Pemetreksed - VistA Solut

INSTRUKCJA stosowania leku do celów medycznych Pemetreksed - VistA Solut (PEMETREXED-VISTAsolute)

Skład:

substancja czynna: pemetreksed;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 25 mg pemetreksedu;

substancje pomocnicze: L-arginina, L-cysteina, propylenoglikol, kwas cytrynowy, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Przezroczysty roztwór, od bezbarwnego lub lekko żółtawego, przez brązowawy do żółtobrązowego lub zielonkawo-żółtego. Prawie wolny od cząstek. W bezbarwnych fiolkach szklanych o pojemności 7 ml z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką typu flip-top. Fiolka zawiera 4 ml koncentratu.

Przezroczysty roztwór, od bezbarwnego lub lekko żółtawego, przez brązowawy do żółtobrązowego lub zielonkawo-żółtego. Prawie wolny od cząstek. W bezbarwnych fiolkach szklanych o pojemności 20 ml z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką typu flip-top. Fiolka zawiera 20 ml koncentratu.

Przezroczysty roztwór, od bezbarwnego lub lekko żółtawego, przez brązowawy do żółtobrązowego lub zielonkawo-żółtego. Prawie wolny od cząstek. W bezbarwnych fiolkach szklanych o pojemności 50 ml z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką typu flip-top. Fiolka zawiera 40 ml koncentratu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Antyprzeciwmetabolity. Analogi kwasu foliowego. Pemetreksed. Kod ATC L01BA04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o działaniu antyfoliowym, który wpływa na kluczowe zależne od folianów procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetreksed hamuje syntezę tymidylanową (TS), dihydrofolianoreduktazę (DHFR) oraz glicyloamidorybonukleotydoformylotransferazę (GARFT), które są głównymi enzymami zależnymi od folianów w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pośrednictwem redukowanego przenośnika folianów, jak i systemów transportowych białka błonowego wiążącego foliany. Po wejściu do komórki pemetreksed szybko przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylpoliglutaminosyntetazy. Formy poliglutaminowe gromadzą się w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja to proces zależny od czasu i stężenia, który zachodzi w komórkach nowotworowych, a w mniejszym stopniu – w tkankach zdrowych. Metabolity poliglutaminowe charakteryzują się dłuższym wewnątrzkomórkowym okresem półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Badania przeprowadzone na linii komórkowej mezoteliomu MSTO-211H wykazały efekt synergii w połączeniu pemetreksedu z cyplatyną.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu badano u 426 pacjentów onkologicznych z różnymi pojedynczymi nowotworami po podaniu pemetreksedu jako monoterapii w formie 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetreksed charakteryzuje się stabilnym objętością rozłożenia wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81% pemetreksedu wiąże się z białkami osocza. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na to wiązanie. Pemetreksed ulega ograniczonemu metabolizmowi w wątrobie; 70–90% podanej dawki wydzielane jest głównie z moczem w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetreksed jest aktywnie wydzielany przez OAT3 (przenośnik organicznych anionów).

Całkowity klirens osoczowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny wynosi 90 ml/min).

Różnice w klirensie u pacjentów są umiarkowane i wynoszą 19,3%. Całkowite narażenie systemowe na pemetreksed (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastają proporcjonalnie do zwiększania dawki. Farmakokinetyka pemetreksedu jest stabilna w trakcie wielu cykli leczenia.

Współpodawanie cyplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu. Podawanie doustne kwasu foliowego oraz domięśniowe witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetreksedu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Złośliwe zapalenie opłucnej

W połączeniu z cisplatyną do leczenia pacjentów ze złośliwym, nieroztężalnym złośliwym zapaleniem opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pemetreksed w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niaskorupiastym rakiem płuca w pierwszej linii chemioterapii.

Pemetreksed w monoterapii jest wskazany w leczeniu wspomagającym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niaskorupiastym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetreksed w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niaskorupiastym rakiem płuca w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Równoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z innymi potencjalnie toksycznymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zwrócić szczególną uwagę na środki ostrożności podczas przygotowywania i stosowania roztworu pemetreksedu do wlewów. Zaleca się stosowanie rękawic. W przypadku, gdy roztwór pemetreksedu dostanie się na skórę, należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. Jeśli roztwór pemetreksedu dostanie się na błonę śluzową, należy przemyć ją wodą. Pemetreksed nie powoduje pęcherzy. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwawienia spowodowane stosowaniem pemetreksedu. Zarejestrowano kilka przypadków krwawień spowodowanych pemetreksedem, które nie zostały uznane przez badaczy za poważne. Krwawienia należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci drogą sekrecji kanalikowej, rzadziej – drogą filtracji kłębuszkowej. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetreksedu. Takie kombinacje należy stosować ostrożnie. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Równoczesne stosowanie pemetreksedu z inhibitorami OAT3 (transporter organicznych anionów) (np. probenecydem, penicyliną, inhibitorami pompy protonowej) prowadzi do spowolnienia klirensu pemetreksedu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetreksedem.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen (>1600 mg/dobę) i kwas acetylosalicylowy (≥ 1,3 g/dobę), mogą obniżać wydalanie pemetreksedu i w ten sposób zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki NLPZ w połączeniu z pemetreksedem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać jednoczesnego stosowania pemetreksedu z NLPZ (np. z ibuprofenem lub kwasem acetylosalicylowym) w wysokich dawkach przez 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z NLPZ o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym. Jeśli jednoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetreksed podlega nieznacznemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają założyć, że pemetreksed nie hamuje klinicznie istotnie klirensu leków metabolizowanych przez CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytostatyków

Z powodu zwiększonego ryzyka zakrzepicy pacjentom z nowotworami często stosuje się terapię przeciwkrzepliwą. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia podczas choroby oraz możliwa interakcja między doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają zwiększenia częstotliwości kontroli międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepliwych u tych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – z powodu ryzyka rozwoju śmiertelnej, uogólnionej choroby szczepionkowej.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane: żywe osłabione szczepionki (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego schorzenia. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już immunosupresję spowodowaną chorobą. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka istnieje (np. przeciwko poliomyelitis).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pemetreksed może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią); mielosupresja zazwyczaj jest toksycznością ograniczającą dawkę. Mielosupresję u pacjentów należy kontrolować w trakcie leczenia. Pemetreksedu nie należy stosować pacjentom przed powrotem absolutnej liczby neutrofili (ALN) do wartości ≥ 1,5×10⁹/l oraz liczby płytek krwi do wartości ≥ 100×10⁹/l. Dawkowanie w kolejnych cyklach zależy od następujących parametrów uzyskanych w poprzednim leczeniu: minimalnej wartości ALN, liczby płytek krwi oraz maksymalnego nasilenia toksyczności niehematologicznej.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie toksyczności hematologicznej i niehematologicznej III–IV stopnia, takiej jak neutropenia, febrilna neutropenia i infekcja z neutropenią III–IV stopnia, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B₁₂. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetreksedem powinni stosować kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu zapobiegawczym w celu zmniejszenia toksyczności związanej z terapią.

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów. Wstępną terapię dexametazonem (lub jego odpowiednikiem) można zastosować w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 45 ml/min jest ograniczone, dlatego pemetreksedu nie należy stosować tym pacjentom.

Pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia zaleca się unikanie przyjmowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę), 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

Pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego i umiarkowanego stopnia, którym przepisano terapię pemetreksedem, leczenie NLPZ o długim okresie półtrwania należy przerwać 5 dni przed leczeniem, w dniu podania oraz przez 2 dni po podaniu pemetreksedu.

Ciężkie zaburzenia nerek, w tym ostra niewydolność nerek, obserwowano zarówno przy monoterapii pemetreksedem, jak i przy jego stosowaniu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń nerek, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę. W trakcie badań po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nefrogennego cukrzycy przesnu i martwicy kanalików nerkowych zarówno przy stosowaniu pemetreksedu samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość tych zjawisk ustępuje po odstawieniu pemetreksedu. U pacjentów należy regularnie monitorować ostry kanalikowy martwicę, obniżenie funkcji nerek oraz objawy nefrogennego cukrzycy przesnu (np. hiperkaliemię).

Wpływ pemetreksedu na wydzieliny jam ciała, takie jak wypot opłucnowy i wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W trakcie badania fazy II z udziałem 31 pacjentów z pojedynczymi guzami i stabilnym poziomem płynu w jamach surowiczych stwierdzono brak różnic w stężeniu w osoczu skorygowanym dawką lub kliru pemetreksedu w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono płynu w jamach surowiczych. Dlatego przed przepisaniem pemetreksedu pacjentom z dużą objętością płynu w jamach ciała należy rozważyć możliwość drenażu.

Obserwowano ciężkie odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetreksedu w połączeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciw wymiotom oraz odpowiednie nawadnianie przed i/lub po leczeniu.

Ciężkie zdarzenia kardiologiczne, w tym zawał mięśnia sercowego, oraz zaburzenia mózgowo-naczyniowe rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetreksedu, zazwyczaj przy stosowaniu kombinacji pemetreksedu z innymi czynnikami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zarejestrowano takie przypadki, miała czynniki ryzyka kardiologicznego.

Większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek.

Pemetreksed może powodować zaburzenia genetyczne. Dorosłym płci męskiej nie zaleca się planowania ojcostwa w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Ze względu na właściwość pemetreksedu powodowania nieodwracalnego bezpłodności, mężczyźni powinni rozważyć zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Przypadki promieniowego zapalenia płuc zostały zarejestrowane u pacjentów, którzy otrzymywali napromienianie przed, w trakcie lub po terapii pemetreksedem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów stosujących inne środki wrażliwe na promieniowanie.

Zgłaszano przypadki „pamięci promieniowania” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Pemetreksed może powodować zaburzenia genetyczne. Dorosłym płci męskiej nie zaleca się planowania ojcostwa w trakcie leczenia pemetreksedem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, ale jak i inne antymetabolity, pemetreksed może powodować poważne wady wrodzone, gdy stosuje się go w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby – po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej i ryzyka dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia pemetreksedem.

Fekundacja

Ze względu na właściwość pemetreksedu powodowania nieodwracalnego bezpłodności, mężczyźni powinni rozważyć zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak zgłaszano, że pemetreksed może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Stosowanie w kombinacji z cisplatyną

Zalecana dawka leku Pemetreksed - VistA Solut wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (PPC) w postaci dożylnej infuzji podawanej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 PPC w postaci infuzji podawanej w ciągu 2 godzin, około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudnościom i wymiotom. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Stosowanie jako monoterapia

W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NDKR) po wcześniejszej chemioterapii zalecana dawka leku Pemetreksed - VistA Solut wynosi 500 mg/m2 PPC w postaci dożylnej infuzji podawanej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji

W celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetreksedu, w dniu jego podania oraz w dniu po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy dobrać odpowiednio do 4 mg dexametazonu doustnie 2 razy dziennie.

W celu zmniejszenia toksyczności pacjentom otrzymującym leczenie pemetreksedem należy podawać preparaty kwasu foliowego lub wielowitaminy zawierające kwas foliowy (350–1000 μg) codziennie. Przed pierwszą dawką pemetreksedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego w ciągu 7-dniowego okresu; przyjmowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały okres terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. Pacjentom należy również podawać witaminę B12 (1000 μg) w sposób dośródmięśniowy 1 raz dziennie w tygodniu przed pierwszą dawką pemetreksedu, a następnie 1 raz co 3 cykle. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

Monitorowanie

U pacjentów otrzymujących pemetreksed przed każdym podaniem należy kontrolować wyniki morfologii krwi, w tym różniczkowe wartości leukocytów i płytek krwi. Przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. Liczba krwinek białych (AKN) powinna wynosić ≥ 1,5×109/l, a liczba płytek krwi – ≥ 100×109/l przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom bilirubiny całkowitej nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5-krotnie. Poziom fosfatazy alkalicznej (FA), alaninotransaminazy (AlAT) i asparginianotransaminazy (AsAT) nie powinien przekraczać normy więcej niż 3-krotnie. Dopuszczalne jest przekroczenie poziomu enzymów FA, AlAT i AsAT nie więcej niż 5-krotnie normę, o ile występuje przerzut do wątroby.

Modyfikacja dawki

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach wskaźników hematologicznych lub na maksymalnej toksyczności niehematologicznej po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można wstrzymać, zapewniając wystarczający czas na regenerację. Po regeneracji pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami podanymi w tabelach 1–3, odpowiadającymi stosowaniu pemetreksedu jako monoterapii lub w kombinacji z cisplatyną.

Tabela 1

Modyfikacja dawki pemetreksedu (terapia kombinowana lub monoterapia) i cisplatyny.

Toksykołógia hematologiczna

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998) odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień II CTC.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów niehematologicznej toksyczności (z wyjątkiem neurotoksyczności) ≥ stopnia III, podawanie pemetreksedu należy przerwać do osiągnięcia niższych wartości lub wartości zgodnych z wartościami wyjściowymi przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Kontynuację terapii należy przeprowadzać zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2

Modyfikacja dawki pemetreksedu (terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cyplatyny.

Niehematologiczna toksyczność a,b

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Oprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki pemetreksedu i cisplatyny w przypadku neurotoksyczności przedstawiona jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia III lub IV leczenie należy przerwać.

Tabela 3

Modyfikacja dawki pemetreksedu (terapia skojarzona lub monoterapia) oraz cisplatyny.

Neurotoksyczność

a Kryteria według wersji ogólnej skali toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie lekiem Pemetreksed - VistA Solut należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek hematologiczne lub niemieloidalne działania toksyczne stopnia III lub IV po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, oraz natychmiast przerwać leczenie, jeśli wystąpią działania neurotoksyczne stopnia III lub IV.

Pacjenci w podeszłym wieku. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki poza zaleceniami zalecanymi dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek (określoną według standardowego wzoru Cockcroft-Gault lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) określonej metodą klirensu osocza Tc99m-DTPA). Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej formie. W trakcie badań klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z kliresem kreatyniny nie niższym niż 45 ml/min, poza zaleceniami zalecanymi dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z kliresem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby opracować zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetreksedu u pacjentów z kliresem kreatyniny < 45 ml/min nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku między poziomami AST, ALT, bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Jednak oddziaływanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie poziomu bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaz > 3 razy powyżej GGN (w przypadku braku przerzutów do wątroby), albo > 5 razy powyżej GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby), nie zostało oddzielnie zbadane.

Sposób stosowania

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pemetreksed - VistA Solut zawarte są w sekcji „Zalecenia bezpieczeństwa”. Lek należy podawać w formie wlewu dożylnego trwającego 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania pemetreksedu.

Zalecenia dotyczące stosowania

1. Należy stosować odpowiednią technikę bezpieczną podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do wlewu dożylnego.
2. Obliczyć dawkę i niezbędną liczbę fiolki leku. Jedna fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby zapewnić uzyskanie dawki wskazanej na etykiecie. Jedna fiolka zawiera roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu.
3. Należy rozcieńczyć wymagany objętościowy roztwór pemetreksedu do 100 ml za pomocą 0,9% roztworu chlorku sodu (bez konserwantów) i podawać w formie wlewu dożylnego trwającego 10 minut.
4. Roztwór pemetreksedu do wlewów, przygotowany jak opisano powyżej, jest kompatybilny z workami do wlewów i zestawami do podawania wlewów z polichlorku winylu i poliolefiny.
5. Leki do wstrzykiwania dożylnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i utraty barwy przed podaniem. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie należy stosować.
6. Roztwór pemetreksedu przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania pemetreksedu w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomy opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, mucoza, polineuropatia czuciowa i wysypka. Oczekiwane powikłania przy przedawkowaniu obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się jako neutropenia, trombocytopenia i anemia. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub mucoza.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować leczenie objawowe. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapnia lub kwasu foliowego.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne związane z zastosowaniem pemetreksedu (zarówno jako monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym): supresja szpiku kostnego, objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią, oraz toksyczność przewodu pokarmowego, objawiająca się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, mucozytem i stomatytą. Inne efekty uboczne obejmują toksyczność nerek, podwyższenie poziomu aminotransferaz, wypadanie włosów, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę, neuropatię. Rzadko opisywano zespół Stevensa – Johnsona oraz toksyczne martwicze zapalenie nabłonka.

W tabeli 4 przedstawiono efekty uboczne niezależnie od związku przyczynowego z zastosowaniem pemetreksedu jako monoterapii lub w połączeniu z cyplatyną, ze studiów rejestrowych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz z okresu postmarketingowego.

W każdej grupie efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia z częstotliwością: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

Częstotliwość efektów ubocznych wszystkich stopni nasilenia niezależnie od związku przyczynowego z głównych badań: JMEI (pemetreksed i doksotaksel), JMDB (pemetreksed i cyplatyna w porównaniu z Gemzar i cyplatyną), JMCH (pemetreksed i cyplatyna w porównaniu z cyplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed w połączeniu z najlepszym leczeniem wspierającym (Best Supportive Care) w porównaniu z placebo w połączeniu z najlepszym leczeniem wspierającym (Best Supportive Care)) oraz z okresu postmarketingowego.

z neutropenią i bez niej.

bW niektórych przypadkach śmiertelne.

cCzasem prowadzi do martwicy kończyn.

dZ niewydolnością oddechową.

eObserwowane tylko w połączeniu z cisplatyną.

fPrzeważnie dolnych kończyn.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

Dla dawki 100 mg: 2 lata;

dla dawek 500 mg i 1000 mg: 3 lata.

Roztwór rozcieńczony

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu do wlewu dożylnego pemetreksedu obserwowano przez 15 godzin w warunkach przechowywania w lodówce (od 2 do 8 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast. Jeżeli lek nie został zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za odpowiednie przechowywanie w temperaturze 2–8 °C przez nie więcej niż 24 godziny.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Pemetreksed jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera. Brak badań dotyczących niezgodności pemetreksedu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Pemetreksed - VistA Solut zawiera L-argininę jako substancję pomocniczą. L-arginina jest niezgodna z cisplatyną, co prowadzi do rozpadu cisplatyny.

Opakowanie.

Po 4 ml (100 mg) lub po 20 ml (500 mg), lub po 40 ml (1000 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producenci.

Síntesis España, S. L.

Síntesis s.r.o.

Miejsce położenia producentów oraz adresy siedzib prowadzonej działalności.

ul. C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Republika Czeska.