffeina associato all’efficacia terapeutica è risultato compreso tra 8 e 30 mg/l. Generalmente non sono emersi problemi di sicurezza con livelli di caffeina fino a 50 mg/l.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata definita. I risultati di uno studio multicentrico recente condotto su neonati prematuri riportano una durata media del trattamento di 37 giorni.

Nella pratica clinica, il trattamento di solito prosegue fino al raggiungimento dell’età gestazionale di 37 settimane, momento in cui l’apnea primaria generalmente si risolve. Tuttavia, tale limite può essere rivisto dal medico in singoli casi, in base all’efficacia del trattamento, alla presenza di episodi di apnea nonostante la terapia o ad altri fattori clinici. Si raccomanda di interrompere la somministrazione di citrato di caffeina in assenza di episodi significativi di apnea per un periodo di 5–7 giorni.

In caso di recidiva di apnea, la somministrazione di citrato di caffeina deve essere ripresa con una dose di mantenimento o con metà della dose di attacco, a seconda dell’intervallo di tempo trascorso tra l’interruzione del citrato di caffeina e la ricomparsa degli episodi di apnea.

A causa dell’eliminazione ritardata della caffeina in questo gruppo di pazienti, non sono richieste riduzioni progressive del dosaggio né procedure specifiche per l’interruzione del trattamento.

A causa del rischio di recidiva di apnea dopo l’interruzione della terapia con citrato di caffeina, è necessario continuare il monitoraggio dello stato del paziente per circa una settimana.

Insufficienza epatica e renale

L’esperienza nell’uso del medicinale in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica è limitata. Negli studi post-registrazione sulla sicurezza, la frequenza di reazioni avverse in un piccolo numero di neonati estremamente prematuri con insufficienza renale/epatica è risultata più elevata rispetto a quella osservata nei neonati prematuri senza alterazioni organiche.

In caso di insufficienza renale, il potenziale cumulativo aumenta. È necessario ridurre la dose giornaliera di mantenimento di citrato di caffeina in base al livello plasmatico di caffeina.

Nei pazienti con età gestazionale molto bassa, la clearance della caffeina non dipende dalla funzionalità epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa gradualmente nelle settimane successive alla nascita e, nei neonati di età superiore, l’insufficienza epatica potrebbe richiedere il monitoraggio del livello plasmatico di caffeina e l’adeguamento del dosaggio.

Modalità di somministrazione

Il citrato di caffeina può essere somministrato per infusione endovenosa o per via orale. Non è consentita la somministrazione del medicinale per via intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Per la somministrazione endovenosa, il citrato di caffeina deve essere somministrato mediante infusione endovenosa controllata, utilizzando una pompa per infusione o un altro dispositivo per infusione controllata. Il citrato di caffeina può essere somministrato senza diluizione o diluito con soluzioni sterili per infusione, come soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) o gluconato di calcio 100 mg/ml (10 %), immediatamente dopo l’estrazione dall’ampolla.

Popolazione pediatrica

Il medicinale è indicato per neonati prematuri.

Sovradosaggio

Secondo dati pubblicati, dopo un sovradosaggio il livello plasmatico di caffeina è risultato compreso tra 50 mg/l e 350 mg/l.

Sintomi

Le pubblicazioni riportano sintomi da sovradosaggio di caffeina nei neonati prematuri, tra cui iperglicemia, ipokaliemia, tremore fine degli arti, stato di agitazione, ipertonia, opistotono, crisi tonico-cloniche, convulsioni epilettiche, tachipnea, tachicardia, vomito, irritazione gastrica, emorragia gastrointestinale, febbre, sindrome da ipereccitabilità neuro-reflessa, aumento dell’azotemia, leucocitosi, movimenti incontrollati della mascella e delle labbra. Un caso di sovradosaggio di caffeina è stato riportato come complicato da emorragia intraventricolare e da complicanze neurologiche a lungo termine. Non sono stati riportati casi letali dovuti a sovradosaggio di caffeina nei neonati prematuri.

Trattamento in caso di sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di caffeina, il trattamento è principalmente sintomatico e di supporto. È necessario monitorare i livelli di potassio e glucosio e adottare misure per correggere l’ipokaliemia e l’iperglicemia. Studi hanno dimostrato che il livello plasmatico di caffeina si riduce dopo trasfusioni scambiate. Il trattamento delle convulsioni può essere effettuato con somministrazione endovenosa di anticonvulsivanti (diazepam o barbiturici come pentobarbital sodico o fenobarbital).

Effetti indesiderati

Le informazioni sulla farmacologia e tossicologia della caffeina e di altre metilxantine forniscono dati sulle possibili reazioni avverse legate all'uso del citrato di caffeina, che comprendono la stimolazione del sistema nervoso centrale, come crisi convulsive, irritabilità, stato di eccitazione, sindrome da ipereccitabilità neuro-riflessa; effetti sul sistema cardiovascolare, come tachicardia, ipertensione e aumento del volume sistolico cardiaco; disturbi del metabolismo e della nutrizione, come iperglicemia. Questi effetti sono dose-dipendenti e possono richiedere la misurazione della concentrazione plasmatica e una riduzione della dose di caffeina.

Le reazioni avverse che possono essere associate al citrato di caffeina e riportate nella letteratura medica sono elencate di seguito per classi di organi e sistemi e frequenza di comparsa (MedDRA).

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di alcune reazioni avverse

L'enterocolite necrotizzante rappresenta un fattore comune di mortalità e morbosità nei neonati pretermine. È stato riportato un possibile legame tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'insorgenza di enterocolite necrotizzante.

In uno studio in doppio cieco con placebo su 85 neonati pretermine trattati con citrato di caffeina, l'enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata durante la fase cieca dello studio in 2 bambini trattati con terapia attiva e in 1 bambino trattato con placebo, e in 3 bambini durante la fase aperta dello studio in cui ricevevano caffeina. Tre dei bambini che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Uno studio multicentrico di ampie dimensioni (n=2006) sui risultati a lungo termine nei neonati pretermine trattati con citrato di caffeina non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto al gruppo placebo. Tutti i neonati pretermine che ricevono un trattamento con citrato di caffeina devono essere sottoposti a un monitoraggio accurato per la possibile insorgenza di enterocolite necrotizzante.

Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma con maggiore frequenza nel gruppo placebo.

La caffeina può inibire la sintesi di eritropoietina e, di conseguenza, ridurre i livelli di emoglobina con un uso prolungato.

Si sono osservate riduzioni transitorie dei livelli di tiroxina (T4) nei neonati all'inizio del trattamento, ma tali riduzioni non si sono protratte per tutta la durata della terapia.

I dati disponibili non indicano effetti avversi a lungo termine del trattamento con caffeina sui neonati in termini di sviluppo neurologico, ritardo nell'aumento di peso o alterazioni del sistema cardiovascolare, gastrointestinale o endocrino. La caffeina non aggrava l'ipossia cerebrale né peggiora le conseguenze di eventuali lesioni, ma tale possibilità non deve essere esclusa del tutto.

Altri gruppi di pazienti speciali

In uno studio post-commercializzazione sulla sicurezza condotto su 506 neonati pretermine trattati con il medicinale Peiona, dati sulla sicurezza sono stati raccolti per 31 neonati molto pretermine con compromissione della funzionalità renale/epatica. Le reazioni avverse si sono verificate più frequentemente in questo sottogruppo con compromissione d'organo rispetto ad altri bambini senza alterazioni funzionali d'organo. La maggior parte degli eventi segnalati riguardava disturbi cardiaci (tachicardia, compreso un singolo caso isolato di aritmia).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. È necessario continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Dopo l'apertura dell'ampolla – utilizzare immediatamente il medicinale.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Soluzione per infusione e per somministrazione orale, 1 ml in un'ampolla; 5 ampolle in una confezione blister, 2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica, solo in regime ospedaliero.

Produttore.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.