Парикальцитол-виста

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАРИКАЛЬЦИТОЛ-ВИСТА (PARICALCITOL-VISTA)

Состав:

действующее вещество: парикальцитол;

1 мл раствора для инъекций содержит парикальцитола 5 мкг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, макрогол 15 гидроксистеарат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор без посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антипаращитовидные средства. Код АТХ H05B X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Парикальцитол — синтетический биологически активный витамин D2, аналог кальцитриола. Парикальцитол избирательно повышает количество активированных рецепторов витамина D в паращитовидной железе, не вызывая подобного увеличения в кишечнике и оказывая меньшее влияние на резорбцию кости. Кроме того, парикальцитол увеличивает количество активированных чувствительных рецепторов кальция в паращитовидной железе. В результате парикальцитол снижает уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) за счёт подавления пролиферации клеток в паращитовидной железе и снижения синтеза и секреции ПТГ, при этом оказывая минимальное влияние на уровень кальция и фосфора. Кроме того, парикальцитол может непосредственно действовать на клетки костной ткани, поддерживая объём костной ткани и улучшая минерализацию поверхности.

Коррекция нарушений уровня ПТГ с нормализацией гомеостаза кальция и фосфора может оказывать профилактическое и терапевтическое действие на метаболическое поражение костей, связанное с хроническими заболеваниями почек.

Фармакокинетика.

Распределение.

Фармакокинетика парикальцитола была изучена у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) (стадия 5), нуждающихся в гемодиализе. Парикальцитол применяли в виде внутривенной болюсной инъекции. В течение двух часов после введения доз в диапазоне от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижалась; после этого концентрация парикальцитола снижалась логарифмически со средним периодом полувыведения около 15 часов.

При многократном применении накопления парикальцитола не наблюдалось. In vitro связывание с белками плазмы было высоким (>99,9 %) и не насыщалось в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/мл.

Метаболизм.

Несколько метаболитов было обнаружено в моче и в кале. Неизменённый парикальцитол в моче не обнаруживался. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4.

Выведение.

У здоровых добровольцев было проведено исследование с однократной внутривенной болюсной дозой 0,16 мкг/кг 3H-парикальцитола (n=4), радиоактивность плазмы была отнесена к исходному веществу.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых добровольцев около 63 % лекарственного средства выводится через кишечник и 19 % — почками. T1/2 парикальцитола при применении в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 часов.

Особые популяции.

Пол, раса и возраст.

Фармакокинетических различий по возрасту или полу у обследованных взрослых пациентов не наблюдалось. Фармакокинетические различия по признаку расы не установлены.

Печеночная недостаточность

В исследовании было выявлено, что фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику парикальцитола не оценивалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Парикальцитол показан для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза у взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью 5-й стадии, находящихся на гемодиализе.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к парикальцитолу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Гипервитаминоз витамина D.
• Гиперкальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия парикальцитола в инъекционной форме не проводились. Однако проводилось исследование взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при применении в капсулах.

Кетоконазол. Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором ряда ферментов цитохрома Р450. Данные in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, ответственными за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом (см. раздел «Особенности применения»). Изучалось влияние многократного применения кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику капсулы парикальцитола, применяемой в капсулах, у здоровых добровольцев. Cmax парикальцитола изменялась минимально, а AUC 0–∞ удваивалась при наличии кетоконазола. Средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов при наличии кетоконазола, тогда как без кетоконазола — 9,8 часа. Исследования взаимодействия лекарственных средств показали, что кетоконазол почти удваивает AUC 0–∞ парикальцитола.

Взаимодействие парикальцитола в форме раствора для инъекций с другими лекарственными средствами не изучалось. Дигиталисная токсичность усиливается при гиперкальциемии независимо от её происхождения, поэтому необходимо с осторожностью назначать препараты наперстянки одновременно с парикальцитолом (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременно с парикальцитолом не следует принимать препараты фосфатов или лекарственные средства, содержащие витамин D, в связи с повышением риска развития гиперкальциемии и увеличением значения Са×Р (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременный приём лекарственных средств, содержащих кальций, в высоких дозах или тиазидных диуретиков с парикальцитолом может повышать риск развития гиперкальциемии.

Не следует принимать лекарственные средства, содержащие магний (например, антациды), одновременно с препаратами витамина D из-за риска развития гипермагниемии.

Одновременно с лекарственными средствами, содержащими витамин D, не следует длительно принимать препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты, связывающие фосфат), из-за риска повышения уровня алюминия в крови и возможного токсического влияния алюминия на кости.

Особенности применения.

Подавление уровня паратиреоидного гормона может привести к повышению уровня кальция в сыворотке крови и нарушению метаболизма костной ткани. Для достижения необходимого физиологического уровня требуется наблюдение за пациентом и индивидуальное титрование дозы.

Если развивается клинически значимая гиперкальциемия и пациент получает лекарственное средство на основе кальция, связывающее фосфаты, целесообразно снизить дозу препарата, временно отменить его или заменить на лекарственное средство, не содержащее кальций. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному сосудистому кальцинозу и кальцинозу мягких тканей. Одновременно с парикальцитолом не следует применять препараты фосфатов или лекарственные средства, содержащие витамин D, в связи с повышением риска развития гиперкальциемии и повышением Са×Р (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дигиталисная токсичность усиливается гиперкальциемией независимо от её происхождения, поэтому необходимо с осторожностью назначать препараты наперстянки вместе с парикальцитолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истёкшим сроком годности.

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов» при её наличии.

Вспомогательные вещества.

Доза 40 мкг Парикальцитол-Виста, введённая взрослому человеку с массой тела 70 кг, приведёт к воздействию, равному приблизительно 18 мг/кг этанола, что может вызвать повышение уровня алкоголя в крови приблизительно на 3 мг/100 мл.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные по применению парикальцитола в период беременности ограничены или отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Парикальцитол-Висту не следует применять женщинам в период беременности и женщинам репродуктивного потенциала, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол или его метаболиты в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что парикальцитол и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения Парикальцитолом-Виста с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Фертильность.

Исследования на животных не показали влияния парикальцитола на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После приёма парикальцитола может возникать головокружение, которое может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами.

Способ применения и дозы.

Начальная доза.

Взрослым.

Начальная доза парикальцитола рассчитывается исходя из исходного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ).

Начальную дозу парикальцитола рассчитывают по формуле:

и вводят внутривенно болюсно не чаще чем через день в любое время в течение диализа.

Максимальная безопасная доза, применявшаяся в клиническом исследовании, составляла 40 мкг на дозу.

Титрование дозы:

До настоящего времени допустимый уровень ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не должен превышать верхнюю границу нормы у пациентов без уремии более чем в 1,5–3 раза (150–300 пг/мл для иПТГ). Для достижения необходимого физиологического уровня требуется тщательное наблюдение за уровнем ПТГ и индивидуальное титрование дозы. При гиперкальциемии или стойком повышении Са×Р, превышающем 5,2 ммоль²/л² (65 мг²/дл²), дозу следует уменьшить или временно прервать лечение до нормализации указанных показателей. После этого введение парикальцитола необходимо возобновить в меньшей дозе. В процессе лечения дозы могут быть уменьшены по мере снижения уровня ПТГ.

В таблице приведён рекомендуемый подход к титрованию дозы:

После установления дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфатов в плазме крови не менее 1 раза в месяц. Уровень ПТГ в плазме или сыворотке крови рекомендуется контролировать 1 раз в 3 месяца. В период коррекции дозы необходимо чаще проводить лабораторные исследования.

Печеночная недостаточность.

Концентрация несвязанного парикальцитола у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не отличается от концентрации у здоровых людей, поэтому коррекция дозы не требуется для этой категории пациентов. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения парикальцитола у пациентов старше 65 лет в исследованиях III фазы ограничен. В указанных исследованиях не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения препарата между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами.

Способ применения.

Парикальцитол-Виста в форме раствора для инъекций рекомендуется вводить через катетер для гемодиализа.

Дети.

Безопасность и эффективность применения парикальцитола у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Препарат не применяют у детей.

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались.

Симптомы. Передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию, гиперфосфатемию и чрезмерное подавление ПТГ (см. раздел «Особенности применения»). При передозировке следует контролировать признаки и симптомы гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке крови) и сообщить об этом лечащему врачу.

Лечение. Лечение следует начинать при клинической необходимости. Парикальцитол в незначительной степени выводится при диализе.

Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прекращение лечения парикальцитолом, а также диету с пониженным содержанием кальция, отказ от добавок, содержащих кальций, мобилизацию пациента, внимание к нарушению водно-электролитного баланса, оценку электрокардиографических нарушений (особенно важно для пациентов, получающих препараты наперстянки), а также гемодиализ или перитонеальный диализ с безкальциевым диализатом в качестве профилактики.

После возвращения уровня кальция в сыворотке крови к нормальным значениям можно возобновить прием парикальцитола, начиная с низкой дозы.

Если сохраняется стойкое и значительное повышение уровня кальция в сыворотке крови, следует рассмотреть другие терапевтические альтернативы, включая фосфаты и кортикостероиды, а также индуцированный диурез.

Побочные реакции.

Краткое описание результатов исследования безопасности применения парикальцитола.

Приблизительно 600 пациентов получали парикальцитол в ходе клинических исследований II/III/IV фазы. В целом побочные реакции были зарегистрированы у 6 % пациентов, получавших парикальцитол.

Наиболее часто наблюдавшейся побочной реакцией, ассоциированной с лечением парикальцитолом, была гиперкальциемия — у 4,7 % пациентов.

Развитие гиперкальциемии зависит от степени чрезмерного подавления ПТГ и может быть сведено к минимуму благодаря тщательному титрованию дозы.

Побочные реакции в виде таблицы.

Побочные реакции, связанные с парикальцитолом, как в клинических, так и в лабораторных исследованиях, отражены в таблице в соответствии с классификацией по системам органов (MedDRA) и по частоте. Используется следующая классификация по группам по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000 – <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

*Невозможно оценить частоту побочных реакций, о которых сообщалось в период после выхода на рынок; частоту таких реакций классифицируют как «частота неизвестна».

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. по 1 мл или по 2 мл в ампулах; по 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРМАТЕН СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Дервенакион 6, Паллини Аттика, 15351, Греция.