Пантопразол алтан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАНТОПРАЗОЛ АЛТАН

Состав:

действующее вещество: пантопразол;

1 флакон содержит 40 мг пантопразола (в виде пантопразола натрия сесквигидрата);

вспомогательные вещества: натрия эдетат, маннитол (Е 421), трометамол, натрия гидроксид, соляная кислота, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения заболеваний, связанных с кислотностью. Ингибиторы протонной помпы. Пантопразол. Код АТХ А02В С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Пантопразол — это замещённый бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке за счёт специфической блокады протонных помп париетальных клеток.

В кислой среде париетальных клеток пантопразол превращается в активную форму и ингибирует Н⁺, К⁺-АТФазу, что блокирует конечную стадию продукции соляной кислоты желудком. Ингибирование носит дозозависимый характер и влияет как на базальную, так и на стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 недель. Как и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н₂-рецепторов, пантопразол снижает кислотность желудка и, соответственно, увеличивает уровень гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение уровня гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывается с ферментом дистальнее клеточных рецепторов, он способен ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолином, гистамином, гастриным). Пероральные и внутривенные лекарственные формы обеспечивают одинаковый терапевтический эффект.

Под действием пантопразола повышаются уровни гастрина натощак. При краткосрочном применении верхняя граница нормы в большинстве случаев не превышается. При длительном лечении уровни гастрина в основном повышаются в 2 раза. Однако в отдельных случаях возможно чрезмерное повышение этих уровней. В результате у небольшой части пациентов при длительной терапии наблюдается незначительное или умеренное увеличение количества специфических эндокринных клеток желудка (как при аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведённым на данный момент исследованиям, образования клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипическая гиперплазия) или самих нейроэндокринных опухолей желудка, выявленных в экспериментах на животных, у людей не наблюдалось. Согласно результатам исследований на животных, при длительности лечения пантопразолом более 1 года не исключено влияние на эндокринные параметры щитовидной железы.

Во время терапии антисекреторными лекарственными средствами в ответ на снижение секреции кислоты повышается уровень гастрина в сыворотке крови. Также повышается уровень хромогранина А (CgA) вследствие снижения желудочной кислотности. Повышенные уровни CgA могут влиять на проведение исследований при подозрении на нейроэндокринные опухоли.

Согласно данным научных публикаций, рекомендуется прекратить терапию ИПП за 5 дней – 2 недели до определения CgA. Это позволит вернуть уровень CgA, повышенный вследствие применения терапии ИПП, к норме.

Фармакокинетика.

В диапазоне доз от 10 до 80 мг кинетика пантопразола в плазме крови линейна как при пероральном, так и при внутривенном введении.

Распределение

Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет около 98 %. Объём распределения — приблизительно 0,15 л/кг.

Биотрансформация

Вещество почти полностью метаболизируется в печени. Основной метаболический путь — деметилирование CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией. Среди других метаболических путей — окисление CYP3A4.

Выведение

Период полувыведения — приблизительно 1 час, клиренс — приблизительно 0,1 л/ч/кг. Зарегистрировано несколько случаев замедленного выведения. Из-за специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более длительной продолжительностью терапевтического действия (ингибированием секреции соляной кислоты).

Большинство метаболитов пантопразола (около 80 %) выводится почками, остальная часть — с фекалиями. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (приблизительно 1,5 часа) ненамного превышает таковой у пантопразола.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы. Около 3 % европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP2C19; их называют медленными метаболизаторами. У таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, в основном катализируется ферментом CYP3A4. После приёма одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме — время» была приблизительно в 6 раз выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функционально активным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови увеличилась приблизительно на 60 %. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.

Пациентам с нарушениями функции почек (включая пациентов, находящихся на гемодиализе) снижение дозы пантопразола не требуется. Так же, как и у здоровых лиц, период полувыведения пантопразола у этих пациентов короткий. Очень небольшое количество пантопразола подвергается диализу. Несмотря на то, что период полувыведения основного метаболита несколько увеличивается (2–3 часа), он быстро выводится, поэтому накопления не происходит.

Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) период полувыведения активного вещества увеличивается до 7–9 часов и, соответственно, площадь под кривой (AUC) возрастает в 5–7 раз, максимальная концентрация пантопразола в плазме увеличивается лишь в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Пациенты пожилого возраста. Незначительное увеличение AUC и C_max у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами не является клинически значимым.

Дети. После однократного приёма дозы 20 или 40 мг пантопразола перорально AUC и C_max у детей в возрасте от 5 до 16 лет находились в пределах соответствующих значений у взрослых. После однократного внутривенного введения пантопразола в дозах 0,8 или 1,6 мг/кг детям в возрасте от 2 до 16 лет не было отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объём распределения соответствовали данным, полученным в исследованиях с участием взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (рефлюкс-эзофагит).
• Язва двенадцатиперстной кишки.
• Язва желудка.
• Синдром Золлингера — Эллисона и другие гиперсекреторные состояния.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным бензимидазола или любому вспомогательного компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН.

Вследствие полного и продолжительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может влиять на абсорбцию препаратов, для которых значение рН желудочного сока является важным фактором их биодоступности (например, некоторых противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других препаратов, таких как эрлотиниб).

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется одновременное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел «Особенности применения»).

Если одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ и ИПП признано неизбежным, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Кумарины-антикоагулянты (фенпрокумон или варфарин).

Одновременное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или МНО (международный нормализованный индекс). Однако сообщалось о повышении МНО и удлинении протромбинового времени у пациентов, одновременно принимавших ИПП и варфарин или фенпрокумон. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологической кровотечения и даже летальному исходу. При таком одновременном применении необходимо проводить мониторинг МНО и протромбинового времени.

Метотрексат.

Совместное применение метотрексата в высоких дозах (например, 300 мг) и ИПП повышало уровни метотрексата у некоторых пациентов. Таким образом, при применении высоких доз метотрексата, например, для лечения рака и псориаза, может потребоваться временное прекращение приема пантопразола.

Другие исследования лекарственных взаимодействий.

В печени происходит обширный метаболизм пантопразола с участием ферментативной системы цитохрома Р450. Основной метаболический путь — деметилирование CYP2C19, а также окисление CYP3A4.

Исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами, имеющими аналогичные метаболические пути, в частности карбамазепином, диазепамом, глибенкламидом, нифедипином и пероральными контрацептивами, содержащими левонорэгестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий.

Результаты некоторых исследований лекарственных взаимодействий свидетельствуют, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ с участием ферментов CYP1A2 (кофеин, теофиллин), CYP2C9 (пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (метопролол), CYP2E1 (этанол) и не влияет на связанное с Р-гликопротеином всасывание дигоксина.

Нельзя исключить возможность взаимодействия пантопразола с другими лекарственными средствами или соединениями, которые метаболизируются ферментами той же системы.

Взаимодействия при одновременном применении с антацидами не выявлено.

Также проводились исследования лекарственных взаимодействий при одновременном применении пантопразола с определёнными антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют CYP2С19.

Ингибиторы CYP2С19, такие как флуоксетамин, могут повышать системное действие пантопразола. Пациентам, получающим длительную терапию высокими дозами пантопразола или имеющим печеночную недостаточность, может потребоваться снижение дозы.

Индукторы ферментов, влияющих на CYP2С19 и CYP3A4, например рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут снижать концентрацию ИПП в плазме крови, метаболизирующихся ферментами той же системы.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования желудка.

Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и затруднять постановку диагноза.

При появлении опасных симптомов (например, быстрое непреднамеренное снижение массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью, анемия, мелена) и при подозрении или подтверждении язвы желудка необходимо исключить наличие злокачественных новообразований.

Если симптомы сохраняются, несмотря на адекватную терапию, следует провести дополнительное обследование.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в ходе терапии необходимо контролировать активность печеночных ферментов. При повышении их активности лечение следует прекратить.

Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется одновременное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), всасывание которых зависит от внутрижелудочного pH, из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если применение комбинации атазанавира с ИПП невозможно избежать, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (в частности, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг.

Бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта.

Как и другие ИПП, пантопразол может вызывать увеличение численности бактерий нормальной флоры верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Лечение препаратом несколько повышает риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. difficile.

Гипомагниемия.

Тяжелую гипомагниемию отмечали у пациентов, получавших такие ИПП, как пантопразол, в течение минимум 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Могут возникнуть серьезные проявления гипомагниемии, например, утомляемость, судороги, делирий, конвульсии, головокружение и желудочковая аритмия, однако они могут начаться незаметно и остаться незамеченными. У большинства пораженных пациентов состояние улучшалось после заместительной терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП.

Если ожидается длительное лечение или если пациент принимает ИПП в комбинации с дигоксином или препаратами, которые могут вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), врачам следует учитывать необходимость измерения уровней магния до начала лечения ИПП и периодически во время терапии.

Натрий.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в ампуле, то есть по существу является «безнатриевым» препаратом.

Переломы костей.

Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ИПП увеличивает риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых людей или при наличии других факторов риска.

Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ИПП увеличивает общий риск переломов на 10–40 %. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и употреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Серьезные кожные реакции (SCAR).

При применении пантопразола отмечались серьезные кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острую генерализованную медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)), которые возникают с неизвестной частотой и могут привести к тяжелым последствиям или быть летальными (см. раздел «Побочные реакции»).

При назначении препарата пациентов следует информировать о признаках и симптомах SCAR и тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов в отношении развития кожных реакций.

При появлении признаков и симптомов таких реакций применение пантопразола следует немедленно прекратить и рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Подострый кожный красный волчанка.

Применение ИПП связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. Если возникают поражения, особенно на участках, подверженных воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП повышает риск его развития при применении других ИПП.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований нейроэндокринных опухолей. С целью избежания такого влияния необходимо прекратить терапию пантопразолом минимум за 5 дней до определения CgA. Если уровни CgA и гастрина не вернулись к норме после первоначальных определений, определение необходимо повторить через 14 дней после прекращения терапии ИПП.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Опыт применения препарата у беременных женщин ограничен. Доступные данные о беременных женщинах (около 300–1000 случаев) не показывают мальформативного или фето/неонатального токсического действия пантопразола. В ходе исследований репродуктивной функции на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Препарат не следует применять в период беременности.

Грудное вскармливание. Исследования на животных показали выделение пантопразола в грудное молоко. Имеются данные о выделении пантопразола в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы от лечения препаратом для женщины.

Фертильность. В ходе исследований на животных не наблюдалось случаев негативного влияния пантопразола на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пантопразол не влияет или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении этим препаратом возможны такие нежелательные реакции, как нарушения зрения и головокружение. При наличии таких реакций пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механическим оборудованием.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применять взрослым по назначению и под непосредственным наблюдением врача.

Внутривенное введение препарата рекомендуется только в случае, когда его применение перорально невозможно. Имеются данные о продолжительности внутривенного лечения до 7 дней. Поэтому при клинической возможности осуществляется переход от внутривенного введения препарата к пероральному при дозе 40 мг.

Рекомендуемые дозы.

Язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагит — 1 флакон (40 мг пантопразола) в сутки внутривенно.

Длительное лечение синдрома Золлингера — Эллисона и других патологических состояний гиперсекреции.

Начальная суточная доза лекарственного средства составляет 80 мг. При необходимости дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. При превышении дозы 80 мг в сутки её необходимо разделить на два введения. Возможное временное увеличение дозы пантопразола до 160 мг, однако продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.

При необходимости быстрого снижения кислотности большинству пациентов достаточно начальной дозы 2 × 80 мг для достижения желаемого уровня (< 10 мэкв/ч) в течение 1 часа.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона препарата, порошок 40 мг).

Почечная недостаточность.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Подготовка к применению.

Готовый к применению раствор получают путем растворения порошка во флаконе 10 мл раствора для инъекций хлорида натрия 0,9 %. Полученный раствор можно вводить сразу или после смешивания с 100 мл раствора для инъекций хлорида натрия 0,9 % или раствора для инъекций глюкозы 5 %.

После приготовления раствор необходимо использовать в течение 12 часов. С микробиологической точки зрения разведённое лекарственное средство следует использовать немедленно.

Лекарственное средство нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.

Этот лекарственный препарат предназначен для внутривенного введения в течение 2–15 минут.

Флакон предназначен только для однократного использования. Перед применением необходимо визуально проверить флакон с раствором (в том числе на изменение цвета, наличие осадка).

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные о безопасности и эффективности пантопразола для этой возрастной категории ограничены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Передозировка.

Симптомы передозировки у человека не описаны.

Дозы до 240 мг, введённые внутривенно в течение 2 минут, хорошо переносились. Поскольку пантопразол активно связывается с белками, он практически не выводится при проведении гемодиализа.

В случае передозировки при наличии клинических признаков интоксикации следует применить обычные терапевтические меры, предусмотренные при интоксикации. Рекомендаций по специфической терапии нет.

Побочные реакции.

Развитие побочных реакций может ожидаться у около 5 % пациентов. Наиболее часто сообщали о развитии таких побочных реакций, как тромбофлебит в месте введения. Диарея и головная боль возникали приблизительно у 1 % пациентов.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Одиночные: агранулоцитоз.

Редкие: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частые: боль в эпигастральной области, полипы из фундальных желез (доброкачественные).

Нечастые: диарея, тошнота, рвота, вздутие живота и метеоризм, запор, сухость во рту, боль и дискомфорт в животе.

Частота неизвестна: микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечастые: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-глутамилтрансферазы).

Одиночные: повышение уровня билирубина.

Частота неизвестна: поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.

Со стороны иммунной системы.

Одиночные: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечастые: зуд, кожные высыпания, экзантема.

Одиночные: крапивница, ангионевротический отек.

Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность, подострый кожный красный волчанок, острая генерализованная лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечастые: переломы бедра, запястья, позвоночника.

Одиночные: артралгия, миалгия.

Частота неизвестна: мышечный спазм (в результате нарушения баланса электролитов).

Со стороны нервной системы.

Нечастые: головная боль, головокружение.

Одиночные: нарушения вкуса.

Частота неизвестна: парестезия.

Психические расстройства.

Нечастые: нарушения сна.

Одиночные: депрессия (в том числе обострение).

Редкие: дезориентация (в том числе обострение).

Частота неизвестна: галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов, склонных к таким расстройствам, а также обострение этих симптомов при их наличии).

Со стороны органов зрения.

Одиночные: нарушение зрения / помутнение зрения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Частота неизвестна: интерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).

Общие расстройства.

Частые: тромбофлебит в месте введения.

Нечастые: астения, утомление, недомогание.

Одиночные: повышение температуры тела, периферические отеки.

Обмен веществ и нарушения питания.

Редкие: гиперлипидемия и повышение уровня липидов (триглицериды, холестерин), изменения массы тела.

Частота неизвестна: гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), гипокальциемия¹, гипокалиемия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Одиночные: гинекомастия.

¹ Гипокальциемия одновременно с гипомагниемией.

Срок годности. 1,5 года.

С микробиологической точки зрения разведённый лекарственный препарат необходимо использовать немедленно. Однако физико-химическая стабильность разведённого лекарственного препарата сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Порошок во флаконе. По 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АЛТАН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Проспект Конститусьон, 198-199, Полигонo Индустриаль Монте Боял, Касаррубиос-дель-Монте, Толедо, 45950, Испания.