Pemetrekxed-MB

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego PEMETREKSED-MB (PEMETREXED-MB)

Skład:

substancja czynna: pemetreksed;

1 fiolka zawiera pemetreksed dinatrowy odpowiadający pemetreksedowi 100 lub 500 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), hydroksyd sodu, kwas chlorowodorowy stężony.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizowany proszek lub masa o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonkawożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego. Pemetreksed.

Kod ATC L01BA04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pemetrekxed jest przeciwnowotworowym lekiem przeciwszczególnym o działaniu wielokierunkowym, który zaburza podstawowe zależne od folianów procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetrekxed hamuje syntetazę tymidylanową (TS), dihydrofolianoreduktazę (DHFR) oraz glicyloamido-rybonukleotydo-formylotransferazę (GARFT), które są kluczowymi enzymami zależnymi od folianów w de novo biosyntezie tymidyny i nukleotydów purynowych. Transport pemetrekxedu do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pomocą redukowanego przenośnika folianów, jak i systemów transportowych białek błonowych wiążących foliany. Po wejściu do komórki pemetrekxed szybko przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylopoliglutaminosyntetazy. Formy poliglutaminowe kumulują się w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, zachodzącym w komórkach nowotworowych i w mniejszym stopniu – w tkankach zdrowych. Metabolity poliglutaminowe mają dłuższy wewnątrzkomórkowy okres półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Badania na linii komórkowej mezoteliomu MSTO-211H wykazały efekt synergii przy jednoczesnym stosowaniu pemetrekxedu z cisplatyną.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetrekxedu badano u 426 chorych na nowotwory z wieloma pojedynczymi guzami po podaniu monoterapii w postaci 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetrekxed charakteryzuje się stabilnym objętością rozkładu wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81% pemetrekxedu wiąże się z białkami osocza. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na wiązanie. Pemetrekxed podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu; 70–90% podanej dawki wydzielane jest głównie z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetrekxed jest aktywnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).

Całkowity klirens osoczowy pemetrekxedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).

Różnice w klirensie u pacjentów są umiarkowane i wynoszą 19,3%. Całkowite narażenie systemowe na pemetrekxed (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu krwi rosną proporcjonalnie do zwiększania dawki. Farmakokinetyka pemetrekxedu jest stabilna w ciągu wielu cykli leczenia.

Współistniejące stosowanie cisplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetrekxedu. Podawanie doustnej suplementacji kwasu foliowego oraz wewnątrzmięśniowej suplementacji witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetrekxedu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Złośliwe zapalenie opłoni.

Pemetrekxed-MB w połączeniu z cyplatyną wskazany jest w leczeniu pacjentów ze złośliwym, nieroztłuszczalnym złośliwym zapaleniem opłoni.

Niezarodkowy rak płuca.

Pemetrekxed-MB w połączeniu z cyplatyną wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niezarodkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca w pierwszej linii chemioterapii.

Pemetrekxed-MB w monoterapii wskazany jest w leczeniu wspomagającym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niezarodkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono postępu choroby po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetrekxed-MB w monoterapii wskazany jest w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niezarodkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Środki ostrożności.

Podobnie jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zwrócić szczególną uwagę na środki ostrożności podczas przygotowywania i stosowania roztworu pemetrekxedu do wlewu. Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku, gdy roztwór pemetrekxedu dostanie się na skórę, należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku, gdy roztwór pemetrekxedu dostanie się na błonę śluzową, należy przemyć wodą. Pemetrekxed nie powoduje pęcherzy. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwotoki spowodowane stosowaniem pemetrekxedu. Zarejestrowano kilka przypadków krwotoków spowodowanych pemetrekxedem, które nie zostały sklasyfikowane przez badaczy jako poważne. Krwotoki należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pemetrekxed wydalany jest głównie przez nerki w niezmienionej formie drogą sekrecji kanalikowej lub rzadziej – przez filtrację kłębuszkową. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetrekxedu. Podobne kombinacje należy stosować ostrożnie. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane drogą sekrecji kanalikowej (np. probenecyd, penicylina), może potencjalnie prowadzić do obniżenia klirensu pemetrekxedu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetrekxedem. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/dobę) mogą obniżać wydalanie pemetrekxedu i w ten sposób zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z pemetrekxedem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia (klirens kreatyniny 45-79 ml/min) należy unikać jednoczesnego stosowania pemetrekxedu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. ibuprofenem) lub kwasem acetylosalicylowym w wysokich dawkach przez 2 dni przed podaniem pemetrekxedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetrekxedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym. Jeśli jednoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetrekxed podlega niewielkiemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają założyć, że pemetrekxed nie hamuje klinicznie istotnie klirensu leków metabolizowanych za pomocą CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytotoksycznych leków.

Ze względu na zwiększony ryzyko zakrzepicy, pacjentom onkologicznym często stosuje się terapię przeciwkrzepliwą. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia krwi w trakcie choroby oraz prawdopodobieństwo interakcji między doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają zwiększenia częstotliwości kontroli INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepliwych u tych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej, uogólnionej choroby szczepionkowej.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane: żywe osłabione szczepionki (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – ze względu na ryzyko choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już immunosupresję spowodowaną istniejącą chorobą. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka istnieje (poliomyelitis).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pemetrekxed może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią); mielosupresja jest zazwyczaj toksycznością ograniczającą dawkę. Funkcję szpiku kostnego należy kontrolować u pacjentów w trakcie leczenia. Nie należy stosować pemetrekxedu pacjentom przed powrotem absolutnej liczby neutrofili (ACN) do wartości ≥ 1,5×10⁹/l oraz liczby płytek krwi do wartości ≥ 100×10⁹/l. Dawkę w kolejnych cyklach należy zmniejszyć na podstawie następujących parametrów uzyskanych w poprzednim cyklu leczenia: minimalna wartość ACN, liczba płytek krwi oraz maksymalny stopień toksyczności niehematologicznej.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie toksyczności hematologicznej i niehematologicznej w stopniu 3/4, takiej jak neutropenia, febrilna neutropenia oraz infekcja z neutropenią w stopniu 3/4, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B₁₂. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetrekxedem powinni otrzymywać kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu zapobiegania w celu zmniejszenia toksyczności związanej z terapią.

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów. Wstępną terapię dexametazonem (lub jego odpowiednikiem) można stosować w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 45 ml/min jest ograniczone, dlatego nie należy stosować pemetrekxedu tym pacjentom.

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia należy unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę) 2 dni przed podaniem pemetrekxedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia, którym przepisano terapię pemetrekxedem, należy przerwać terapię niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi o długim okresie półtrwania 5 dni przed leczeniem, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po podaniu pemetrekxedu.

Obserwowano poważne zaburzenia nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, zarówno przy monoterapii pemetrekxedem, jak i przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń nerek, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę.

Wpływ pemetrekxedu na płyn w przestrzeniach ciała, takich jak wypot opłucnowy i wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W badaniu fazy II pemetrekxedu z udziałem 31 pacjentów z pojedynczymi guzami i stabilnym poziomem płynu w przestrzeniach surowiczych stwierdzono brak różnic w dawkowo-skorygowanej stężeniu w osoczu lub kliransie pemetrekxedu w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono płynu w przestrzeniach surowiczych. W związku z tym przed przepisaniem pemetrekxedu pacjentom z dużą objętością płynu w przestrzeniach ciała należy rozważyć konieczność drenażu.

Obserwowano poważne odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetrekxedu w połączeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawadnianie przed i/lub po leczeniu.

Poważne zdarzenia kardiologiczne, w tym zawał mięśnia sercowego, oraz zaburzenia neurologiczne rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetrekxedu, zazwyczaj przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie zdarzenia, miała wcześniejsze czynniki ryzyka kardiologiczne.

Większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek.

Pemetrekxed może powodować uszkodzenia genetyczne. Dorosłym mężczyznom nie zaleca się planowania ojcostwa w trakcie leczenia pemetrekxedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Ze względu na właściwość pemetrekxedu powodowania nieodwracalnego bezpłodności, mężczyźni powinni rozważyć zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetrekxedem.

Zgłaszano przypadki „pamięci radiologicznej” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

Lek zawiera około 54 mg sodu na fiolkę, co należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetrekxedem. Pemetrekxed może powodować uszkodzenia genetyczne.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania pemetrekxedu u kobiet w ciąży, ale jak i inne antymetabolity, pemetrekxed może powodować poważne wady wrodzone, gdy stosowany jest w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Nie należy stosować pemetrekxedu w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby oraz po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej i ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy pemetrekxed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia pemetrekxedem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednakże zgłaszano, że pemetrekxed może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Zastosowanie w połączeniu z cisplatyną.

Zalecana dawka leku Pemetrekxed-MB wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (PPC) w postaci wlewu dożylnego podawanego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² PPC w postaci wlewu podawanego przez 2 godziny, około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetrekxedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciwokoczną. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Zastosowanie jako monoterapii.

W leczeniu niemałokomórkowego raka płuca (NMRP) po uprzednio przeprowadzonej chemioterapii zalecana dawka leku Pemetrekxed-MB wynosi 500 mg/m² PPC w postaci wlewu dożylnego podawanego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji.

W celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetrekxedu, w dniu jego podania oraz dzień po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy dobrać odpowiednią do 4 mg dexametazonu podawanego doustnie dwa razy dziennie.

W celu zmniejszenia toksyczności pacjentom otrzymującym leczenie pemetrekxedem należy codziennie podawać preparaty kwasu foliowego lub wielowitaminy zawierające kwas foliowy (350–1000 μg). Przed pierwszą dawką pemetrekxedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego w ciągu tygodnia; przyjmowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały cykl terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetrekxedu. Pacjentom należy również podawać witaminę B12 w sposób domięśniowy 1 raz w tygodniu przed pierwszą dawką pemetrekxedu oraz 1 raz co 3 cykle po tym okresie. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetrekxedu.

Monitorowanie.

U pacjentów otrzymujących pemetrekxed przed każdym podaniem należy sprawdzić wyniki ogólnego badania krwi, w tym wartości różniczkowane leukocytów (WCC) i płytek krwi. Przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥ 1,5×10⁹/l, a liczba płytek krwi – ≥ 100×10⁹/l przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Clearance kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom bilirubiny całkowitej nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5-krotnie. Poziom fosfatazy alkalicznej (AP), ALT i AST nie powinien przekraczać normy więcej niż 3-krotnie. Dopuszczalne jest przekroczenie poziomu enzymów AP, ALT i AST do 5-krotności normy w przypadku obecności guza wątroby.

Modyfikacja dawki.

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach wskaźników hematologicznych lub maksymalnej toksyczności niehematologicznej po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można wstrzymać z uwzględnieniem wystarczającego czasu na regenerację. Po regeneracji pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami podanymi w tabelach 1–3 odpowiadającymi stosowaniu leku Pemetrekxed-MB jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną.

Tabela 1

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA, (CTC v2.0; NCI 1998) odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień CTC 2.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów niehematologicznej toksyczności (z wyjątkiem neurotoksyczności) ≥ stopień 3, podawanie leku Pemetrekxed-MB należy przerwać do osiągnięcia niższych wartości lub wartości odpowiadających wartościom wyjściowym przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Terapię należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2

a Kryteria według wersji ogólnej kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Oprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki leku Pemetrekxed-MB oraz cisplatyny w przypadku neurotoksyczności przedstawiona jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia 3 lub 4 leczenie należy przerwać.

Tabela 3

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie lekiem Pemetrekxed-MB należy przerwać, jeśli u pacjenta występuje jakakolwiek toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna stopnia 3 lub 4 po zmniejszeniu dwóch dawek, lub natychmiast przerwać, jeśli występuje neurotoksyczność stopnia 3 lub 4.

Pacjenci w wieku podeszłym. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż pacjenci poniżej 65 roku życia. Nie ma potrzeby zmniejszania dawek poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek (przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), określonej metodą klirensu osocza Tc99m-DTPA). Pemetrekxed jest głównie wydalany przez nerki w niezmienionej formie. W trakcie badań klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawek dla pacjentów z kliremsem kreatyniny nie niższym niż 45 ml/min, poza zaleceniami dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetrekxedu u pacjentów, u których klirens kreatyniny <45 ml/min, nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku między poziomami AST, ALT, bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetrekxedu. Jednak oddziaływania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaz > 3 razy powyżej GGN (brak przerzutów do wątroby), lub > 5 razy powyżej GGN (obecność przerzutów do wątroby), nie badano oddzielnie.

Sposób podania.

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pemetrekxed-MB zawarte są w sekcji „Szczególne środki ostrożności”. Lek Pemetrekxed-MB należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania leku Pemetrekxed-MB.

Zalecenia dotyczące stosowania

1. Należy stosować odpowiednią technikę bezpieczną podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetrekxedu do wlewu dożylnego.
2. Obliczyć dawkę i niezbędną liczbę fiolki leku Pemetrekxed-MB. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetrekxedu, aby zapewnić dawkę określoną na etykiecie.
3. Rozpuścić zawartość fiolki 500 mg za pomocą 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez dodatku konserwantów), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetrekxedu. Ostrożnie wstrząsać każdą fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia liofilizatu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do żółtego lub zielonkawo-żółtego, bez obcych wtrąceń. pH otrzymanego roztworu wynosi 6,6–7,8. WYMAGANE DALSZE ROZCIEŃCZENIE.
4. Należy dalej rozcieńczyć wymagany objętościowy roztwór pemetrekxedu do 100 ml za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu (bez konserwantów) i podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut.
5. Roztwór pemetrekxedu do wlewu, przygotowany jak opisano powyżej, jest kompatybilny z workami do wlewów i zestawami do wlewów z poli(chlorku winylu) i poliolefiny.
6. Leki do wstrzykiwań dożylnych należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i utraty barwy przed podaniem. W przypadku obecności obcych cząstek roztwór nie może być stosowany.
7. Roztwór pemetrekxedu przeznaczony jest do indywidualnego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania leku Pemetrekxed-MB w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomy opłucnej i niemałokomórkowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, stomatyt, czuciowa polineuropatia i wysypka. Oczekiwane powikłania w przypadku przedawkowania obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się jako neutropenia, trombocytopenia i anemia. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub stomatyt.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować terapię objawową. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapniowego/kwasu foliowego.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane występujące podczas stosowania pemetrekxedu zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, o których najczęściej zgłaszano: supresja szpiku kostnego, objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią, oraz toksyczność przewodu pokarmowego, objawiająca się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, mucozytą i zapaleniem jamy ustnej. Inne działania niepożądane obejmują toksyczność nerek, podwyższenie poziomu aminotransferaz, wypadanie włosów, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę, neuropatię. Rzadko zgłaszano zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwicze zapalenie nabłonka.

Poniżej zamieszczono tabelę przedstawiającą częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u > 5 % z 168 pacjentów z mezoteliomą, losowo wybranych do terapii cyplatyną w połączeniu z pemetrekxedem, oraz 163 pacjentów z mezoteliomą, losowo wybranych do monoterapii cyplatyną. W obu grupach terapeutycznych pacjenci otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnych dawkach.

W każdej grupie działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania, z podziałem według częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz o nieznanej częstości (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Nowotworów, USA, CTC dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0), z wyjątkiem kryterium „zmniejszenie klirensu kreatyniny”**.

** Ten termin pochodzi z sekcji CTC „Inne zaburzenia ze strony nerek/dróg moczowych”.

*** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Nowotworów, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), łysienie oraz zaburzenia smaku powinny być oznaczane jako stopień 1 lub 2.

W tej tabeli granica 5 % została wprowadzona w celu uwzględnienia wszystkich objawów uznanych za możliwe powiązane z pemetreksem i cyplatyną.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u >1 % i ≤ 5 % pacjentów losowo wybranych do terapii cyplatyną i pemetreksem obejmuje niewydolność nerek, infekcję, gorączkę, febrilną neutropenię, podwyższone stężenia AsAT, AlAT oraz gamma-glutamylotransferazy (GGT), pokrzywkę oraz ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u ≤ 1 % pacjentów losowo wybranych do terapii cyplatyną i pemetreksem obejmuje zaburzenia rytmu serca oraz neuropatię ruchową.

W tabeli 5 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u > 5 % spośród 265 pacjentów losowo wybranych do monoterapii pemetreksem z kwasem foliowym i witaminą B12 oraz 276 pacjentów losowo wybranych do monoterapii doksztakselą. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznaną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową postać niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymali wcześniejszą chemioterapię.

Tabela 5

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raka w USA, CTC według laboratoryjnych wartości dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0).

** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Raka w USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), łysienie należy klasyfikować jako toksyczność stopnia 1 lub 2.

W tej tabeli wprowadzono granicę 5%, aby uwzględnić wszystkie objawy uznane za powiązane z pemetreksem.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u ≥1% i ≤5% (często) pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksem obejmuje infekcję bez neutropenii, febrilną neutropenię, reakcje alergiczne/uczulenie, podwyższenie stężenia kreatyniny, neuropatię ruchową, neuropatię czuciową, erytremę wielopostaciową oraz ból brzucha.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u <1% (rzadko) pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksem obejmuje arytmie nadkomorowe.

Klinicznie istotne laboratoryjne wskaźniki ogólnej toksyczności stopnia 3 i 4 były podobne do wyników zintegrowanych z fazy 2 w trakcie trzech badań monoterapii pemetreksem (n=164) oraz fazy 3 w badaniu opisanym powyżej, z wyjątkiem neutropenii (12,8% vs 5,3% odpowiednio) oraz podwyższenia stężenia alaninotransferazy (15,2% vs 1,9% odpowiednio). Te rozbieżności były najprawdopodobniej wynikiem różnic w populacjach pacjentów, ponieważ badania fazy 2 obejmowały pacjentów nieleczone chemioterapią oraz tych z intensywnym wcześniejszym leczeniem raka piersi z istniejącymi przerzutami do wątroby i/lub wstępnymi odchyleniami badań wątrobowych.

W tabeli 6 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u >5% spośród 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca losowo wybranych do terapii pemetreksem i cyplatyną oraz 830 pacjentów losowo wybranych do terapii cyplatyną i gemcytabiną. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznaną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową postać niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymywali kwas foliowy oraz witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 6

*Wartość p ≤ 0,05 przy porównaniu kombinacji pemetrekxed/cysplatyna i gemcytabina/cysplatyna, uzyskana za pomocą dokładnego testu Fishera.

** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTCAE (wersja 2.0; NCI 1998) dla każdego stopnia toksyczności.

*** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTCAE (wersja 2.0; NCI 1998), zaburzenia smaku i alopecia powinny być notowane jako stopień 1 lub 2.

W tej tabeli wprowadzono granicę 5%, aby uwzględnić wszystkie objawy uznane za związane z pemetrekxedem.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów losowanych do terapii cysplatyną i pemetrekxedem obejmuje podwyższenie stężenia AspAT, podwyższenie stężenia AlaAT, infekcję, febrilną neutropenię, niewydolność nerek, gorączkę, odwodnienie, zapalenie spojówek oraz obniżenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u < 1% pacjentów losowanych do terapii cysplatyną i pemetrekxedem obejmuje podwyższenie stężenia GGTP, ból klatki piersiowej, arytmię, neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność w odniesieniu do płci była podobna we wszystkich populacjach pacjentów przyjmujących pemetrekxed z cysplatyną.

W tabeli 7 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u > 5% z 800 pacjentów losowanych do terapii pemetrekxedem oraz u 402 pacjentów losowanych do terapii placebo w trakcie badania wspierającego z zastosowaniem wyłącznie pemetrekxedu (badanie JMEN) oraz do terapii pemetrekxedem w trakcie długotrwałego badania wspierającego z zastosowaniem wyłącznie pemetrekxedu (badanie PARAMOUNT). Wszystkim pacjentom zdiagnozowano nienowotwór drobnokomórkowy raka płuc w stopniu IIIB lub IV, którym wcześniej podawano chemioterapię lekami platynowymi. Pacjenci otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 7

AlAt – alaninaminotransferaza; AsAt – aspартaninotransferaza; NCI – Narodowy Instytut Nowotworów, USA; CTCAE – Ogólne Kryteria Toksyczności Niepożądanych Zdarzeń.

* Kryteria częstości: bardzo często – ≥ 10 %; często – > 5 % i < 10 %. W tej tabeli granica 5 % została wprowadzona w celu uwzględnienia wszystkich objawów uznanych za związane z pemetrekseadem.

** Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Nowotworów, USA, CTC dotyczących wartości laboratoryjnych dla każdego stopnia toksyczności (wersja 3.0, NCI 2003). Podana częstość zgłaszania zdarzeń odpowiada wymogom CTCAE, wersja 3.0.

*** Tabela zintegrowanych reakcji niepożądanych zawiera połączone dane z badań wspomagającej terapii pemetrekseadem JMEN (N=663) oraz PARAMOUNT (N=539).

**** Ogólny termin obejmujący podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi/surowicy, obniżenie filtracji kłębuszkowej, niewydolność nerek, inne zjawiska ze strony nerek i układu moczowo-płciowego.

Klinicznie istotna toksyczność, obserwowana u ≥1 % i ≤ 5 % pacjentów losowo przydzielonych do terapii pemetrekseadem, obejmuje neutropenię febrilną, infekcję, obniżenie liczby płytek krwi, biegunkę, zaparcia, alopecję, wysypkę/świerzbienie, gorączkę (bez neutropenii), choroby oczu (w tym zapalenie spojówek), nadmierne łzawienie, zawroty głowy oraz neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność, obserwowana u < 1 % pacjentów losowo przydzielonych do terapii pemetrekseadem, obejmuje reakcje alergiczne/uczulenia, zespół wielopostaciowej erytemy, arytmie nadkomorowe oraz zakrzepicę płucną.

Bezpieczeństwo stosowania oceniano u pacjentów losowo przydzielonych do terapii pemetrekseadem (N=800). Częstość występowania reakcji niepożądanych oceniano u pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia wspomagającego pemetrekseadem (N=519), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetrekseadem (N=281). Obserwowano wzrost częstości występowania reakcji niepożądanych (wszystkich stopni ciężkości) wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia. Istotny wzrost częstości występowania niepożądanej reakcji, prawdopodobnie związanej z lekiem, w postaci neutropenii stopnia 3 lub 4, obserwowano wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia pemetrekseadem (≤ 6 cykli – 3,3 %; > 6 cykli – 6,4 %; p=0,046). Nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania innych pojedynczych niepożądanych zdarzeń stopnia 3, 4 i 5 wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia.

O poważnych zdarzeniach kardiologicznych i mózgowo-naczyniowych, w tym o zawałach mięśnia sercowego, dławicy piersiowej, zaburzeniach krążenia mózgowego i przejściowych atakach niedokrwennych, rzadko zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetrekseadu, zazwyczaj w połączeniu z innymi czynnikami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których odnotowano takie przypadki, miała w wywiadzie czynniki ryzyka kardiologicznego.

W trakcie badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki potencjalnie poważnych zapaleń wątroby.

O przypadkach pancytopenii rzadko zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetrekseadu.

W trakcie badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapaleń okrężnicy (w tym krwawienia jelitowe i proste, czasem śmiertelne, perforacje jelit, martwice jelit oraz zapalenie wyrostka robaczkowego) u pacjentów leczonych pemetrekseadem.

W trakcie badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia interpłucznego z niewydolnością oddechową, czasem śmiertelną, u pacjentów leczonych pemetrekseadem.

O przypadkach obrzęków u pacjentów otrzymujących leczenie pemetrekseadem rzadko zgłaszano.

O przypadkach zapalenia przełyku/radiacyjnego zapalenia przełyku rzadko zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetrekseadu.

O przypadkach sepsy, czasem śmiertelnych, często zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetrekseadu.

Podczas badań pozarejestrowych pemetrekseadu zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane.

Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek zarówno przy monoterapii pemetrekseadem, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia płuc radiacyjnych u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię przed, w trakcie lub po leczeniu pemetrekseadem.

Rzadko zgłaszano przypadki „pamięci radiacyjnej” u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię.

Rzadko zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego, które czasem prowadziło do martwicy kończyn.

Rzadko zgłaszano przypadki stanów pęcherzowych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwicze-epidermalnego zespółu Lyella, które w pojedynczych przypadkach były śmiertelne.

Rzadko zgłaszano o autoimmunologicznej anemii hemolitycznej u pacjentów leczonych pemetrekseadem.

Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Z nieznaną częstością zgłaszano rozwój erytemu egzudatywnego głównie w okolicach kończyn dolnych.

Okres ważności. 2 lata.

Przygotowany roztwór. W przypadku przestrzegania zaleceń dotyczących przygotowania roztwór liofilizatu i roztwór do wlewania leku Pemetrekxed-MB nie zawierają środków konserwujących przeciwbakteryjnych.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu liofilizatu i roztworu do wlewania pemetrekseadu była obserwowana przez 24 godziny w warunkach przechowywania w lodówce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewania leku Pemetrekxed-MB należy użyć natychmiast. Jeżeli lek nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za odpowiednie przechowywanie w temperaturze 2 °C – 8 °C przez nie więcej niż 24 godziny.

Warunki przechowywania.

Nie przewidziano specjalnych warunków przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać przez 24 godziny po rekonstytucji w temperaturze 2 °C – 8 °C.

Niezgodność. Pemetreksead jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera. Brak badań dotyczących niezgodności pemetrekseadu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie.

1 buteleczka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

RELAJNS LAYF SAJENSIS PRYWIT LIMITID

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

PLANT 6, R-282, TTC AREA MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

M.BIOTECH LIMITYD

M.BIOTECH LIMITED

Adres właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom