Pemetrexed-MB
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PEMETREXED-MB (PEMETREXED-MB)
Composición:
Principio activo: pemetrexed;
1 frasco contiene pemetrexed disódico equivalente a pemetrexed 100 o 500 mg;
Excipientes: manitol (E 421), hidróxido de sodio, ácido clorhídrico concentrado.
Forma farmacéutica. Liofilizado para preparar solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: polvo o masa liofilizada de color blanco a amarillo claro o amarillo verdoso.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Antimetabólicos. Análogos del ácido fólico. Pemetrexed.
Código ATC L01BA04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El pemetrexed es un agente antifolato con acción antineoplásica de amplio espectro que interfiere con procesos metabólicos esenciales dependientes del folato, necesarios para la replicación celular.
Estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), enzimas dependientes del folato fundamentales para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. El transporte del pemetrexed hacia el interior de la célula se produce tanto mediante el transportador de folatos reducidos como mediante sistemas de transporte de proteínas de membrana que unen folatos. Una vez dentro de la cél ligada, el pemetrexed se transforma rápidamente en formas poliglutamadas mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamadas se acumulan en las células y son inhibidores aún más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre principalmente en células tumorales y, en menor grado, en tejidos sanos. Los metabolitos poliglutamados tienen un período de semivida intracelular más prolongado, lo que conduce a un efecto más sostenido del fármaco en células malignas.
Estudios realizados con la línea celular de mesotelioma MSTO-211H demostraron efectos sinérgicos al combinar pemetrexed con cisplatino.
Farmacocinética.
Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed se han estudiado en 426 pacientes oncológicos con diversos tumores sólidos tras su administración como monoterapia mediante infusión intravenosa de 10 minutos en dosis comprendidas entre 0,2 y 838 mg/m². El pemetrexed tiene un volumen de distribución constante de 9 l/m². Los estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 81 % del pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas. El grado de insuficiencia renal no influye en esta unión. El pemetrexed experimenta un metabolismo hepático limitado; entre el 70 y el 90 % de la dosis administrada se elimina principalmente por orina sin cambios en las 24 horas posteriores a la administración. Los estudios in vitro mostraron que el pemetrexed es eliminado activamente por el transportador de aniones orgánicos OAT3.
La depuración plasmática total del pemetrexed es de 91,8 ml/min, y el período de semivida plasmática es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina de 90 ml/min).
La variabilidad en la depuración entre pacientes es moderada y asciende al 19,3 %. La exposición sistémica total al pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La farmacocinética del pemetrexed es estable a lo largo de múltiples ciclos de tratamiento.
La administración concomitante de cisplatino no influye en las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed. La administración oral de suplemento de ácido fólico y la administración intramuscular de suplemento de vitamina B12 no afectan la farmacocinética del pemetrexed.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer maligno de mesotelioma pleural.
Pemetrexed-MB en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable.
Cáncer de pulmón no microcítico.
Pemetrexed-MB en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en primera línea de quimioterapia.
Pemetrexed-MB como monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico que no han presentado progresión de la enfermedad tras la quimioterapia con agentes a base de platino.
Pemetrexed-MB como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en segunda línea de quimioterapia.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia.
Administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla.
Precauciones especiales de uso.
Como con otros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, se debe prestar especial atención a las medidas de seguridad durante la preparación y administración de la solución de pemetrexed para perfusión. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si la solución entra en contacto con membranas mucosas, debe enjuagarse con agua. El pemetrexed no causa formación de ampollas. No existe un antídoto específico para tratar las hemorragias provocadas por el uso de pemetrexed. Se han registrado varios casos de hemorragias inducidas por pemetrexed que los investigadores no consideraron graves. Las hemorragias deben tratarse de acuerdo con los estándares locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El pemetrexed se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada mediante secreción tubular o, más raramente, por filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa, agentes de platino, ciclosporina) puede provocar una disminución del aclaramiento de pemetrexed. Estas combinaciones deben utilizarse con precaución. En caso necesario, debe controlarse cuidadosamente el aclaramiento de creatinina.
La administración concomitante de sustancias que también se eliminan mediante secreción tubular (por ejemplo, probenecid, penicilina) puede potencialmente reducir el aclaramiento de pemetrexed. Debe tenerse precaución al combinar estos medicamentos con pemetrexed. En caso necesario, debe controlarse cuidadosamente el aclaramiento de creatinina.
En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), altas dosis de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como ibuprofeno (>1600 mg/día) y ácido acetilsalicílico (≥ 1,3 g/día), pueden reducir la eliminación de pemetrexed y, por lo tanto, aumentar la frecuencia de reacciones adversas. Por ello, debe tenerse precaución al prescribir altas dosis de AINE o ácido acetilsalicílico junto con pemetrexed en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 45-79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINE (por ejemplo, ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico en dosis altas durante los 2 días previos a la administración de pemetrexed, el día de su administración y los 2 días posteriores.
En ausencia de datos sobre posibles interacciones con AINE de vida media prolongada, como piroxicam o rofecoxib, la administración concomitante de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe suspenderse 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores. Si la administración concomitante de AINE es necesaria, debe controlarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.
El pemetrexed experimenta un metabolismo hepático mínimo. Los resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el pemetrexed no inhibe clínicamente de forma significativa el aclaramiento de fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
Interacciones comunes a todos los citotóxicos.
Debido al mayor riesgo de trombosis, a menudo se prescribe terapia anticoagulante a pacientes oncológicos. La alta variabilidad individual del estado de coagulación durante la enfermedad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia del control del INR (relación normalizada internacional), si se decide administrar anticoagulantes orales a estos pacientes.
Administración concomitante contraindicada: vacuna contra la fiebre amarilla – por riesgo de desarrollar una enfermedad vacunal generalizada potencialmente letal.
Administración concomitante no recomendada: vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla, cuya administración concomitante está contraindicada) – por riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. El riesgo aumenta si el paciente ya tiene inmunosupresión debido a la enfermedad subyacente. En tal caso, debe utilizarse una vacuna inactivada si está disponible (por ejemplo, poliomielitis).
Características de uso.
Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose como neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. La mielosupresión debe monitorizarse en los pacientes durante el tratamiento. No se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ACN) regrese a un valor ≥ 1,5 x 10⁹/l y el recuento de plaquetas alcance un valor ≥ 100 x 10⁹/l. La reducción de la dosis en los ciclos siguientes se basa en los siguientes parámetros obtenidos del tratamiento previo: valor mínimo de ACN, recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica más grave.
Se ha observado una toxicidad general menor y una reducción de la toxicidad hematológica y no hematológica de grados 3/4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grados 3/4, cuando se administraron previamente ácido fólico y vitamina B₁₂. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben recibir ácido fólico y vitamina B₁₂ con finalidad profiláctica para reducir la toxicidad asociada al tratamiento.
Se han observado reacciones cutáneas en pacientes que no recibieron corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o un equivalente) puede reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas.
La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min es limitada; por lo tanto, no se debe administrar pemetrexed a estos pacientes.
Se recomienda que los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada eviten el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g/día), durante los 2 días previos a la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores.
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que reciben tratamiento con pemetrexed, el tratamiento con AINE de vida media prolongada debe suspenderse 5 días antes del tratamiento, el día de su administración y durante los 2 días posteriores a la administración de pemetrexed.
Se han observado trastornos renales graves, incluida la insuficiencia renal aguda, tanto con monoterapia con pemetrexed como con su uso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes que presentaron estos trastornos tenían factores de riesgo de alteraciones renales, incluyendo deshidratación, hipertensión arterial o diabetes.
El impacto de los líquidos cavitarios, como el derrame pleural y el ascitis, sobre la farmacocinética de pemetrexed no está completamente establecido. En un estudio de fase 2 con pemetrexed que incluyó a 31 pacientes con tumores sólidos y niveles estables de líquido en cavidades serosas, no se observaron diferencias en la concentración plasmática normalizada por dosis ni en el aclaramiento de pemetrexed en comparación con pacientes sin líquido en cavidades serosas. Por lo tanto, antes de prescribir pemetrexed a pacientes con un volumen significativo de líquido cavitario, debe considerarse la conveniencia de realizar un drenaje.
Se ha observado deshidratación grave relacionada con la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed en combinación con cisplatino. Por lo tanto, los pacientes deben recibir una terapia antiemética adecuada y una hidratación apropiada antes y/o después del tratamiento.
Eventos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y trastornos cerebrovasculares han sido observados raramente en estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se administró en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovasculares.
La mayoría de los pacientes oncológicos presentan un estado inmunodeprimido, por lo que no se recomienda la administración conjunta de vacunas atenuadas.
Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas. No se recomienda que los hombres sexualmente activos planeen la paternidad durante el tratamiento con pemetrexed ni durante los 6 meses posteriores a la terapia. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos o abstenerse de relaciones sexuales. Debido a la posibilidad de que pemetrexed cause esterilidad irreversible, se recomienda a los hombres considerar la preservación del esperma antes del inicio del tratamiento.
Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de "memoria radiación" en pacientes que recibieron tratamiento en semanas o años previos.
El medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por vial, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción.
Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas.
Embarazo.
No existen datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas, pero como otros antimetabólicos, pemetrexed puede provocar malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se debe administrar pemetrexed durante el embarazo, excepto en casos de necesidad urgente y tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y del riesgo para el feto.
Lactancia.
No se sabe si pemetrexed se excreta en la leche materna. No se puede descartar la aparición de reacciones adversas en lactantes amamantados. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se ha notificado que pemetrexed puede causar fatiga; por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir automóviles o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento con agentes antineoplásicos.
Uso en combinación con cisplatino.
La dosis recomendada del medicamento Pemetrexed-MB es de 500 mg/m² de superficie corporal (SC) en forma de infusión intravenosa administrada durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m² de SC en forma de infusión administrada durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión de pemetrexed, el primer día de cada ciclo de 21 días. El paciente debe recibir una terapia antiemética adecuada. Se debe realizar una hidratación adecuada antes y/o después de la administración de cisplatino.
Uso como monoterapia.
Para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) tras una quimioterapia previa, la dosis recomendada del medicamento Pemetrexed-MB es de 500 mg/m² de SC en forma de infusión intravenosa administrada durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días.
Esquema de premedicación.
Con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide un día antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y el día posterior. La dosis del corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben tomar diariamente un suplemento de ácido fólico o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350-1000 mcg). Durante el período de siete días previo a la primera dosis de pemetrexed, se deben tomar al menos cinco dosis diarias de ácido fólico. El tratamiento con ácido fólico debe continuar durante todo el curso de la terapia y durante 21 días tras la administración de la última dosis de pemetrexed. Además, los pacientes deben recibir vitamina B12 por vía intramuscular un día a la semana antes de la primera dosis de pemetrexed y luego una vez cada tres ciclos. Las siguientes inyecciones de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día de la administración de pemetrexed.
Monitorización.
En los pacientes que reciben pemetrexed, antes de cada administración se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo recuentos diferenciados de leucocitos (WCC) y plaquetas. Antes de cada ciclo de quimioterapia se debe realizar un análisis bioquímico sanguíneo para evaluar la función hepática y renal. La concentración absoluta de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1,5 × 10⁹/l y la de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l antes de iniciar cualquier ciclo de quimioterapia.
El aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 45 ml/min.
El nivel de bilirrubina total no debe superar 1,5 veces el límite superior normal. Los niveles de fosfatasa alcalina (FA), ALT y AST no deben superar el límite normal más de 3 veces. Se considera aceptable un aumento hasta 5 veces el valor normal de las enzimas FA, ALT y AST si existe afectación hepática tumoral.
Modificación de la dosis.
La modificación de la dosis antes del inicio del siguiente ciclo debe basarse en los valores hematológicos más bajos o en la toxicidad no hematológica máxima observada tras el ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede suspenderse teniendo en cuenta un tiempo suficiente para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones indicadas en las tablas 1-3, según corresponda al uso de Pemetrexed-MB como monoterapia o en combinación con cisplatino.
Tabla 1
| Modificación de la dosis del medicamento Pemetrexed-MB (terapia combinada o monoterapia) |
|
| Indicadores |
Dosis |
| Valor mínimo de ANC < 0,5x10⁹/l y valor mínimo de plaquetas ≥ 50x10⁹/l |
75 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
| Valor mínimo de plaquetas < 50x10⁹/l independientemente del valor mínimo de ANC |
75 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
| Valor mínimo de plaquetas < 50x10⁹/l en caso de presencia de hemorragia, independientemente del valor mínimo de ANC |
50 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
y Criterios según la versión de los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998), corresponden a la definición de hemorragia ≥ grado CTC 2.
Si el paciente presenta signos de toxicidad no hematológica (excepto neurotoxicidad) ≥ grado 3, la administración del medicamento Pemetrexed-MB debe interrumpirse hasta alcanzar valores más bajos o hasta que los valores sean comparables a los basales previos al inicio del tratamiento en este paciente. La terapia debe continuarse según las recomendaciones indicadas en la Tabla 2.
Tabla 2
| Modificación de la dosis del medicamento Pemetrexed-MB (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino. Toxicidad no hematológica a,b |
||
| Dosis del medicamento Pemetrexed-MB (mg/m2) |
Dosis de cisplatino (mg/m2) |
|
| Cualquier toxicidad grado 3 o 4, excepto mucositis |
75 % de la dosis anterior |
75 % de la dosis anterior |
| Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado), o diarrea grado 3 o 4 |
75 % de la dosis anterior |
75 % de la dosis anterior |
| Mucositis grado 3 o 4 |
50 % de la dosis anterior |
100 % de la dosis anterior |
a Criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).
b Excluyendo la neurotoxicidad.
La modificación recomendada de la dosis del medicamento Pemetrexed-MB y cisplatino en caso de neurotoxicidad se muestra en la Tabla 3. En caso de neurotoxicidad de grado 3 o 4, el tratamiento debe interrumpirse.
Tabla 3
| Modificación de la dosis del medicamento Pemetrexed-MB (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino. Neurotoxicidad |
||
| Grado CTCa |
Dosis del medicamento Pemetrexed-MB (mg/m2) |
Dosis de cisplatino (mg/m2) |
| 0-1 |
100 % de la dosis anterior |
100 % de la dosis anterior |
| 2 |
100 % de la dosis anterior |
50 % de la dosis anterior |
a Criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).
El tratamiento con pemetrexed-MB debe interrumpirse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 o 4 tras la reducción de dosis en dos ocasiones, o debe suspenderse inmediatamente si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.
Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años o más tuvieran un riesgo mayor de presentar efectos adversos en comparación con los pacientes menores de 65 años. No existe necesidad de reducción de dosis, aparte de las recomendaciones establecidas para todos los pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal (utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular [TFG], determinada mediante el aclaramiento plasmático con Tc99m-DTPA). Pemetrexed se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada. En los estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina igual o superior a 45 ml/min, aparte de las recomendaciones establecidas para todos los pacientes. El número de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min fue insuficiente para emitir recomendaciones específicas de dosificación para este grupo. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea <45 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha establecido una relación entre los niveles de AST, ALT, bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed. Sin embargo, no se ha estudiado específicamente el efecto del fármaco en pacientes con alteraciones de la función hepática, tales como niveles de bilirrubina >1,5 veces por encima del límite superior normal (LSN), o aminotransferasas >3 veces el LSN (sin metástasis hepáticas), o >5 veces el LSN (con metástasis hepáticas).
Modo de administración.
Las advertencias relativas a la preparación y administración del medicamento pemetrexed-MB se describen en la sección «Precauciones especiales de seguridad». El medicamento pemetrexed-MB debe administrarse como una infusión intravenosa durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días. A continuación se indican las recomendaciones para la reconstitución y dilución del pemetrexed-MB.
Recomendaciones para la administración
- Debe utilizarse una técnica aséptica adecuada durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para infusión intravenosa.
- Calcular la dosis y la cantidad necesaria de viales de pemetrexed-MB. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para asegurar la obtención de la dosis indicada en el etiquetado.
- Reconstituir el contenido del vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta lograr la completa disolución del liofilizado. La solución resultante debe ser transparente, incolora o de color amarillo o amarillo verdoso, sin partículas extrañas. El pH de la solución obtenida oscila entre 6,6 y 7,8. ES NECESARIA UNA DILUCIÓN ADICIONAL.
- El volumen necesario de la solución de pemetrexed obtenida debe diluirse posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro sódico al 0,9 % (sin conservantes) y administrarse como infusión intravenosa durante 10 minutos.
- La solución de pemetrexed para infusión, preparada según se describe anteriormente, es compatible con bolsas de infusión y sistemas de administración de infusión de cloruro de polivinilo y poliolefina.
- Los medicamentos para administración intravenosa deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de su administración. Si se observan partículas extrañas, no debe utilizarse la solución.
- La solución de pemetrexed está destinada para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.
Pediátricos.
No existen datos relevantes sobre el uso de pemetrexed-MB en la práctica pediátrica para el tratamiento del mesotelioma maligno de la pleura y el carcinoma no microcítico de pulmón.
Sobredosificación.
Síntomas. Se han notificado los siguientes síntomas: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previstas en caso de sobredosificación incluyen supresión de la médula ósea, que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden presentarse infecciones con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis.
Tratamiento. Si se sospecha sobredosificación, debe vigilarse estrechamente al paciente, realizarse análisis sanguíneos apropiados y, si es necesario, administrarse tratamiento sintomático. Debe considerarse la posibilidad de administrar folinato de calcio/ácido fólico.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de pemetrexed, tanto en monoterapia como en combinación, incluyen supresión de la médula ósea, manifestada como anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia, así como toxicidad gastrointestinal que se presenta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de los niveles de aminotransferasas, alopecia, debilidad, deshidratación, erupción cutánea, infección/sepsis y neuropatía. Con poca frecuencia se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
A continuación se muestra una tabla que indica la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma seleccionados al azar para recibir tratamiento con cisplatino más pemetrexed, y de los 163 pacientes con mesotelioma seleccionados al azar para recibir monoterapia con cisplatino. En ambos grupos terapéuticos, los pacientes recibieron ácido fólico y vitamina B12 en dosis completas.
En cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 4
| Sistemas orgánicos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed/cisplatino (N=168) |
Cisplatino (N=163) |
|||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
||||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Neutropenia/ granulocitopenia |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
|
| Leucopenia |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
|||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0 |
|||
| Disminución del nivel de plaquetas |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
|||
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
Frecuente |
Deshidratación |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
|
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía sensorial |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
|
| Frecuente |
Alteraciones del gusto |
7,7 |
0,0*** |
6,1 |
0,0*** |
||
| Alteraciones oftalmológicas |
Frecuente |
Conjuntivitis |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
|
| Del sistema digestivo |
Muy frecuente |
Diarréa |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
|
| Vómitos |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
|||
| Estomatitis/faringitis |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
|||
| Náuseas |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
|||
| Anorexia |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
|||
| Estreñimiento |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
|||
| Frecuente |
Dispepsia |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
||
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Erupción cutánea |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
|
| Alopecia |
11,3 |
0,0*** |
5,5 |
0,0*** |
|||
| Alteraciones renales |
Muy frecuente |
Aumento de la creatinina |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|
| Disminución del aclaramiento de la creatinina** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
|||
| Alteraciones generales |
Muy frecuente |
Cansancio |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
|
* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC para cada grado de toxicidad (versión 2.0), excepto para el criterio «disminución del aclaramiento de la creatinina»**.
** Este término procede de la sección CTC «Otros trastornos renales/vías urinarias».
*** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia y los trastornos del gusto deben registrarse como grado 1 o 2.
En esta tabla se estableció un umbral del 5 % para incluir todos los síntomas considerados posiblemente relacionados con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en >1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye insuficiencia renal, infección, fiebre, neutropenia febril, aumento de los niveles de AST, ALT y gamma-glutamil transferasa (GGT), urticaria y dolor torácico.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≤ 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye arritmia y neuropatía motora.
En la tabla 5 se indica la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con pemetrexed con ácido fólico y vitamina B12, y de los 276 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con docetaxel. Todos los pacientes tenían diagnóstico de carcinoma pulmonar no microcítico localmente avanzado o metastásico y todos habían recibido quimioterapia previa.
Tabla 5
| Sistemas orgánicos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed (N=265) |
Docetaxel (N=276) |
||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuentes |
Neutropenia/granulocitopenia |
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
| Leucopenia |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
||
| Frecuente |
Disminución del nivel de plaquetas |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
|
| Del sistema digestivo |
Muy frecuentes |
Náuseas |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
| Anorexia |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
||
| Vómitos |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
||
| Estomatitis/faringitis |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
||
| Diárea |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
||
| Frecuente |
Estreñimiento |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
AlAt (SGPT) |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
| AsAt (SGOT) |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
||
| De la piel y del tejido celular subcutáneo |
Muy frecuente |
Erupción cutánea/desquamación |
14,0 |
0,0 |
|
0,0 |
| Frecuente |
Prurito |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
| Alopecia |
6,4 |
0,4** |
37,7 |
2,2** |
||
| Trastornos generales |
Muy frecuente |
Cansancio |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
| Frecuente |
Fiebre |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
|
* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC según valores de laboratorio para cada grado de toxicidad (versión 2.0).
** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia debe registrarse como toxicidad de grado 1 o 2.
En esta tabla, el límite del 5 % se ha incluido para abarcar todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≥1 % y ≤ 5 % (frecuente) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacciones alérgicas/hipersensibilidad, aumento de los niveles de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en < 1 % (rara) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye arritmias supraventriculares.
Los indicadores clínicamente significativos de toxicidad general de laboratorio grados 3 y 4 fueron similares a los resultados integrados de la fase 2 en tres estudios de monoterapia con pemetrexed (n=164) y de la fase 3 en el estudio descrito anteriormente, excepto en el caso de la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 %, respectivamente) y el aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (15,2 % frente a 1,9 %, respectivamente). Estas diferencias probablemente se debieron a variaciones en las poblaciones de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia y pacientes con tratamiento previo intensivo para cáncer de mama con metástasis hepáticas preexistentes y/o alteraciones iniciales en las pruebas hepáticas.
En la tabla 6 se indica la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 839 pacientes con carcinoma de células no pequeñas, asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed y cisplatino, así como en 830 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes tenían diagnóstico de carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, y todos recibieron ácido fólico y vitamina B12 en dosis completas.
Tabla 6
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed/cisplatino (N=839) |
Gemcitabina/cisplatino (N=830) |
||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Disminución del nivel de hemoglobina |
33,0* |
5,6* |
45,7* |
9,9* |
| Neutropenia/granulocitopenia |
29,0* |
15,1* |
38,4* |
26,7* |
||
| Leucopenia |
17,8 |
4,8* |
20,6 |
7,6* |
||
| Disminución del nivel de plaquetas |
10,1* |
4,1* |
26,6* |
12,7* |
||
| Del sistema nervioso |
Frecuente |
Neuropatía sensorial |
8,5* |
0,0* |
12,4* |
0,6* |
| Alteración del gusto |
8,1 |
0,0*** |
8,9 |
0,0*** |
||
| Del sistema digestivo |
Muy frecuente |
Náuseas |
56,1 |
7,2* |
53,4 |
3,9* |
| Vómitos |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
||
| Anorexia |
26,6 |
2,4* |
24,2 |
0,7* |
||
| Estreñimiento |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
||
| Estomatitis/faringitis |
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
||
| Diárea sin colostomía |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
||
| Frecuente |
Dispepsia/pirosis |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
|
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Alopecia |
11,9* |
0*** |
21,4* |
0,5*** |
| Frecuente |
Erupción cutánea/desescamación |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
|
| Alteraciones renales |
Muy frecuente |
Aumento de la creatinina |
10,1* |
0,8 |
6,9* |
0,5 |
| Alteraciones generales |
Muy frecuente |
Cansancio |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
*Valor de p ≤ 0,05 al comparar las combinaciones de pemetrexed/cisplatino y gemcitabina/cisplatino, obtenido mediante la prueba exacta de Fisher.
** De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE, versión 2.0; NCI 1998) del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., para cada grado de toxicidad.
*** De acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE, versión 2.0; NCI 1998) del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., las alteraciones del gusto y la alopecia deben registrarse como grado 1 o 2.
En esta tabla, se estableció un límite del 5 % para incluir todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.
Toxicidad clínicamente significativa observada en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye aumento de los niveles de AST, aumento de los niveles de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, fiebre, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de la creatinina.
Toxicidad clínicamente significativa observada en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye aumento de los niveles de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.
La toxicidad clínicamente significativa según el sexo fue similar en todas las poblaciones de pacientes que recibieron pemetrexed con cisplatino.
En la Tabla 7 se muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 800 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, así como en 402 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con placebo, en el estudio de mantenimiento con pemetrexed únicamente (estudio JMEN) y en el tratamiento con pemetrexed en el estudio prolongado de mantenimiento con pemetrexed únicamente (estudio PARAMOUNT). Todos los pacientes tenían diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIB o IV y habían recibido previamente quimioterapia basada en platino. Todos los pacientes recibieron ácido fólico y vitamina B12 según el esquema completo.
Tabla 7
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed (N=800)*** |
Placebo (N=402)*** |
||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Disminución del nivel de hemoglobina |
18,06 |
4,5 |
5,2 |
0,5 |
| Frecuentes |
Leucopenia |
5,8 |
1,9 |
0,7 |
0,2 |
|
| Neutropenia |
8,4 |
4,4 |
0,2 |
0,0 |
||
| Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Neuropatía sensorial |
7,4 |
0,6 |
5,0 |
0,2 |
| Trastornos del aparato digestivo |
Muy frecuentes |
Náuseas |
17,3 |
0,8 |
4,0 |
0,2 |
| Anorexia |
12,8 |
1,1 |
3,2 |
0,0 |
||
| Frecuentes |
Vómitos |
8,4 |
0,3 |
1,5 |
0,0 |
|
| Estomatitis/ mucositis |
6,8 |
0,8 |
1,7 |
0,0 |
||
| Alteraciones hepatobiliares |
Frecuentes |
AlAT (SGPT) |
6,5 |
0,1 |
2,2 |
0,0 |
| AsAT (SGOT) |
5,9 |
0,0 |
1,7 |
0,0 |
||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes |
Erupción/desescamación |
8,1 |
0,1 |
3,7 |
0,0 |
| Alteraciones generales |
Muy frecuentes |
Cansancio |
24,1 |
5,3 |
10,9 |
0,7 |
| Frecuentes |
Dolor |
7,6 |
0,9 |
4,5 |
0,0 |
|
| Edemas |
5,6 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
||
| Alteraciones renales |
Frecuentes |
Alteraciones renales**** |
7,6 |
0,9 |
1,7 |
0,0 |
AlAT – alanina aminotransferasa; AsAT – aspartato aminotransferasa; NCI – Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; CTC AE – Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos.
* Criterios de frecuencia: muy frecuente – ≥ 10 %; frecuente – > 5 % y < 10 %. En esta tabla, el límite del 5 % se estableció para incluir todos los síntomas considerados relacionados con pemetrexed.
** Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC para valores de laboratorio de cada grado de toxicidad (versión 3.0, NCI 2003). La frecuencia informada de eventos corresponde a los requisitos de CTC AE, versión 3.0.
*** La tabla de reacciones adversas integradas contiene datos combinados de los estudios de terapia de mantenimiento con pemetrexed JMEN (N=663) y PARAMOUNT (N=539).
**** Término general que incluye aumento de los niveles de creatinina en sangre/suero, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros eventos renales y urinarios.
Toxicidad clínicamente relevante observada en ≥1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, incluye neutropenia febril, infección, trombocitopenia, diarrea, estreñimiento, alopecia, erupción cutánea/prurito, fiebre (sin neutropenia), trastornos oculares (incluyendo conjuntivitis), lagrimeo excesivo, mareo y neuropatía motora.
Toxicidad clínicamente relevante observada en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, incluye reacciones alérgicas/hipersensibilidad, eritema multiforme, arritmia supraventricular y embolia pulmonar.
La seguridad de uso fue evaluada en pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed (N=800). La frecuencia de aparición de reacciones adversas se evaluó en pacientes que recibieron ≤ 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con pemetrexed (N=519), en comparación con pacientes que recibieron > 6 ciclos de tratamiento con pemetrexed (N=281). Se observó un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones adversas (todos los grados de severidad) con el aumento de la duración del tratamiento. Un aumento significativo en la frecuencia de aparición de un evento adverso potencialmente relacionado con el fármaco, como neutropenia de grado 3 o 4, se observó con el aumento de la duración del tratamiento con pemetrexed (≤ 6 ciclos – 3,3 %; > 6 ciclos – 6,4 %; p=0,046). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de otros eventos adversos individuales de grados 3, 4 y 5 con el aumento de la duración del tratamiento.
Durante los estudios clínicos, se informó con poca frecuencia sobre eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, generalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial.
Durante los estudios clínicos, se informó raramente sobre casos de hepatitis potencialmente graves.
Durante los estudios clínicos con pemetrexed, se informó con poca frecuencia sobre casos de pancitopenia.
Durante los estudios clínicos, se informó con poca frecuencia sobre casos de colitis (incluyendo hemorragias intestinales y rectales, a veces fatales, perforaciones intestinales, necrosis intestinales y apendicitis) en pacientes tratados con pemetrexed.
Durante los estudios clínicos, se informó con poca frecuencia sobre casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria, a veces fatal, en pacientes tratados con pemetrexed.
Se informó con poca frecuencia sobre casos de edema en pacientes que recibieron tratamiento con pemetrexed.
Se informó con poca frecuencia sobre casos de esofagitis/esofagitis por radiación durante los estudios clínicos con pemetrexed.
Se informó frecuentemente sobre casos de sepsis, a veces fatales, durante los estudios clínicos con pemetrexed.
Durante los estudios poscomercialización con pemetrexed, se han observado las siguientes reacciones adversas.
Se informó con poca frecuencia sobre casos de insuficiencia renal aguda tanto con pemetrexed en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
Se informó con poca frecuencia sobre casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con pemetrexed.
Se informó raramente sobre casos de "recuerdo por radiación" en pacientes que previamente habían recibido radioterapia.
Se informó con poca frecuencia sobre casos de isquemia periférica, que en ocasiones condujo a necrosis de extremidades.
Se informó raramente sobre trastornos bullosos, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron fatales.
Se informó raramente sobre anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes que recibieron pemetrexed.
Se informó raramente sobre casos de shock anafiláctico.
Se informó con frecuencia desconocida sobre el desarrollo de eritema exudativo, principalmente en las extremidades inferiores.
Duración del producto. 2 años.
Solución preparada. De acuerdo con las recomendaciones de preparación, el liofilizado reconstituido y la solución para perfusión del medicamento Pemetrexed-MB no contienen conservantes antimicrobianos.
La estabilidad química y física del liofilizado reconstituido y de la solución para perfusión de pemetrexed se mantuvo durante 24 horas bajo condiciones de almacenamiento en refrigerador. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada del medicamento Pemetrexed-MB debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de garantizar un almacenamiento adecuado a una temperatura de 2 °C - 8 °C durante un máximo de 24 horas.
Condiciones de almacenamiento.
No se requieren condiciones especiales de almacenamiento del medicamento. Mantener fuera del alcance de los niños.
Almacenar durante 24 horas después de la reconstitución a una temperatura de 2 °C - 8 °C.
Incompatibilidad. Pemetrexed es incompatible con disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer. No existen estudios sobre incompatibilidad de pemetrexed, por lo tanto, no debe mezclarse con ningún otro medicamento.
Envase.
1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
RELAISANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED
RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED
Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.
PLANT 6, R-282, TTC AREA MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVE MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA
PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA
Titular del registro.
M.BIOTECH LIMITED
M.BIOTECH LIMITED
Ubicación del titular del registro.
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom