Пеметрексед-мб

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕМЕТРЕКСЕД-МБ (PEMETREXED-MB)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрексед динатрия эквивалентно пеметрекседу 100 или 500 мг;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса от белого до светло-желтого или зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Пеметрексед.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разностороннего действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку происходит как с помощью восстановленного переносчика фолатов, так и транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамилирование — это процесс, зависящий от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени — в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в злокачественных клетках.

Исследования на клеточной линии мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергетические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у 426 онкологических пациентов с различными солидными опухолями после применения как монотерапии в виде 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, равный 9 л/м². Исследования in vitro показали, что примерно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится с помощью транспортера ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы — 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Различия в клиренсе у пациентов умеренные и составляют 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа остаётся стабильной в течение множественных циклов лечения.

Сопутствующее применение цисплатина не влияет на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Приём пероральной добавки фолиевой кислоты и внутримышечное введение добавки витамина В₁₂ не влияют на фармакокинетику пеметрекседа.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная плевральная мезотелиома.

Пеметрексед-МБ в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легкого.

Пеметрексед-МБ в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед-МБ в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед-МБ в качестве монотерапии показан для лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Совместное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими потенциально токсичными противоопухолевыми агентами, следует соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае попадания раствора пеметрекседа на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает образования пузырей. Специфического антидота для устранения кровотечений, вызванных применением пеметрекседа, не существует. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые исследователи не отнесли к серьезным. Кровотечения следует лечить в соответствии с местными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или, реже, — клубочковой фильтрации. Совместное применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости следует тщательно контролировать клиренс креатинина.

Совместное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости следует тщательно контролировать клиренс креатинина.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен >1600 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать совместного применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии с НПВП с длительным периодом полувыведения, таких как пироксикам или рофекоксиб, совместное применение этих препаратов у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если совместное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на признаки токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксикам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют увеличения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если принято решение о применении пероральных антикоагулянтов у таких пациентов.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной инфекции.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение которой противопоказано) — из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если пациент уже имеет иммуносупрессию вследствие основного заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если она доступна (например, против полиомиелита).

Особенности применения.

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в ходе лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1,5×10⁹/л, а количества тромбоцитов — до значения ≥ 100×10⁹/л. Снижение дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных после предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и наиболее тяжелые проявления негематологической токсичности.

Наблюдалась меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция на фоне нейтропении 3/4 степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в профилактических целях для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать частоту и тяжесть кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому пеметрексед не следует применять таким пациентам.

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Тяжелые нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели факторы риска развития почечных осложнений, включая дегидратацию, артериальную гипертензию или сахарный диабет.

Влияние полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, на фармакокинетику пеметрекседа полностью не установлено. В ходе исследования II фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с единичными опухолями и стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие различий в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалась тяжелая дегидратация, связанная с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Тяжелые сердечно-сосудистые случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения, редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении в комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие случаи, имели предшествующие сердечно-сосудистые факторы риска.

Большинство онкологических пациентов имеют иммуносупрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Женщины, способные к зачатию, должны применять эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях «лучевой памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит около 54 мг натрия на флакон, что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция.

Женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных о применении пеметрекседа у беременных, однако, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные пороки при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пеметрексед не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения пользы для беременной и риска для плода.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено возникновение побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения пеметрекседом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение в комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-МБ составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию пациента до и/или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) после предшествующей химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-МБ составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации.

Для снижения частоты и тяжести кожных реакций следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо ежедневно назначать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту (350–1000 мкг). В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты; приём фолиевой кислоты следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым курсом химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть ≥ 1,5×10⁹/л, а количество тромбоцитов — ≥ 100×10⁹/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина не должен превышать норму более чем в 1,5 раза. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АЛТ и АСТ не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровней ферментов АР, АЛТ и АСТ до 5 раз выше нормы при наличии опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учётом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1–3, соответствующими применению лекарственного средства Пеметрексед-МБ как монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность
Показатели	Доза
Наименьшее значение ANC < 0,5х109/л и наименьшее значение тромбоцитов ≥ 50х109/л	75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Наименьшее значение тромбоцитов < 50х109/л независимо от наименьшего значения ANC	75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Наименьшее значение тромбоцитов < 50х109/л при наличии кровотечения, независимо от наименьшего значения ANC	50 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов)

и Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ≥ СТС 2 степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ 3 степени введение лекарственного средства Пеметрексед-МБ следует приостановить до достижения более низких значений или значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a,b
	Доза препарата Пеметрексед-МБ (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея степени 3 или 4	75 % от предыдущей дозы	75 % от предыдущей дозы
Мукозит степени 3 или 4	50 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Исключая нейротоксичность.

Рекомендуемая модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность
Степень CTCa	Доза препарата Пеметрексед-МБ (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0-1	100 % от предыдущей дозы	100 % от предыдущей дозы
2	100 % от предыдущей дозы	50 % от предыдущей дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Лечение препаратом Пеметрексед-МБ следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения двух доз, либо немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты моложе 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Гольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определённой методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизменённом виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозу для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВГН (отсутствие метастазов в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучалось.

Способ применения.

Предостережения по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед-МБ изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат Пеметрексед-МБ следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению препарата Пеметрексед-МБ приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.
2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата Пеметрексед-МБ. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
3. Растворить содержимое флакона 500 мг с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхнуть каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до жёлтого или зеленовато-жёлтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6–7,8. ТРЕБУЕТСЯ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.
4. Необходимый объём полученного раствора пеметрекседа далее следует развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.
5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
6. Лекарственные средства для внутривенного введения следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя.
7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального применения. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Отсутствуют релевантные данные по применению препарата Пеметрексед-МБ в педиатрической практике для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и недробноклеточного рака лёгкого.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Кроме того, возможны инфекции как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит.

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как при монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых сообщалось чаще всего: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, мукозита и стоматита. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, демонстрирующая частоту и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным образом для терапии цисплатином в сочетании с пеметрекседом, и у 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным образом для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 4

Системы органов	Частота		Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
				Токсичность любого ступеня (%)	Токсичность 3–4 ступени (%)	Токсичность любого ступеня (%)	Токсичность 3–4 ступени (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто		Нейтропения/ гранулоцитопения	56,0	23,2	13,5	3,1
			Лейкопения	53,0	14,9	16,6	0,6
			Снижение уровня гемоглобина	26,2	4,2	10,4	0,0
			Снижение уровня тромбоцитов	23,2	5,4	8,6	0,0
Нарушения метаболизма и питания	Часто		Обезвоживание	6,5	4,2	0,6	0,6
Со стороны нервной системы	Очень часто		Сенсорная нейропатия	10,1	0,0	9,8	0,6
	Часто		Нарушения вкусовых ощущений	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Офтальмологи- ческие нарушения	Часто		Конъюнктивит	5,4	0,0	0,6	0,0
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто		Диарея	16,7	3,6	8,0	0,0
			Рвота	56,5	10,7	49,7	4,3
			Стоматит/фарингит	23,2	3,0	6,1	0,0
			Тошнота	82,1	11,9	76,7	5,5
			Анорексия	20,2	1,2	14,1	0,6
			Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто		Диспепсия	5,4	0,6	0,6	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто		Высыпания	16,1	0,6	4,9	0,0
			Алопеция	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Почечные расстройства	Очень часто		Повышение креатинина	10,7	0,6	9,8	1,2
		Снижение клиренса креатинина**		16,1	0,6	17,8	1,8
Общие расстройства	Очень часто		Утомление	47,6	10,1	42,3	9,2

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин происходит из раздела CTC «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».

*** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушения вкусовых ощущений должны указываться как степень 1 или 2.

В данной таблице граница 5 % введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая токсичность по шкале CTC, наблюдавшаяся у >1 % и ≤ 5 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровней АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая токсичность по шкале CTC, наблюдавшаяся у ≤ 1 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и моторную нейропатию.

В таблице 5 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным образом для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, и у 276 пациентов, отобранных случайным образом для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого, и все они получали предыдущую химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			Токсичность любого уровня (%)	Токсичность 3-4 уровня (%)	Токсичность любого уровня (%)	Токсичность 3-4 уровня (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Нейтропения/гранулоцитопения	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкопения	12,1	4,2	34,1	27,2
		Снижение уровня гемоглобина	19,2	4,2	22,1	4,3
	Часто	Снижение уровня тромбоцитов	8,3	1,9	1,1	0,4
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексия	21,9	1,9	23,9	2,5
		Рвота	16,2	1,5	12,0	1,1
		Стоматит/фарингит	14,7	1,1	17,4	1,1
		Диарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	Часто	Запор	5,7	0,0	4,0	0,0
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	АлАт(SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		АсАт(SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Высыпания/десквамация	14,0	0,0	2	0,0
	Часто	Зуд	6,8	0,4	1,8	0,0
		Алопеция	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Общие расстройства	Очень часто	Утомление	34,0	5,3	35,9	5,4
	Часто	Лихорадка	8,3	0,0	7,6	0,0

* Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным показателям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** Согласно критериям Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1 или 2 степени.

В данной таблице порог 5 % введён для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность по шкале CTC, наблюдавшаяся у ≥1 % и ≤ 5 % (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, многоформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая токсичность по шкале CTC, наблюдавшаяся у < 1 % (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3 и 4 степени были схожи с интегрированными результатами фазы 2 в ходе трёх исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, описанного выше, за исключением нейтропении (12,8 % против 5,3 % соответственно) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (15,2 % против 1,9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были обусловлены различиями в популяциях пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали пациентов, которые не получали химиотерапию, и тех, кто получал обширную предыдущую терапию рака молочной железы с уже существующими метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных проб.

В таблице 6 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся у > 5 % из 839 пациентов с недро­бно­клеточным раком лёгкого, рандомизированных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также у 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространённый или метастатический недробноклеточный рак лёгкого, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объёме.

Таблица 6

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабин/цисплатин (N=830)
			Токсичность любого уровня (%)	Токсичность 3–4 степени (%)	Токсичность любого уровня (%)	Токсичность 3–4 степени (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Нейтропения/ гранулоцитопения	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Лейкопения	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Снижение уровня тромбоцитов	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Нарушение вкусовых ощущений	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Рвота	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексия	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Запор	21,0	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/ фарингит	13,5	0,8	12,4	0,1
		Диарея без колостомы	12,4	1,3	12,8	1,6
	Часто	Диспепсия/изжога	5,2	0,1	5,9	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Алопеция	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Часто	Высыпания/десквамация	6,6	0,1	8,0	0,5
Почки	Очень часто	Повышение креатинина	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Общие нарушения	Очень часто	Утомление	42,7	6,7	44,9	4,9

*Значение p ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** Согласно Национальному институту рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** Согласно Национальному институту рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В данной таблице установлен порог 5 % для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у ≥ 1 % и ≤ 5 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАТ, повышение уровня АлАТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у < 1 % пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, боль в груди, аритмию, двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность по признаку пола была одинаковой во всех популяциях пациентов, получавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, наблюдавшихся более чем у 5 % из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также у 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN), и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого IIIB или IV стадии, ранее им проводили химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объёме.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Симптомы*	Пеметрексед (N=800)***		Плацебо (N=402)***
			Токсичность любого степени (%)	Токсичность 3-4 степени (%)	Токсичность любого степени (%)	Токсичность 3-4 степени (%)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Очень часто	Снижение уровня гемоглобина	18,06	4,5	5,2	0,5
	Часто	Лейкопения	5,8	1,9	0,7	0,2
		Нейтропения	8,4	4,4	0,2	0,0
Со стороны нервной системы	Часто	Сенсорная нейропатия	7,4	0,6	5,0	0,2
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота	17,3	0,8	4,0	0,2
		Анорексия	12,8	1,1	3,2	0,0
	Часто	Рвота	8,4	0,3	1,5	0,0
		Стоматит/ мукозит	6,8	0,8	1,7	0,0

Печеночные и желчевыводящие нарушения	Часто	АлАт(SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
		АсАт(SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Высыпания/десквамация	8,1	0,1	3,7	0,0
Общие нарушения	Очень часто	Утомление	24,1	5,3	10,9	0,7
	Часто	Боль	7,6	0,9	4,5	0,0
		Отеки	5,6	0,0	1,5	0,0
Почечные нарушения	Часто	Почечные нарушения****	7,6	0,9	1,7	0,0

АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатаминотрансфераза; NCI – Национальный институт рака, США; СТСАЕ – общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто – ≥ 10 %; часто – > 5 % и < 10 %. В данной таблице граница 5 % введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным показателям для каждого уровня токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщений о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица объединённых побочных реакций содержит объединённые данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).

**** Обобщённый термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у ≥1 % и ≤ 5 % пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и сенсорную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у < 1 % пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, многоформную эритему, наджелудочковую аритмию и лёгочную эмболию.

Безопасность применения оценивали у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519), по сравнению с пациентами, получавшими > 6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением продолжительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3 или 4 степени наблюдалось с увеличением продолжительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов – 3,3 %; > 6 циклов – 6,4 %; р=0,046). Статистически значимых различий по частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3, 4 и 5 степени с увеличением продолжительности применения не наблюдалось.

О серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали редко в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в сочетании с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых регистрировались такие случаи, имели факторы сердечно-сосудистого риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях потенциально серьёзных гепатитов.

О случаях панцитопении сообщали редко в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях колитов (включая кишечные и прямокишечные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, некрозы кишечника и воспаление слепой кишки) у пациентов, получавших лечение пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда летального, у пациентов, получавших лечение пеметрекседом.

О случаях отёков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщали редко.

О случаях эзофагита/лучевого эзофагита сообщали редко в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Редко сообщали о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.

Редко сообщали о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщали о случаях «лучевой памяти» у пациентов, ранее получавших лучевую терапию.

Редко сообщали о случаях периферической ишемии, иногда приводившей к некрозу конечности.

Редко сообщали о буллёзных состояниях, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальными.

Редко сообщали об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщали о случаях анафилактического шока.

С неизвестной частотой сообщали о развитии экссудативной эритемы, преимущественно нижних конечностей.

Срок годности. 2 года.

Приготовленный раствор. В случае соблюдения рекомендаций по приготовлению раствор лизофилизата и раствор для инфузий препарата Пеметрексед-МБ не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворённого лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий препарата Пеметрексед-МБ следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несёт ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2 °C – 8 °C не более 24 часов.

Условия хранения.

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены. Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в течение 24 часов после восстановления при температуре 2 °C – 8 °C.

Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать ни с каким другим препаратом.

Упаковка.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ПЛАТФОРМА 6, R-282, ТТС ЗОНА MIDC, ЦЕНТР ЖИЗНЕННЫХ НАУК ДХИРУБХАЙ АМБАНИ, ДОРОГА ТАНЕ БЕЛАПУР, НАВИ МУМБАЙ, МАХАРАШТРА 400701, ИНДИЯ

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гладстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем TW20 9HY, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom