Пеметрексед - виста солют: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕМЕТРЕКСЕД-ВИСТА солют (PEMETREXED-VISTAsolute)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 мл концентрата содержит пеметрекседа 25 мг;

вспомогательные вещества: L-аргинин, L-цистеин, пропиленгликоль, кислота лимонная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объемом 7 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 4 мл концентрата.

Прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объемом 20 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 20 мл концентрата.

Прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объемом 50 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. Флакон содержит 40 мл концентрата.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разностороннего действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолатзависимыми ферментами биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку осуществляется как с помощью восстановленного переносчика фолатов, так и с участием мембранных белков-транспортеров, связывающих фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро превращается в полиглутаматные формы под действием фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамацирование — это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглутаматов имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в злокачественных клетках.

Исследования на клеточной линии мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергетический эффект при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у 426 онкологических пациентов с различными одиночными опухолями после применения пеметрекседа в качестве монотерапии путём 10-минутной инфузии в дозах от 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, составляющий 9 л/м². Исследования in vitro показали, что около 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится транспортером органических анионов ОАТ3.

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови — 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина составляет 90 мл/мин).

Различия в клиренсе у пациентов умеренные и составляют 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (C_max) увеличиваются пропорционально росту дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся стабильной в течение множественных циклов лечения.

Совместное применение цисплатина не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Приём пероральных добавок фолиевой кислоты и внутримышечное введение добавки витамина В₁₂ не влияют на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная плевральная мезотелиома

В комбинации с цисплатином для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими потенциально токсичными противоопухолевыми агентами, следует соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае попадания раствора пеметрекседа на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует промыть ее водой. Пеметрексед не вызывает образования пузырей. Специфического антидота для устранения кровотечений, вызванных применением пеметрекседа, не существует. Зарегистрированы отдельные случаи кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые исследователи не отнесли к серьезным. Кровотечения следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции, реже — путем клубочковой фильтрации. Совместное применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости необходимо тщательно контролировать клиренс креатинина.

Совместное применение пеметрекседа с ингибиторами ОАТЗ (органического анионного транспортера) (например, пробенецидом, пенициллином, ингибиторами протонной помпы) приводит к замедлению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (>1600 мг/сут) и ацетилсалициловая кислота (≥ 1,3 г/сут), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП одновременно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП (например, с ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой) в высоких дозах в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных о потенциальной взаимодействии с НПВП, имеющими длительный период полувыведения, таких как пиросикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксикам

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение заболевания и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют увеличения частоты контроля международного нормализованного отношения (МНО), если принято решение о назначении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Одновременное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летального генерализованного вакцинного заболевания.

Одновременное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, одновременное применение с которой противопоказано из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию вследствие основного заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если она доступна (например, против полиомиелита).

Особенности применения.

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией (или панцитопенией); миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в ходе лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1,5×10⁹/л, а количества тромбоцитов — до значения ≥ 100×10⁹/л. Коррекция дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимальная степень негематологической токсичности.

Наблюдалось снижение общей токсичности и уменьшение гематологической и негематологической токсичности III–IV степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III–IV степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны применять фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в профилактических целях для снижения токсичности, связанной с лечением.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать частоту и тяжесть кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому пеметрексед не следует применять таким пациентам.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуется избегать приёма НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его введения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Тяжёлые нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. У большинства пациентов, у которых возникали такие нарушения, имелись факторы риска развития почечных осложнений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию или сахарный диабет. Также сообщалось о случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза в ходе постмаркетинговых исследований при применении пеметрекседа как отдельно, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены пеметрекседа. У пациентов следует регулярно наблюдать за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемией).

Влияние полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, на фармакокинетику пеметрекседа полностью не установлено. В ходе исследования II фазы с участием 31 пациента с одиночными опухолями и стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие различий в нормализованной по дозе концентрации пеметрекседа в плазме крови или его клиренсе по сравнению с пациентами без жидкости в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам с значительным объёмом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось тяжёлое обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Тяжёлые сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении в комбинации с другими цитотоксическими агентами. У большинства пациентов, у которых регистрировались такие события, имелись сердечно-сосудистые факторы риска.

Большинство онкологических пациентов имеют иммуносупрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после окончания терапии. Рекомендуется применять средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы до начала лечения.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения.

Случаи лучевого пневмонита регистрировались у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения пеметрекседом. Особое внимание следует уделять пациентам при использовании других радиочувствительных агентов.

Сообщалось о случаях «лучевой памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, способные к зачатию, должны применять эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после его завершения.

Беременность

Нет данных о применении пеметрекседа у беременных, однако, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать тяжёлые врождённые пороки при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пеметрексед не следует применять в период беременности, за исключением случаев острой необходимости — после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено возникновение побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения пеметрекседом.

Фертильность

Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть осторожными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение в комбинации с цисплатином

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Віста солют составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию пациента до и/или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии

Для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) после ранее проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Віста солют составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

Для снижения частоты и тяжести кожных реакций следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально 2 раза в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты; прием фолиевой кислоты следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 (1000 мкг) внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно быть ≥ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитов — ≥ 100×10⁹/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина не должен превышать норму более чем в 1,5 раза. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровня ферментов ЩФ, АЛТ и АСТ не более чем в 5 раз при наличии опухоли печени.

Модификация дозы

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1–3, соответствующими применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Показатели	Доза
Наименьшее значение АКН < 0,5×109/л и наименьшее значение тромбоцитов ≥ 50×109/л	75 % предыдущей дозы (обоих препаратов)
Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л без учета наименьшего значения АКН	75 % предыдущей дозы (обоих препаратов)
Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л в случае кровотечения, без учета наименьшего значения АКН	50 % предыдущей дозы (обоих препаратов)

и Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ≥ СТС II степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ III степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a,b

	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность III или IV степени, кроме мукозита	75 % предыдущей дозы	75 % предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея III или IV степени	75 % предыдущей дозы	75 % предыдущей дозы
Мукозит III или IV степени	50 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Исключая нейротоксичность.

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

Степень CTCa	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0–1	100 % предыдущей дозы	100 % предыдущей дозы
2	100 % предыдущей дозы	50 % предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Лечение препаратом Пеметрексед-Віста солют следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций, чем пациенты моложе 65 лет. Необходимость в снижении дозы отсутствует, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (определенной по стандартной формуле Кокрофта–Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозу для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации по дозированию отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или в > 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Способ применения

Предупреждения относительно приготовления и применения лекарственного средства Пеметрексед-Віста солют изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению пеметрекседа приведены ниже.

Рекомендации по применению

Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.
Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Один флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. Один флакон содержит раствор, содержащий 25 мг/мл пеметрекседа.
Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа далее следует развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.
Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивания перед введением. В случае наличия посторонних частиц раствор использовать нельзя.
Раствор пеметрекседа предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют соответствующие данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и недроносного рака легкого.

Передозировка.

Симптомы. Сообщали о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, проявляющееся как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа (как монотерапии, так и при комбинированном применении), о которых сообщалось чаще всего: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

В таблице 4 приведены побочные реакции независимо от причинно-следственных связей, связанных с применением пеметрекседа как монотерапии или в комбинации с цисплатином, из базовых регистрационных исследований (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и постмаркетингового периода.

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Частота побочных реакций всех степеней независимо от причинной связи с основных исследований: JMEI (пеметрексед и доцетаксел), JMDB (пеметрексед и цисплатин против Гемзару и цисплатина), JMCH (пеметрексед и цисплатин против цисплатина), JMEN и PARAMOUNT (пеметрексед вместе с наилучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care) против плацебо вместе с наилучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care)) и постмаркетингового периода.

Системы органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Инфекционный фарингит	Сепсисb			Дермогиподермит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина	Фебрильная нейтропения, снижение уровня тромбоцитов	Панцитопения	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность		Анафилактический шок
Со стороны обмена веществ и питания		Обезвоживание
Со стороны нервной системы		Нарушение вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, спутанность сознания	Нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние
Со стороны органов зрения		Конъюнктивит, сухость глаз, усиление слезотечения, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевание поверхности глаза
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность, аритмия	Стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия
Со стороны сосудов			Периферическая ишемияс
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Легочная эмболия, интерстициальные болезни легкихbd
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота	Диспепсия, запор, боль в животе	Ректальное кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация кишечника, эзофагит, колитe
Со стороны печеночно-желчной системы		Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы		Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Высыпания, шелушение кожи	Гиперпигментация, зуд, Многоформная эритема, алопеция, крапивница		Эритема	Синдром Стивенса – Джонсонаb, токсический эпидермальный некролизb, пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отекf, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, зуд
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови	Почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации				Нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев
Общие нарушения и реакции в месте введения	Слабость	Пирексия, боль, отеки, боль в груди, воспаление слизистой оболочки
Исследования		Повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы
Травмы, отравления и осложнения во время процедур			Лучевой эзофагит, лучевой пневмонит	Радиационный дерматит

аЗ нейтропенией и без нее.

bВ некоторых случаях летальный.

cИногда приводит к некрозу конечностей.

dС дыхательной недостаточностью.

eНаблюдается только в сочетании с цисплатином.

fПреимущественно нижних конечностей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности .

Для дозировки 100 мг: 2 года;

для дозировок 500 мг и 1000 мг: 3 года.

Разведённый раствор

Химическая и физическая стабильность раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 15 часов при условии хранения в холодильнике (от 2 до 8 °C). С микробиологической точки зрения лекарственное средство должно использоваться немедленно. Если лекарственное средство не было использовано сразу, пользователь несёт ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2–8 °C не более 24 часов.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать ни с каким другим препаратом.

Пеметрексед-Віста солют содержит L-аргинин в качестве вспомогательного вещества. L-аргинин несовместим с цисплатином, что приводит к распаду цисплатина.

Упаковка.

По 4 мл (100 мг) или по 20 мл (500 мг), или по 40 мл (1000 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Сінтон Испания, С. Л.

Сінтон с.р.о.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненска 32/ср. 597, Бланьско, 67801, Чешская Республика.