Паклитеро

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИТЕРО® (PACLITERO)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит паклитаксела 6 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, масло рицинолевое полиэтиленгликоль, кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел — это антипролиферативное вещество растительного происхождения, действующее на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизнедеятельности клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связей микротрубочек в течение клеточного цикла, а также формирование множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3–52,7 часа, а средний общий клиренс в организме — 11,6–24 л/ч/м². Отмечалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что указывает на широкое экстраваскулярное распределение и (или) связывание с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 до 175 мг/м²) максимальная концентрация (С_max) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC_0–∞) увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела в ходе различных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не отмечалось.

89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека ещё не изучен полностью. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12 % введённой дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с калом — до 70 %. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. На данный момент известны 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6α-гидроксипаклитаксел (26 % введённого препарата), 3'-р-дигидроксипаклитаксел (2 %) и 6α-3'-р-гидроксипаклитаксел (6 %). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и одновременно CYP2C8 и CYP3A4. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при трёхчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и которому применяли паклитаксел в дозе 135 мг/м² путём трёхчасовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

• как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;
• как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• как адъювантное лечение пациентов с поражёнными лимфатическими узлами после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичное лечение местнораспространённого или метастатического рака молочной железы, либо в комбинации с антрациклином или трастузумабом — в зависимости от того, какой препарат подходит конкретному пациенту;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий недробно-клеточный рак лёгкого:

− комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов с СПИДом:

• при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

− Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к полигоксилату касторового масла).

• Нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л; у пациентов с саркомой Капоши при СПИДе — <1×10⁹/л), тромбоцитопения (<100×10⁹/л).
• Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.
• Тяжёлые нарушения функции печени.
• Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры предосторожности.

Инструкции для медицинского персонала.

При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должно выполняться подготовленным персоналом в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения попадания раствора паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, включая использование защитной одежды (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки). В случае попадания на кожу поражённые участки следует промыть водой с мылом. На этих участках возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании аэрозоля паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Беременным женщинам запрещается работать с цитотоксическими препаратами.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Следует учитывать, что при охлаждении запечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворённый осадок, применять препарат нельзя, и такой флакон должен быть уничтожен в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Перед применением паклитаксел необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или раствором Рингера с содержанием 5 % глюкозы до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

Приготовленные инфузионные растворы могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Для минимизации вымывания диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ) разведённые инфузионные растворы следует хранить в ёмкостях из материалов, не содержащих поливинилхлорид (стеклянные флаконы, полипропилен, мешки из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ — это не вызывает значительного вымывания DEHP.

Рекомендации по хранению препарата после разведения.

Готовый к применению раствор следует вводить немедленно после приготовления. Раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С. Охлаждать его не следует, поскольку при этом может образовываться осадок.

Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основным метаболическим путём у человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Совместный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира, нелфинавира, кетоконазола и других противогрибковых средств, производных имидазола) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна. Поэтому паклитаксел следует с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. В связи с возможностью экстравазации во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н₂-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до введения цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие соответствующего лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует. Макроголглицерол рицин олеат (полиэтиленгликоль рицинолеат), вспомогательное вещество данного лекарственного средства, может вызывать эти реакции.

Подавление функции костного мозга.

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови — не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня > 1,5×10⁹/л (> 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня > 100×10⁹/л (> 75×10⁹/л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а во время последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг функции сердца. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первую час после введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела может развиваться артериальная гипотензия/гипертензия и брадикардия, которые обычно являются бессимптомными и не требуют проведения терапевтических мероприятий. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. Сообщалось об одном случае развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдающего СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациентам, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² поверхности тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 цикла).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Препарат Паклитеро не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического действия препарата, в частности миелосупрессии III–IV степени.

При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства у детей и взрослых пациентов из группы повышенного риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Наличие этанола в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Препарат содержит полиэтиленгликоль рицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принять все меры предосторожности для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики.

Случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у пациентов, не получавших сопутствующую терапию антибиотиками, следует учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела необходимо уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Сообщалось, что интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, одновременно проходящих курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от последовательности лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который снова растворяется при нагревании до комнатной температуры при незначительном перемешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат в флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °С. Его не следует замораживать, поскольку при этом может образовываться осадок.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был применен сразу, следует соблюдать сроки и условия его хранения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное действие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, а также немедленно сообщить врачу, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. Перед началом лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Препарат	Дозировка	Время приема до паклитаксела
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении — примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении — за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.

Рак яичника.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м² вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Всего 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами — 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидом.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 220 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась.

Как препарат второй линии. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение недробно-клеточного рака легкого (НДКРЛ).

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервал между курсами — 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемую дозу паклитаксела — 100 мг/м² — вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны только после повышения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ и тромбоцитов — до уровня ≥ 100000/мм³. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 500/мм³ в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши — на 25 %).

Коррекция дозировки в ходе курса лечения.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ), рак яичника или распространенный НДКРЛ.

Последующую дозу паклитаксела можно вводить только после повышения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ и тромбоцитов — до уровня ≥ 100000/мм³.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мм³ в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных НДКРЛ и при химиотерапии первой линии рака яичника) или на 25 % (для больных МРМЖ и раком яичника). Больным, у которых отмечалось воспаление слизистой оболочки (II степени и выше), последующие дозы следует уменьшать на 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения у данной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже данные основаны на совокупных данных безопасности у 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет существенные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не различаются. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тяжелая нейтропения (<0,5×10⁹/л), не связанная с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у небольшого числа пациентов уровень тромбоцитов был <50×10⁹/л, по крайней мере один раз во время исследования; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в более тяжелой форме при 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м² (у 85 % случаев — нейротоксичность, в 15 % — тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м² в течение 24 часов (у 25 % случаев — периферическая нейропатия, в 3 % — тяжелая) в комбинации с цисплатином. Отмечено очевидное увеличение частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и карциномой яичников при лечении 3-часовой инфузией паклитаксела с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, причем у 13 % пациентов в тяжелой форме.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций возможны локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или некрозе кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались либо во время длительного внутривенного вливания, либо возникали с задержкой на 7–10 дней после инъекции.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидается у большинства пациентов, страдающих облысением.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии паклитакселом с помощью 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при пострегистрационном наблюдении*. Последние могут быть отнесены к паклитакселу независимо от схемы лечения.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — с летальным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; частота неизвестна — бронхоспазм.

Метаболические расстройства: очень редко — анорексия, потеря и увеличение массы тела; частота неизвестна* — синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко* — состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия**), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, нарушение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; частота неизвестна* — макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, АВ-блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; частота неизвестна* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто — изменение цвета ногтей; редко* — зуд, высыпания, эритема, отек; очень редко* — синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; частота неизвестна* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; частота неизвестна* — системная красная волчанка.

Общие расстройства и местные реакции: часто — реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови.

*: как сообщалось при пострегистрационном наблюдении.

**: Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, длившаяся более 7 дней, была зарегистрирована у 41 % пациентов, и нейтропения, длившаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении 4-й степени тяжести, длившейся 7 дней и более, составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (<50000 клеток/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до <75000 клеток/мм³ по крайней мере один раз в процессе лечения. О случаях кровотечений, связанных с паклитакселом, сообщалось у < 3 % пациентов; эти кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb <11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела с помощью 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела с помощью 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые).

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого и у пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легкого (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом с помощью 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел с помощью 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела с помощью 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом с помощью 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, высыпания, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинаковой как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В отдельных случаях нарушения функции сердца (при комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у пациентов, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у пациентов с ВИЧ-инфекцией с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимы.

Подавление функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0,5×10⁹/л) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41 % пациентов и 30–35 суток — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10⁹/л) — в 9 %. Только у 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10⁹/л по крайней мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы требовал 21 % пациентов.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеаз). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полиэтиленгликоль рицинола, входящий в состав препарата, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации рицинола. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащим ПВХ.

Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата в флаконе. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД, Индия/HETERO LABS LIMITED, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.