Pejona

ULOTKA DOLECZNA DO LEKU PEJONA (PEYONA®)

Skład:

substancja czynna: caffeine citrate;

1 ml leku zawiera 20 mg caffeine citrate (równoważne 0,01 g kofeiny);

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy jednowodny; cytrynian sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewania i do doustnego stosowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty roztwór bez widocznych cząstek mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty, pochodne ksantyny.

Kod ATC N06B C01.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kofeina jest strukturalnie związana z metyloksantynami teofiliną i teobrominą. Większość jej efektów wiąże się z antagonizmem receptorów adenozynowych podtypów A1 i A2A, co wykazano w analizach wiązania receptorów i obserwuje się przy stężeniach odpowiadających mniej więcej stężeniom terapeutycznym w warunkach wskazanych.

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym działaniem kofeiny jest stymulacja ośrodkowego układu nerwowego. Jest ona podstawą działania kofeiny w przypadku apnei u noworodków przedwcześnie urodzonych i obejmuje kilka mechanizmów działania, w tym:

• stymulację ośrodków oddechowych;
• zwiększenie minutowej objętości wentylacji płuc;
• obniżenie progu zawartości dwutlenku węgla we krwi;
• zwiększenie reakcji na zawartość dwutlenku węgla we krwi;
• zwiększenie napięcia mięśni szkieletowych;
• zmniejszenie zmęczenia przepony;
• zwiększenie tempa metabolizmu;
• zwiększone zużycie tlenu.

Skuteczność i bezpieczeństwo terapeutyczne

Skuteczność terapeutyczną cytrynianu kofeiny oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu, w którym porównywano działanie cytrynianu kofeiny z placebo u 85 noworodków przedwcześnie urodzonych (wiek ciążowy od 28 do 33 tygodni) z apneą noworodkową przedwcześnie urodzonych. Dzieci otrzymywały wewnętrznie (i.v.) dawkę ładunkową kofeiny 20 mg/kg, a następnie wewnętrznie (i.v.) lub doustnie (przez sondę żołądkową) dawkę podtrzymującą 5 mg/kg na dobę przez 10–12 dni. Protokół umożliwiał podjęcie natychmiastowych działań terapeutycznych z zastosowaniem cytrynianu kofeiny, jeśli apnea pozostawała niekontrolowana. W takim przypadku dzieci otrzymywały ponowną dawkę ładunkową kofeiny 20 mg/kg po pierwszym dniu terapii do ósmego dnia.

Liczba dni bez apnei była większa przy terapii cytrynianem kofeiny (3,0 dni vs. 1,2 dni przy placebo, p=0,005); ponadto odsetek pacjentów bez apnei przez 8 lub więcej dni był wyższy (22 % przy zastosowaniu kofeiny vs. 0 % przy placebo).

W ostatnim czasie przeprowadzono wieloośrodkowe, kontrolowane placebo (n=2006) badanie dotyczące krótko- i długoterminowych (18–21 miesięcy) wyników u noworodków przedwcześnie urodzonych leczonych cytrynianem kofeiny. Pacjenci randomizowano i otrzymywali wewnętrznie (i.v.) dawkę ładunkową cytrynianu kofeiny 20 mg/kg, a następnie codziennie dawkę podtrzymującą 5 mg/kg. W przypadku utrzymywania się apnei dawkę podtrzymującą można było zwiększyć do maksimum 10 mg/kg. Dawkę podtrzymującą korygowano co tydzień w zależności od zmian masy ciała; dawkę można było podawać doustnie, jeśli pacjent był w pełni żywiony drogą enteroteczną. W wyniku terapii kofeiną zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania dysplazji płucno-oskrzelowej [ryzyko względne (95 % CI) 0,63 (od 0,52 do 0,76)] oraz poprawę przeżycia bez zaburzeń rozwoju neurologicznego [ryzyko względne (95 % CI) 0,77 (od 0,64 do 0,93)].

Wpływ kofeiny na wskaźniki śmiertelności i niepełnosprawności zależał od stopnia wspomagania oddechowego, którego wymagały noworodki, i wykazywał pozytywny efekt u noworodków, które ją otrzymywały [ryzyko względne (95 % CI) śmiertelności i niepełnosprawności – patrz tabela 1].

Tabela 1

Śmiertelność i niepełnosprawność w grupie z wspomaganiem oddechowym na początku badania

Farmakokinetyka.

Cytrynian kofeiny ulega dysocjacji w roztworze wodnym. Grupa cytrynianowa szybko ulega metabolizmowi po wlewie lub podaniu doustnym.

Wchłanianie

Działanie kofeiny w składzie cytrynianu kofeiny pojawia się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu. Po podaniu doustnym dawki 10 mg kofeiny na 1 kg masy ciała u przedwczesnie urodzonych noworodków stężenie szczytowe kofeiny w osoczu (C_maks) waha się od 6 do 10 mg/l, a średni czas osiągnięcia stężenia szczytowego (t_maks) wynosi od 30 minut do 2 godzin. Stopień wchłaniania nie zależy od składu mieszanki do karmienia, jednak t_maks może się wydłużać.

Rozkład

Kofeina szybko przedostaje się do mózgu po podaniu cytrynianu kofeiny. Stężenie kofeiny w płynie mózgowo-rdzeniowym u przedwcześnie urodzonych noworodków jest zbliżone do stężenia w osoczu. Średni objęt rozkładu (V_d) kofeiny u noworodków (0,8–0,9 l/kg) jest nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów (0,6 l/kg). Brak danych dotyczących wiązania z białkami osocza u noworodków i niemowląt. U dorosłych średni in vitro wskaźnik wiązania z białkami osocza wynosi według doniesień 36%.

Kofeina przenika przez łożysko do krążenia płodu i wydzielana jest z mlekiem matki.

Biotransformacja

Metabolizm kofeiny u przedwcześnie urodzonych noworodków jest bardzo ograniczony z powodu niedostatecznego rozwoju wątrobowego układu enzymatycznego, a większa część substancji czynnej jest wydalana z moczem. Wątrobowy cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) uczestniczy w biotransformacji kofeiny u osób starszego wieku.

Istnieją doniesienia o wzajemnej konwersji między kofeiną a teofiliną u przedwcześnie urodzonych noworodków; poziom kofeiny wynosi około 25% poziomu teofiliny po podaniu teofiliny, a oczekuje się, że około 3–8% podanej kofeiny ulega konwersji do teofiliny.

Wydalanie

U niemowląt w wczesnym wieku wydalanie kofeiny zachodzi znacznie wolniej niż u dorosłych z powodu niedostatecznie rozwiniętej funkcji wątroby i/lub nerek. U noworodków klirens kofeiny odbywa się niemal całkowicie poprzez wydalanie nerkowe. Średni czas półtrwania (t_1/2) frakcji kofeiny wydalonej w niezmienionej postaci z moczem (A_e) u niemowląt jest odwrotnie proporcjonalny do wieku ciążowego. U noworodków t_1/2 wynosi około 3–4 dni, a A_e wynosi około 86% (w ciągu 6 dni). W dziewiątym miesiącu życia metabolizm kofeiny zbliża się do poziomu dorosłego człowieka (t_1/2 = 5 godzin, A_e = 1%).

Badania farmakokinetyki kofeiny u noworodków z niewydolnością wątroby lub nerek nie były przeprowadzane.

W przypadku istotnych uszkodzeń wątroby, ze względu na duże ryzyko kumulacji, należy zmniejszyć dawkę dobową w oparciu o poziom kofeiny we krwi. U przedwcześnie urodzonych noworodków z zapaleniem wątroby z obturacyjnym żółtaczem stwierdzono wydłużony okres półtrwania kofeiny przy wzroście stężenia kofeiny w osoczu powyżej normy, dlatego dawkowanie u tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pierwotnego apneu u noworodków przedwcześnie urodzonych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U noworodków przedwcześnie urodzonych zachodzi wzajemna transformacja kofeiny i teofiliny. Nie należy stosować jednocześnie tych substancji czynnych.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kofeiny w organizmie człowieka. W związku z tym kofeina może wykazywać potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są substratami CYP1A2, hamują CYP1A2 lub indukują CYP1A2. Jednak metabolizm kofeiny u noworodków przedwcześnie urodzonych jest ograniczony z powodu niedostatecznej dojrzałości ich wątrobowego układu enzymatycznego.

Mimo ograniczonej dostępności danych dotyczących interakcji kofeiny z innymi substancjami czynnymi, u noworodków przedwcześnie urodzonych może być konieczne obniżenie dawki cytrynianu kofeiny po podaniu substancji czynnych, które obniżają szybkość eliminacji kofeiny u dorosłych (np. cyklosporyna, ketokonazol). Może również być konieczne zwiększenie dawki cytrynianu kofeiny po podaniu substancji czynnych, które zwiększają szybkość eliminacji kofeiny (np. fenobarbital, fenytoina). W przypadku wątpliwości dotyczących możliwych interakcji należy monitorować stężenie kofeiny w osoczu.

Ponieważ nadmierny wzrost mikroflory w przewodzie pokarmowym może być związany z rozwojem enterokolitów nekrotycznych, jednoczesne podawanie cytrynianu kofeiny i leków hamujących sekrecję żołądkową (blokery receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej) teoretycznie może zwiększać ryzyko enterokolitów nekrotycznych.

Jednoczesne podawanie kofeiny i doxapramu może nasilić ich działanie stymulujące na układ sercowo-naczyniowy, układ oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy dokładnie monitorować rytm serca i ciśnienie tętnicze.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Apnea

Apnea u noworodków przedwczesnych jest rozpoznawana metodą wykluczenia. Inne przyczyny apnei (np. zaburzenia układu nerwowego, pierwotna niewydolność płuc, anemia, sepsa, zaburzenia metaboliczne, zaburzenia sercowo-naczyniowe, obturacyjna apnea) należy wykluczyć lub odpowiednio leczyć przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny. Brak skuteczności terapii kofeiną (w razie potrzeby potwierdzony pomiarami stężenia podstawowego w osoczu) może wskazywać na inne przyczyny apnei.

Stosowanie kofeiny

U noworodków, których matki przed porodem stosowały wysokie dawki kofeiny, należy określić stężenie podstawowe kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny, ponieważ kofeina przenika przez łożysko do organizmu płodu.

Matki, których niemowlęta są leczone cytrynianem kofeiny, nie powinny spożywać pokarmów, napojów ani stosować leków zawierających kofeinę, ponieważ kofeina przenika do mleka matki.

Teofilina

U noworodków, którzy otrzymywali terapię teofiliną, należy określić stężenie podstawowe kofeiny przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny, ponieważ u noworodków teofilina metabolizuje się do kofeiny.

Przyzępy padaczkowe

Kofeina jest stymulatorem ośrodkowego układu nerwowego. Zgłaszano przypadki napadów padaczkowych w wyniku przedawkowania. Cytrynian kofeiny należy stosować z ostrożnością u noworodków z chorobami związanymi z napadami padaczkowymi.

Reakcje sercowo-naczyniowe

W opublikowanych badaniach wykazano, że stosowanie kofeiny prowadzi do zwiększenia częstości skurczów serca, frakcji wyrzutowej lewej komory serca i objętości skurczowej serca. Dlatego cytrynian kofeiny należy stosować ostrożnie u noworodków z chorobami sercowo-naczyniowymi. Istnieją dowody, że kofeina może powodować tahyarytmie u osób predysponowanych. U noworodków objawia się to zazwyczaj tachykardią zatokową. Jeśli przed porodem stwierdzono nietypowe zaburzenia rytmu na kardiotokeografii (CTG), cytrynian kofeiny należy podawać z ostrożnością.

Niewydolność nerek i wątroby

Cytrynian kofeiny należy podawać z ostrożnością u przedwcześnie urodzonych noworodków z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. W badaniach po rejestracji leku częstość działań niepożądanych u niewielkiej liczby bardzo przedwcześnie urodzonych niemowląt z niewydolnością nerek/wątroby była wyższa niż u przedwcześnie urodzonych niemowląt z prawidłową czynnością narządów. Aby uniknąć zatrucia, dawki u tej grupy pacjentów należy dobierać na podstawie monitorowania stężenia kofeiny w osoczu.

Uogólnione zapalenie jelit (NEC)

Uogólnione zapalenie jelit (NEC) jest powszechną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u przedwcześnie urodzonych noworodków. Istnieją doniesienia o możliwym związku między stosowaniem ksenylamin a rozwojem NEC. Jednak związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem kofeiny lub innych ksenylamin a NEC nie został potwierdzony. Wszystkie przedwcześnie urodzone noworodki, a szczególnie te, które otrzymują terapię cytrynianem kofeiny, powinny być dokładnie monitorowane pod kątem rozwoju NEC.

Cytrynian kofeiny należy stosować z ostrożnością u dzieci z refluksowym zapaleniem przełyku, ponieważ leczenie może nasilić ten stan.

Cytrynian kofeiny przyspiesza metabolizm, co może prowadzić do zwiększonego zapotrzebowania na energię i odżywianie w trakcie terapii.

Diureza i utrata elektrolitów spowodowane przez cytrynian kofeiny mogą wymagać korekty równowagi wodno-elektrolitowej.

Zawartość sodu

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały, że kofeina w wysokich dawkach wykazuje działanie embrionotoksyczne i teratogenne. Te efekty nie występują przy krótkotrwałym stosowaniu u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Laktacja

Kofeina wydostaje się do mleka matki i szybko przenika przez łożysko do krążenia płodu.

Matkom, których noworodki otrzymują terapię cytrynianem kofeiny, należy unikać spożywania pokarmów, napojów i stosowania leków zawierających kofeinę.

U noworodków, których matki przed porodem stosowały wysokie dawki kofeiny, należy określić stężenie podstawowe kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny.

Plodność

Obserwowane u zwierząt działanie na układ rozrodczy nie ma znaczenia dla wskazań stosowania u przedwcześnie urodzonych noworodków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak.

Sposób stosowania i dawki

Rozpoczęcie terapii cytrynianem kofeiny jest dopuszczalne jedynie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu zabiegów resuscytacyjnych u noworodków. Lek należy stosować wyłącznie w oddziale intensywnej terapii noworodków, wyposażonym w odpowiedni sprzęt do obserwacji i monitorowania.

Dawkowanie

Zalecana dawka dla niemowląt rozpoczynających terapię wynosi 20 mg cytrynianu kofeiny na 1 kg masy ciała, podawanej w sposób wolnej dożylnej infuzji przez 30 minut przy użyciu doładowywacza strzykawkowego lub innego regulowanego urządzenia do infuzji. Po 24 godzinach można podawać dawki utrzymaniowe w dawce 5 mg na 1 kg masy ciała, w postaci wolnej dożylnej infuzji przez 10 minut, powtarzanej co 24 godziny. Alternatywnie, dawki utrzymaniowe mogą być podawane doustnie w dawce 5 mg na 1 kg masy ciała, co 24 godziny, przy użyciu urządzeń takich jak sondy nosowo-żołądkowe.

Zalecane dawki ładunkową i utrzymaniową cytrynianu kofeiny przedstawiono w tabeli 2, zawierającej wyjaśnienie zależności między objętością podanego leku a objętością podanego cytrynianu kofeiny.

Dawka wyrażona jako dawka kofeiny stanowi połowę dawki wyrażonej jako cytrynian kofeiny (20 mg cytrynianu kofeiny odpowiada 10 mg kofeiny).

Tabela 2

*Rozpoczęcie podawania po 24 godzinach od podania dawki załadowującej.

W przypadku braku wystarczającego efektu terapeutycznego u noworodków przedwczesnych po podaniu zalecanej dawki załadowującej, dopuszcza się podanie powtórnej dawki załadowującej w dawce 10–20 mg/kg po 24 godzinach.

W przypadku braku wystarczającego efektu terapeutycznego można rozważyć zwiększenie dawki utrzymania do 10 mg/kg, biorąc pod uwagę kumulacyjny potencjał kofeiny związany z jej długim okresem półtrwania u noworodków przedwczesnych oraz stopniowe zwiększanie zdolności metabolizowania kofeiny wraz ze wzrostem wieku ciążowego. W przypadku wskazań klinicznych należy monitorować stężenie kofeiny w osoczu. W przypadku braku wystarczającego efektu terapeutycznego po podaniu powtórnej dawki załadowującej lub dawki utrzymania wynoszącej 10 mg/kg/dobę, rozpoznanie apnei u noworodków może wymagać ponownej weryfikacji.

Korekta dawki i monitorowanie

Należy okresowo monitorować stężenie kofeiny w osoczu podczas leczenia, jeśli nie obserwuje się poprawy stanu pacjenta lub pojawiają się objawy zatrucia.

Lekarz może również zdecydować o korekcie dawki na podstawie wyników monitorowania stężenia kofeiny w osoczu w obecności czynników ryzyka, takich jak:

• bardzo mały wiek ciążowy (< 28 tygodni i/lub masa ciała < 1000 g), szczególnie przy żywieniu dożylnej;
• niewydolność wątrobową lub nerkową u niemowlęcia;
• epilepsję u niemowlęcia;
• znane klinicznie istotne niewydolności serca u niemowlęcia;
• jednoczesne podawanie niemowlętom leków wpływających na metabolizm kofeiny;
• przyjmowanie kofeiny przez matkę w okresie karmienia piersią.

Zaleca się oznaczenie wyjściowego poziomu kofeiny:

• u dzieci, których matki przed porodem przyjmowały duże ilości kofeiny;
• u dzieci, które wcześniej otrzymywały teofilinę, która metabolizuje się do kofeiny.

Okres półtrwania kofeiny u noworodków przedwczesnych jest dłuższy niż zwykle, a z uwagi na wysoki potencjał kumulacji może być wymagane dłuższe monitorowanie stanu dzieci, które otrzymywały dłuższe leczenie.

Próbki krwi do monitorowania należy pobierać bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki w przypadku braku skuteczności leczenia oraz 2–4 godziny po podaniu w przypadku podejrzenia zatrucia.

Mimo że terapeutyczny poziom kofeiny w osoczu nie został jednoznacznie określony w opublikowanych źródłach, w badaniach stężenie kofeiny związane z efektem terapeutycznym mieściło się w zakresie 8–30 mg/l. Zazwyczaj nie stawia się pytań dotyczących bezpieczeństwa przy stężeniach kofeiny do 50 mg/l.

Czas trwania terapii

Optymalny czas trwania leczenia nie został określony. W wynikach niedawno przeprowadzonego badania wieloośrodkowego u noworodków przedwczesnych podano, że czas trwania terapii wynosił 37 dni.

W praktyce klinicznej leczenie zwykle trwało do osiągnięcia przez noworodka wieku ciążowego 37 tygodni, kiedy to pierwotna apnea zazwyczaj ustępuje. Jednak to ograniczenie może być przez lekarza zmienione w indywidualnych przypadkach w zależności od efektywności leczenia, występowania przypadków apnei mimo terapii lub innych czynników klinicznych. Zaleca się zaprzestanie podawania cytrynianu kofeiny po braku istotnych przypadków apnei przez 5–7 dni.

W przypadku nawrotu apnei należy wznowić podawanie cytrynianu kofeiny w dawce utrzymania lub połowie dawki załadowującej, w zależności od czasu, jaki upłynął od zaprzestania podawania cytrynianu kofeiny do ponownego wystąpienia apnei.

Z uwagi na opóźnione wydalanie kofeiny u tej grupy pacjentów nie ma potrzeby stopniowego zmniejszania dawki ani specjalnych zaleceń dotyczących kończenia leczenia.

Z uwagi na ryzyko nawrotu apnei po zakończeniu terapii cytrynianem kofeiny należy kontynuować monitorowanie stanu pacjenta przez około jeden tydzień.

Niewydolność wątroby i nerek

Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby jest ograniczone. W badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa częstość działań niepożądanych u niewielkiej liczby bardzo przedwczesnych niemowląt z niewydolnością nerek/wątroby była wyższa niż u niemowląt przedwczesnych bez zaburzeń funkcji narządów.

W przypadku niewydolności nerek potencjał kumulacji wzrasta. Należy zmniejszyć codzienną dawkę utrzymania cytrynianu kofeiny zgodnie z poziomem kofeiny w osoczu.

U pacjentów z bardzo małym wiekiem ciążowym klirens kofeiny nie zależy od funkcji wątroby. Wątrobowy metabolizm kofeiny rozwija się stopniowo w ciągu kilku tygodni po urodzeniu, a niewydolność wątroby u starszych niemowląt może wymagać monitorowania poziomu kofeiny w osoczu i korekty dawki.

Sposób podania

Cytrynian kofeiny można podawać dożylnie w formie infuzji lub doustnie. Nie należy podawać leku w sposób wewnątrzmięśniowy, podskórny, do opon mózgowo-rdzeniowych ani do jamy brzusznej.

Podczas dożylnego podania cytrynian kofeiny podaje się w formie kontrolowanej infuzji dożylnej za pomocą pompy wlewu strzykawkowego lub innego urządzenia do kontrolowanych infuzji. Cytrynian kofeiny można podawać bez rozcieńczania lub rozcieńczony sterylnymi roztworami do infuzji, takimi jak roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %), chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %) lub glukonian wapnia 100 mg/ml (10 %), bezpośrednio po wyjęciu z ampułki.

Dzieci.

Lek stosuje się u noworodków przedwczesnych.

Przedawkowanie.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, po przedawkowaniu stężenie kofeiny w osoczu zawierało się w granicach od 50 mg/l do 350 mg/l.

Objawy

W publikacjach opisano objawy przedawkowania kofeiny u noworodków przedwczesnych, w tym hiper- glikemię, hipokaliemię, drobny drżenie kończyn, pobudzenie, hipertonię, opistotonus, drgawki toniczno-kloniczne, napady padaczkowe, tachypneę, tachykardię, wymioty, podrażnienie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączkę, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, podwyższony poziom mocznika we krwi i leukocytozę, niekontrolowany ruch żuchwy i warg. W jednym przypadku przedawkowania kofeiny miało miejsce powikłanie w postaci krwawienia do komór mózgu i długotrwałych powikłań neurologicznych. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych w wyniku przedawkowania kofeiny u noworodków przedwczesnych.

Działania w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania kofeiny stosuje się głównie leczenie objawowe i wspierające. Konieczne jest monitorowanie poziomu potasu i glukozy oraz podjęcie działań w celu skorygowania hipokaliemii i hiper- glikemii. Badania wykazały, że stężenie kofeiny w osoczu obniża się po wymiennym przetaczaniu krwi. Leczenie drgawek można prowadzić przez dożylne podawanie leków przeciwdrgawkowych (diazepan lub barbiturany, takie jak pentobarbital sodu lub fenobarbital).

Niepożądane działania.

Dane farmakologiczne i toksykologiczne dotyczące kofeiny i innych metyloksantyn zawierają informacje na temat możliwych działań niepożądanych po zastosowaniu cytrynianu kofeiny, w tym stymulacji ośrodkowego układu nerwowego, takich jak drgawki, drażliwość, stan pobudzenia, zespół zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, działania na układ sercowo-naczyniowy, takie jak tachykardia, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie objętości wyrzutowej serca, zaburzenia przemiany materii i odżywiania, takie jak hiperglikemia. Działania te są zależne od dawki i mogą wymagać pomiaru stężenia w osoczu oraz zmniejszenia dawki kofeiny.

Niepożądane działania, które mogą być związane z cytrynianem kofeiny i o których donoszono w literaturze medycznej, wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania (MedDRA).

Częstość niepożądanych działań określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Opis niektórych działań niepożądanych

Nekrotyzujące zapalenie jelic jest powszechną przyczyną śmiertelności i zachorowalności wśród wcześniaków. Istnieje możliwa korelacja między stosowaniem metyloksantyn a wystąpieniem nekrotyzującego zapalenia jelic. Jednakże związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem kofeiny lub innych metyloksantyn a nekrotyzującym zapaleniem jelic nie został potwierdzony.

W podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu kofeiny cytrynianowej przeprowadzonym u 85 wcześniaków, nekrotyzujące zapalenie jelic zdiagnozowano w fazie ślepej badania u 2 dzieci otrzymujących leczenie aktywne, u 1 dziecka otrzymującego placebo oraz u 3 dzieci otrzymujących kofeinę w fazie otwartej badania. Trzy z dzieci, u których rozwinęło się nekrotyzujące zapalenie jelic podczas badania, zmarły. W dużym, wieloośrodkowym badaniu (n=2006) oceniającym długoterminowe wyniki u wcześniaków leczonych kofeiną cytrynianową nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nekrotyzującego zapalenia jelic w grupie leczonej kofeiną w porównaniu z grupą placebo. Wszystkie wcześniaki leczone kofeiną cytrynianową powinny być dokładnie monitorowane pod kątem rozwoju nekrotyzującego zapalenia jelic.

Obserwowano uszkodzenia mózgu, napady padaczkowe i głuchotę, ale były one częstsze w grupie placebo.

Kofeina może hamować syntezę erytropoetyny i w konsekwencji obniżać poziom hemoglobiny przy długotrwałym stosowaniu.

Tymczasowe obniżenie poziomu tyroksyny (T4) obserwowano u noworodków na początku leczenia, jednak zmiany te nie utrzymywały się przez cały okres terapii.

Dostępne dane nie wskazują na długotrwałe działania niepożądane terapii kofeiną u noworodków w zakresie rozwoju neurologicznego, opóźnienia przyrostu masy ciała ani układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego czy hormonalnego. Kofeina nie nasila niedotlenienia mózgu ani nie nasila skutków istniejących uszkodzeń, jednak tej możliwości nie można całkowicie wykluczyć.

Inne specjalne grupy pacjentów

W badaniu pozarejestracyjnym oceniającym bezpieczeństwo u 506 wcześniaków leczonych lekiem Pejona, dane dotyczące bezpieczeństwa zebrano dla 31 bardzo wcześniaków z zaburzeniami czynności nerek/wątroby. Działania niepożądane występowały częściej w tej podgrupie z zaburzeniami czynności narządów niż u innych dzieci bez zaburzeń funkcji narządów. Najczęściej zgłaszano zaburzenia serca (tachykardię, w tym jeden pojedynczy przypadek arytmi).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Konieczne jest kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku.

Okres ważności. 3 lata.

Po otwarciu ampułki – lek należy użyć natychmiast.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Roztwór do infuzji i do doustnego stosowania, 1 ml w ampułce; 5 ampułek w opakowaniu konturowym blisterowym, 2 opakowania konturowe blisterowe w pudełku kartonowym.

Kategoria oddania. Na receptę, wyłącznie w warunkach szpitalnych.

Producent.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.