Pemetrexed - Vista Solu: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PEMETREXED - VISTA SOLU (PEMETREXED - VISTASOLU)

Composizione:

Principio attivo: pemetrexed;

1 ml di concentrato contiene 25 mg di pemetrexed;

Eccipienti: L-arginina, L-cisteina, propilenglicole, acido citrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Soluzione trasparente, da incolore o leggermente giallastra, o ambrata, a giallo-ambra o giallo-verdastro. Praticamente priva di particelle. In flaconi di vetro incolore da 7 ml con tappo di gomma e capsula di alluminio di tipo flip-top. Il flacone contiene 4 ml di concentrato.

Soluzione trasparente, da incolore o leggermente giallastra, o ambrata, a giallo-ambra o giallo-verdastro. Praticamente priva di particelle. In flaconi di vetro incolore da 20 ml con tappo di gomma e capsula di alluminio di tipo flip-top. Il flacone contiene 20 ml di concentrato.

Soluzione trasparente, da incolore o leggermente giallastra, o ambrata, a giallo-ambra o giallo-verdastro. Praticamente priva di particelle. In flaconi di vetro incolore da 50 ml con tappo di gomma e capsula di alluminio di tipo flip-top. Il flacone contiene 40 ml di concentrato.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi dell'acido folico. Pemetrexed. Codice ATC L01BA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Pemetrexed è un agente antifolico antineoplastico con attività multifunzionale, che interferisce con i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che pemetrexed inibisce la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi chiave dipendenti dai folati per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidinici e purinici. Il trasporto di pemetrexed all'interno della cellula avviene sia tramite il trasportatore di folati ridotti sia attraverso sistemi di trasporto di proteine di membrana leganti i folati. Una volta entrato nella cellula, pemetrexed viene rapidamente convertito in forme poliglutammate grazie all'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate si accumulano all'interno delle cellule e risultano inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. Il processo di poliglutammazione è dipendente dal tempo e dalla concentrazione ed avviene maggiormente nelle cellule tumorali rispetto ai tessuti sani. I metaboliti poliglutammato presentano un'emivita intracellulare più lunga, determinando un effetto prolungato del farmaco nelle cellule maligne.

Studi effettuati su linee cellulari di mesotelioma MSTO-211H hanno dimostrato effetti sinergici quando pemetrexed viene associato al cisplatino.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di pemetrexed sono state studiate in 426 pazienti oncologici con diversi tumori solidi, dopo somministrazione di pemetrexed come terapia monoterapica mediante infusione endovenosa di 10 minuti in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Pemetrexed ha un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% di pemetrexed è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame proteico. Pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico; il 70–90% della dose somministrata viene escreto prevalentemente immodificato nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che pemetrexed è attivamente escreto tramite il trasportatore OAT3 (organic anion transporter 3).

L'eliminazione plasmatica totale di pemetrexed è di 91,8 ml/min e l'emivita plasmatica è di 3,5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina pari a 90 ml/min).

La variabilità dell'eliminazione nei pazienti è moderata e pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale a pemetrexed (AUC) e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) aumentano in modo proporzionale all'aumento della dose. La farmacocinetica di pemetrexed è stabile durante i cicli ripetuti di trattamento.

L'uso concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche di pemetrexed. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non influiscono sulla farmacocinetica di pemetrexed.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mesotelioma maligno della pleura

In associazione con cisplatino per il trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Il pemetrexed in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, nella prima linea di chemioterapia.

Il pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, nei quali non si è verificato un progresso della malattia dopo chemioterapia a base di platino.

Il pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, nella seconda linea di chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento.

Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Come per tutti gli agenti antineoplastici potenzialmente tossici, si devono osservare particolari precauzioni durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l'uso di guanti. In caso di contatto del farmaco con la cute, si deve immediatamente lavare la zona con acqua e sapone. Se la soluzione di pemetrexed entra in contatto con le membrane mucose, si devono sciacquare abbondantemente con acqua. Il pemetrexed non causa vesciche. Non esiste un antidoto specifico per contrastare le emorragie indotte da pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie indotte da pemetrexed che gli sperimentatori non hanno considerato gravi. Le emorragie devono essere trattate secondo le norme locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il pemetrexed viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso i reni, principalmente mediante secrezione tubulare e più raramente mediante filtrazione glomerulare. L'uso concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell'ansa, derivati del platino, ciclosporina) può determinare una riduzione del suo clearancio. Si raccomanda cautela nell'uso di queste combinazioni. Se necessario, il clearancio della creatinina deve essere attentamente monitorato.

L'uso concomitante di pemetrexed con inibitori dei trasportatori anionici organici (OAT3) (ad esempio probenecid, penicilline, inibitori della pompa protonica) determina un rallentamento del clearancio del pemetrexed. Si raccomanda cautela nell'associazione di questi farmaci con il pemetrexed.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearancio della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), come ibuprofene (>1600 mg/giorno) e acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno), possono ridurre l'eliminazione del pemetrexed e quindi aumentare la frequenza di reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di alte dosi di FANS con pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearancio della creatinina ≥ 80 ml/min).

In pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearancio della creatinina 45–79 ml/min), si deve evitare l'uso concomitante di pemetrexed con FANS (ad esempio ibuprofene o acido acetilsalicilico) in alte dosi nei 2 giorni precedenti la somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi.

In assenza di dati riguardo a potenziali interazioni con FANS a lunga emivita, come piroxicam o rofecoxib, l'uso concomitante di questi farmaci in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato deve essere interrotto 5 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi. Se l'uso concomitante di FANS è necessario, si deve monitorare attentamente il paziente per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Il pemetrexed subisce un metabolismo epatico trascurabile. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo il clearancio di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici

Poiché i pazienti oncologici presentano un rischio aumentato di trombosi, spesso viene loro somministrata una terapia anticoagulante. L'elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la possibile interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR), qualora si decida di somministrare anticoagulanti orali a questi pazienti.

Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia vaccinale generalizzata letale.

Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino contro la febbre gialla, la cui associazione è controindicata a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale). Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla malattia sottostante. In tal caso, si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio, poliomielite).

Caratteristiche di impiego.

Pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. La mielosoppressione nei pazienti deve essere monitorata durante il trattamento. Pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti prima che il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ritorni a un valore ≥ 1,5×109/l e il conteggio delle piastrine a un valore ≥ 100×109/l. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal trattamento precedente: valore minimo di ANC, conteggio delle piastrine e gravità massima della tossicità non ematologica.

È stata osservata una tossicità generale inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado III-IV, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado III-IV, quando è stata somministrata acido folico e vitamina B12 in precedenza. Pertanto, i pazienti in trattamento con pemetrexed devono assumere acido folico e vitamina B12 a scopo profilattico per ridurre la tossicità associata al trattamento.

Reazioni cutanee sono state osservate nei pazienti che non hanno ricevuto corticosteroidi. Un trattamento preventivo con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee.

L'esperienza clinica con pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è limitata; pertanto, pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti.

Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato si raccomanda di evitare l'assunzione di FANS, come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno), per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.

Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato in terapia con pemetrexed, la terapia con FANS a lunga emivita deve essere interrotta 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni dopo l'amministrazione di pemetrexed.

Disturbi renali gravi, inclusa insufficienza renale acuta, sono stati osservati sia con monoterapia con pemetrexed che con il suo utilizzo in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per alterazioni renali, inclusa disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete. Sono stati segnalati anche casi di diabete insipido nefrogeno e necrosi tubulare renale durante studi post-marketing con pemetrexed, somministrato singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si risolve dopo l'interruzione di pemetrexed. È necessario monitorare regolarmente la necrosi tubulare acuta, il calo della funzionalità renale e i sintomi di diabete insipido nefrogeno (ad esempio ipernatriemia) nei pazienti.

L'impatto di pemetrexed sui liquidi delle cavità, come versamento pleurico e ascite, non è completamente chiarito. In uno studio di Fase II con pemetrexed su 31 pazienti con tumori solidi e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata osservata differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance di pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di prescrivere pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido intracavitario, si deve valutare l'opportunità di un drenaggio.

È stata osservata una grave disidratazione associata alla tossicità gastrointestinale di pemetrexed in combinazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un'adeguata terapia antinausea e un'idratazione appropriata prima e/o dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, e disturbi cerebrovascolari sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente quando somministrato in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali eventi presentava fattori di rischio cardiovascolari.

La maggior parte dei pazienti oncologici ha uno stato immunodepresso; pertanto, l'uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato.

Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi non è consigliato pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per 3 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi o l'astensione dai rapporti sessuali. Data la capacità di pemetrexed di causare sterilità irreversibile, si raccomanda agli uomini di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Sono stati segnalati casi di polmonite da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed. Particolare attenzione deve essere prestata nei pazienti trattati con altri agenti radiosensibili.

Sono stati riportati casi di "memoria da radiazioni" in pazienti trattati nelle settimane o anni precedenti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in grado di concepire devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di pemetrexed in donne in gravidanza, ma, come altri antimetaboliti, pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pemetrexed non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne in caso di stretta necessità, previa valutazione attenta del beneficio per la madre e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. Non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Pertanto, deve essere interrotto l’allattamento durante il trattamento con pemetrexed.

Fertilità

Data la capacità di pemetrexed di causare sterilità irreversibile, si raccomanda agli uomini di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, è stato riportato che pemetrexed può causare affaticamento; pertanto, i pazienti devono prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento con agenti antineoplastici.

Somministrazione in combinazione con cisplatino

La dose raccomandata del medicinale Pemetrexed - Vista Solu è di 500 mg/m2 di superficie corporea (SC) sotto forma di infusione endovenosa somministrata in 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di SC sotto forma di infusione somministrata in 2 ore, circa 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il paziente deve ricevere un'adeguata terapia antinausea. È necessario garantire un'idratazione adeguata del paziente prima e/o dopo la somministrazione di cisplatino.

Somministrazione come monoterapia

Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) dopo chemioterapia pregressa, la dose raccomandata del medicinale Pemetrexed - Vista Solu è di 500 mg/m2 di SC sotto forma di infusione endovenosa somministrata in 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Regime di premedicazione

Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, è necessario somministrare corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nel giorno successivo. La dose di corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone per via orale due volte al giorno.

Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere somministrati preparati di acido folico o multivitaminici contenenti acido folico (350–1000 mcg) giornalmente. Devono essere assunte almeno 5 dosi giornaliere di acido folico durante il periodo di 7 giorni precedente la prima dose di pemetrexed; l'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata della terapia e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 (1000 mcg) per via intramuscolare una volta al giorno durante la settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate nello stesso giorno della somministrazione di pemetrexed.

Monitoraggio

Nei pazienti che ricevono pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere controllati i parametri dell'emocromo completo, compresi i valori differenziali dei leucociti e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere effettuato un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio dei globuli bianchi (GB) deve essere ≥ 1,5×109/l e quello delle piastrine ≥ 100×109/l prima di ogni ciclo di chemioterapia.

La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

Il livello di bilirubina totale non deve superare di oltre 1,5 volte il valore normale. I livelli di fosfatasi alcalina (FA), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non devono superare il valore normale di oltre 3 volte. È considerabile accettabile un aumento fino a 5 volte rispetto ai valori normali degli enzimi FA, ALT e AST in presenza di metastasi epatiche.

Modificazione della dose

La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici minimi o sulla massima tossicità non ematologica osservata dopo il ciclo precedente di terapia. Il trattamento può essere sospeso, consentendo un tempo sufficiente per il recupero. Dopo il recupero, i pazienti devono ricevere la terapia secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1–3, corrispondenti all'uso di pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino.

Tabella 1

Modificazione della dose di pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tossicità ematologica

Indici	Dosaggio
Valore minimo dei neutrofili < 0,5×109/l e valore minimo delle piastrine ≥ 50×109/l	75 % della dose precedente (di entrambi i farmaci)
Valore minimo delle piastrine < 50×109/l indipendentemente dal valore minimo dei neutrofili	75 % della dose precedente (di entrambi i farmaci)
Valore minimo delle piastrine < 50×109/l in caso di emorragia, indipendentemente dal valore minimo dei neutrofili	50 % della dose precedente (di entrambi i farmaci)

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, USA (CTC v2.0; NCI 1998) corrispondono alla definizione di emorragia ≥ grado CTC II.

In caso di comparsa di segni di tossicità non ematologica (esclusa la neurotossicità) di grado ≥ III nel paziente, la somministrazione di pemetrexed deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori più bassi o comunque fino al ritorno ai valori basali precedenti l'inizio della terapia nel paziente. La terapia deve essere ripresa seguendo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.

Tabella 2

Modificazione della dose di pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tossicità non ematologica a,b

	Dose di pemetrexed (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
Qualsiasi tossicità di grado III o IV, eccetto mucosite	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Qualsiasi diarrea che richieda ricovero ospedaliero (indipendentemente dal grado), oppure diarrea di grado III o IV	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Mucose di grado III o IV	50 % della dose precedente	100 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Eccetto la neurotossicità.

La modifica raccomandata della dose di pemetrexed e cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella Tabella 3. In caso di neurotossicità di grado III o IV, il trattamento deve essere interrotto.

Tabella 3

Modifica della dose di pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Neurotossicità

Grado CTCa	Dose di pemetrexed (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
0-1	100 % della dose precedente	100 % della dose precedente
2	100 % della dose precedente	50 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998).

Il trattamento con il medicinale Pemetrexed - Vista Solu deve essere interrotto se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado III o IV dopo due riduzioni di dose, e deve essere immediatamente interrotto in caso di neurotossicità di grado III o IV.

Pazienti di età avanzata. Negli studi clinici non ci sono state evidenze che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni avessero un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Non è necessaria alcuna riduzione della dose al di fuori di quanto raccomandato per tutti i pazienti.

Pazienti con insufficienza renale (definita secondo la formula standard di Cockcroft-Gault o secondo la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) determinata tramite il metodo di clearance plasmatica con Tc99m-DPTA). Il pemetrexed viene principalmente eliminato in forma invariata attraverso i reni. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna modifica della dose per pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min, al di fuori di quanto raccomandato per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min è stato insufficiente per formulare raccomandazioni specifiche di dosaggio per questo gruppo. Pertanto, l'uso del pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è stata osservata alcuna correlazione tra livelli di AST, ALT, bilirubina totale e farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) o aumento delle aminotransferasi > 3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche), oppure > 5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato specificamente.

Modalità di somministrazione

Le avvertenze relative alla preparazione e all'uso del medicinale Pemetrexed - Vista Solu sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza». Il medicinale deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, il primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Le raccomandazioni per la ricostituzione e la diluizione del pemetrexed sono riportate di seguito.

Raccomandazioni per l'uso

Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
Calcolare la dose e il numero necessario di flaconcini. Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per garantire il dosaggio indicato sull'etichetta. Un flaconcino contiene una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed.
Il volume necessario della soluzione di pemetrexed ottenuta deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con soluzione di sodio cloruro 0,9% (senza conservanti) e somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
La soluzione di pemetrexed per infusione, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche per infusione e sistemi di somministrazione in policloruro di vinile e poliolefina.
I medicinali per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
La soluzione di pemetrexed è destinata all'uso monouso. Eventuali quantità non utilizzate di medicinale o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.

Bambini.

Non sono disponibili dati pertinenti sull'uso del pemetrexed nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati i seguenti sintomi: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensoriale ed eruzioni cutanee. Le complicazioni previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono verificarsi infezioni con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare le condizioni del paziente, effettuare opportuni esami ematici e, se necessario, istituire un trattamento sintomatico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare folinato di calcio e acido folico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di pemetrexed (come monoterapia o in associazione) includono soppressione del midollo osseo, manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e tossicità gastrointestinale, espressa come anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotrasferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Sono stati segnalati raramente il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

La Tabella 4 riporta gli effetti indesiderati indipendentemente dalla relazione causale con l'uso di pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino, provenienti dagli studi registrativi principali (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN e PARAMOUNT) e dal periodo post-marketing.

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), occasionali (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

Frequenza degli effetti indesiderati di tutti i gradi indipendentemente dalla relazione causale, provenienti dagli studi principali: JMEI (pemetrexed e docetaxel), JMDB (pemetrexed e cisplatino vs gemcitabina e cisplatino), JMCH (pemetrexed e cisplatino vs cisplatino), JMEN e PARAMOUNT (pemetrexed in associazione con la migliore terapia di supporto (Best Supportive Care) vs placebo in associazione con la migliore terapia di supporto (Best Supportive Care)) e dal periodo post-marketing.

Sistemi di organi	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	Faringite infettiva	Setticemia^b			Dermohipodermiti
Patologie del sistema emolinfatico	Neutropenia, leucopenia, riduzione dei livelli di emoglobina	Neutropenia febbrile, riduzione dei livelli di piastrine	Pancitopenia	Anemia emolitica autoimmune
Patologie del sistema immunitario		Ipersensibilità		Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Disidratazione
Patologie del sistema nervoso		Alterazione del gusto, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitiva periferica, confusione	Alterazione dell’irrorazione cerebrale, ictus ischemico, emorragia intracranica
Patologie dell’occhio e del sistema oculare		Congiuntivite, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, cheratocongiuntivite secca, edema delle palpebre, malattie della superficie oculare
Patologie cardiache		Scompenso cardiaco, aritmia	Angina pectoris, infarto del miocardio, cardiopatia ischemica, aritmia sopraventricolare
Patologie vascolari			Ischemia periferica^c
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Embolia polmonare, malattie interstiziali polmonari^bd
Patologie gastrointestinali	Stomatite, anoressia, vomito, diarrea, nausea	Dispepsia, stitichezza, dolore addominale	Sanguinamento rettale, emorragia gastrointestinale, perforazione intestinale, esofagite, colite^e
Patologie epatobiliari		Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi		Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, desquamazione della pelle	Iperpigmentazione, prurito, eritema multiforme, alopecia, orticaria		Eritema	Sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, pemfigo^d, dermatite bollosa, epidermolisi bollosa acquisita, eritema multiforme^f, pseudocellulite, dermatite, eczema, prurito
Patologie renali e urinarie	Riduzione della clearance della creatinina, aumento dei livelli ematici di creatinina	Insufficienza renale, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare				Diabete insipido nefrogeno, necrosi dei tubuli renali
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Debolezza	Piressia, dolore, edema, dolore toracico, infiammazione della mucosa
Esami diagnostici		Aumento dei livelli di gamma-glutamil-transpeptidasi
Lesioni da trauma, avvelenamenti e complicanze da procedure			Esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni	Dermatite da radiazioni

con neutropenia e senza di essa.

bIn alcuni casi fatale.

cTalvolta porta a necrosi degli arti.

dCon insufficienza respiratoria.

eOsservato solo in associazione con cisplatino.

fPrevalentemente degli arti inferiori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

Per la concentrazione da 100 mg: 2 anni;

per le concentrazioni da 500 mg e 1000 mg: 3 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione di pemetrexed è stata osservata per 15 ore a condizione che fosse conservata in frigorifero (da 2 a 8 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della corretta conservazione a una temperatura di 2–8 °C per non oltre 24 ore.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, ad esempio la soluzione di Ringer. Non sono disponibili studi sull'incompatibilità del pemetrexed, pertanto non deve essere mescolato con alcun altro medicinale.

Pemetrexed - Vista Solu contiene L-arginina come eccipiente. L-arginina è incompatibile con il cisplatino, causandone la degradazione.

Confezionamento.

4 ml (100 mg) o 20 ml (500 mg) o 40 ml (1000 mg) in flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttori.

Sintón Hispania, S.L.

Sintón s.r.o.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

C/ Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.

Brnenska 32/cr. 597, Blansko, 67801, Repubblica Ceca.