Paklitero®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Paklitero® (PACLITERO)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: etanol bezwodny, olej ricynowy polioksylenowany, kwas cytrynowy bezwodny.

Postać leku. Stężenie do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bez widocznych cząstek, od bezbarwnego do lekko żółtawego, lepki roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki antyneoplastyczne. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taksany. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel jest pochodzenia roślinnego lekiem przeciwdziałającym mitozie, działającym na aparat mikrorureczek komórkowych. Stymuluje on powstawanie mikrorureczek z dimerycznych podjednostek tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając depolimeryzacji. W wyniku tego zaburzana jest struktura i funkcjonowanie sieci mikrorureczek, co ma istotne znaczenie dla podstawowych funkcji komórek (mitoza). Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie anomalnych struktur lub wiązanie mikrorureczek w trakcie cyklu komórkowego, a także tworzenie wielu gwiazd z mikrorureczek podczas mitozy.

Farmakokinetyka.

Po podaniu dożylnym obserwowano dwufazowe zmniejszanie stężenia paklitakselu w osoczu krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po podaniu leku w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² przez 3 i 24 godziny. Średnia długość okresu półwyprowadzenia w fazie terminalnej wynosiła 3–52,7 godziny, a średni całkowity klirens organizmu – 11,6–24 l/h/m². Obserwowano tendencję do zmniejszania się całkowitego klirensu paklitakselu w organizmie przy wzroście jego stężenia w osoczu krwi. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi paklitakselu wynosiła 198–688 l/m², co wskazuje na szeroki rozdział pozajelitowy oraz/lub wiązanie z tkankami. Przy infuzjach trwających 3 godziny farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy zwiększeniu dawki o 30% (od 135 do 175 mg/m²) maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC0-α) zwiększyły się odpowiednio o 75% i 81%.

Wahania poziomów ekspozycji systemowej paklitakselu podczas różnych cykli terapii były minimalne. Kumulacji paklitakselu przy wielokrotnych cyklach leczenia nie zaobserwowano.

89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi. Podawanie cyklosporyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydrodraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami krwi.

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie został jeszcze w pełni poznany. W moczu w niezmienionej postaci wydala się od 1,3% do 12% podanej dawki, co świadczy o intensywnym klirensie pozanerkowym. Paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie i wydalany głównie z kałem – do 70%. Metabolizm paklitakselu zachodzi z udziałem izoenzymów układu cytochromu P450. Obecnie znane są 11 metabolitów paklitakselu. Zidentyfikowano: 6α-hydroksypaklitaksel (26% podanego leku), 3'-p-dihydroksypaklitaksel (2%) oraz 6α-3'-p-hydroksypaklitaksel (6%). Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz jednocześnie CYP2C8 i CYP3A4. Metabolity mają mniejszą cyto- i mielotoksyczność w porównaniu z samym lekiem. Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby na metabolizm paklitakselu przy trzygodzinnych infuzjach nie był formalnie badany. Wskaźniki farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy, któremu podano paklitaksel w dawce 135 mg/m² w trzygodzinnych infuzjach, nie różniły się od wskaźników u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

W przypadku stosowania paklitakselu i doksorubicyny w trybie kombinowanym zaobserwowano wydłużenie fazy rozprowadzenia i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie wskaźniki całkowitej ekspozycji na doksorubicynę w osoczu krwi były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak jajnika:

• jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku postaci progresyjnej raka jajnika lub guzów resztkowych o rozmiarze większym niż 1 cm po laparotomii;
• jako lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika uogólnionego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.

Rak piersi:

• jako leczenie uzupełniające u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
• leczenie pierwotne lokalnie zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi, lub w połączeniu z antracykliną lub trastuzumabem, w zależności od tego, który lek jest odpowiedni dla danego pacjenta;
• monoterapia uogólnionego raka piersi po nieskutecznej standardowej terapii.

Postępujący naczyniakopłatekowe raka płuca:

− skojarzona chemioterapia z cisplatyną, gdy nie można zastosować leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii.

Naczyniakopłatek Kaposiego u chorych na AIDS:

• w przypadku nieskuteczności poprzedniego leczenia antracyklinami w formie liposomalnej.

Przeciwwskazania.

− Nadwrażliwość na paklitaksel lub inne składniki preparatu (szczególnie na polietylenoglikolowy olej rzepakowy).

• Neutropenia (początkowa liczba neutrofili <1,5×10⁹/l, u chorych na naczyniakopłatek Kaposiego z AIDS liczba neutrofili <1×10⁹/l), trombocytopenia (<100×10⁹/l).
• Ciężkie, niekontrolowane infekcje towarzyszące naczyniakopłatkowi Kaposiego.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego.

Podczas pracy z paklitakselem, podobnie jak z innymi lekami cytotoksycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wyznaczonym miejscu z zachowaniem wszystkich zasad aseptyki.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworu paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosować odzież ochronną (fartuchy, czepek, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Jeśli mimo to dojdzie do kontaktu, dotknięte obszary skóry należy dokładnie przemyć wodą z mydłem. W tych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je wodą. Wdychanie roztworów paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Kobiety w ciąży nie powinny pracować z lekami cytotoksycznymi.

Unieszkodliwianie.

Nieużywane roztwory oraz wszystkie narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy unieszkodliwić zgodnie ze standardową procedurą szpitalną dotyczącą usuwania odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Przygotowanie roztworów do infuzji do wstrzykiwania dożylnego.

Należy pamiętać, że po ochłodzeniu nieotwarte butelki mogą zawierać osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząsaniu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, lek nie powinien być stosowany, a butelkę należy zniszczyć zgodnie z ustaloną procedurą unieszkodliwiania odpadów niebezpiecznych.

Przed zastosowaniem paklitaksel należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy lub roztworem Ringera z zawartością 5 % glukozy do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie usuwa mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości porów ≤ 0,22 μm. Podczas podawania przez taki system nie obserwuje się widocznych strat aktywności substancji czynnej.

Aby zminimalizować wyczynek di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego wykonanego z miękczonego poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach wykonanych z materiałów niezawierających poli(chlorku winylu) (szklane butelki, polipropylenowe butelki, worki z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez systemy infuzyjne z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC, co nie powoduje znaczącego wyczynek DEHP.

Zalecenia dotyczące przechowywania leku po rozcieńczeniu.

Gotowy do stosowania roztwór należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Roztwór jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie należy go chłodzić, ponieważ może wówczas tworzyć się osad.

Jeśli roztwór nie jest podawany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do stosowania roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cytydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W leczeniu skojarzonym paklitakselem i cisplatyną raka jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. W tym przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20 %. Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują terapię skojarzoną paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszana przy skróceniu czasu między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii uogólnionego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną drogą metaboliczną u ludzi jest przemiana paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu, katalizowana przez CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie spowalnia eliminacji paklitakselu z organizmu człowieka, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje o potencjalnych interakcjach paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cytydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir, nelfinawir, ketokonazol i inne pochodne imidazolu przeciwgrzybicze) lub induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawi renz, newirapyna) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych z naczyniakopłatkem Kaposiego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji o interakcjach paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy. Dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Особливости stosowania.

Leczenie paklitakselem należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego sprzętu reanimacyjnego. Ze względu na możliwość ekstrawazacji, podczas wstrzykiwania leku zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów możliwego wylewu. Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2. W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z cyplatyną, paklitaksel należy podawać przed cyplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Pomimo odpowiedniej premedykacji, ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością i hipotensją wymagającą odpowiedniego leczenia, a także obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywacem, obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów. Prawdopodobnie reakcje te są pośredniczone przez histaminę. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości infuzję paklitakselu należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Ponowne stosowanie paklitakselu u takich pacjentów jest przeciwwskazane. Makrogolglicerylowy olej rzepakowy (polietylenoglikolowany olej rzepakowy), substancja pomocnicza tego leku, może powodować takie reakcje.

Wpływ na funkcję szpiku kostnego.

Zespół mielosupresyjny (głównie neutropenia) jest głównym ograniczającym dawkę czynnikiem. Podczas leczenia paklitakselem należy często monitorować liczbę elementów morfotycznych krwi, co najmniej dwa razy w tygodniu. Powtórne podanie leku jest dopuszczalne dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu > 1,5×10⁹/l (> 1,0×10⁹/l u pacjentów z mięsakiem Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu > 100×10⁹/l (> 75×10⁹/l u pacjentów z mięsakiem Kaposiego). W badaniach klinicznych większość pacjentów z mięsakiem Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas monoterapii paklitakselem obserwuje się rzadko. W przypadku znaczących zaburzeń przewodnictwa należy podjąć odpowiednie leczenie, a podczas kolejnych dawek paklitakselu należy prowadzić ciągły monitoring układu sercowo-naczyniowego. U wszystkich innych pacjentów zaleca się częste monitorowanie podstawowych parametrów organizmu, szczególnie w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może wystąpić hipotensja/hipertensja tętnicza oraz bradykardia, które zazwyczaj są bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznej. Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego występują częściej u pacjentów z rakiem płuc niemaglekomórkowym niż u chorych na raka piersi lub jajnika. W trakcie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z mięsakiem Kaposiego zakażonego HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci, u których wskazane jest takie leczenie skojarzone, powinni przed rozpoczęciem terapii przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skanowanie MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Decydując o częstotliwości kontroli funkcji komór serca, należy uwzględnić kumulacyjną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w miligramach na metr kwadratowy powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia w porównaniu z możliwym ryzykiem uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji skojarzonej chemioterapii kontrolę funkcji serca należy przeprowadzać częściej (co 1-2 cykle).

Neuropatia obwodowa.

Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w trakcie dalszego leczenia paklitakselem. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Neuropatia wynikająca z poprzedniej chemioterapii nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Choć neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym terapii paklitakselem, jej ciężkie postacie występują rzadko. W ciężkich przypadkach zaleca się obniżenie dawki paklitakselu o 20% we wszystkich kolejnych dawkach (u pacjentów z mięsakiem Kaposiego – o 25%).

U pacjentów z rakiem płuc niemaglekomórkowym stosowanie paklitakselu w połączeniu z cyplatyną prowadziło do zwiększenia częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności w porównaniu z monoterapią paklitakselem. U pacjentów z rakiem jajnika stosowanie paklitakselu w formie 3-godzinnej infuzji w połączeniu z cyplatyną prowadziło do zwiększenia częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności w porównaniu z kombinacją cyklofosfamidu i cyplatyny.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Nie zaleca się stosowania leku Paklitero® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ może to zwiększyć ryzyko toksycznego działania leku, w szczególności mielosupresji III–IV stopnia.

Podczas 3-godzinnych infuzji paklitakselu nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej wyraźna mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci ci powinni być poddawani ścisłej kontroli w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub średniego stopnia nasilenia. Brak informacji o leczeniu paklitakselem u pacjentów z ciężkim cholestazą.

Etylen.

Ponieważ paklitaksel zawiera etanol, należy uwzględnić jego możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne efekty. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z alkoholizmem. Informację tę należy uwzględnić przy stosowaniu tego leku u dzieci i dorosłych pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Obecna ilość alkoholu w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Lek zawiera polietylenoglikolowany olej rzepakowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Stosowanie wewnątrz tętnicze.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wewnątrz tętniczemu podaniu paklitakselu, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wewnątrz tętniczym podaniu leku.

Zespół pseudobłoniasty kolitu.

Rzadko, w trakcie leczenia paklitakselem, opisywano rozwój pseudobłoniastego kolitu, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków.

Przypadki rozwoju pseudobłoniastego kolitu, szczególnie u pacjentów nie leczonych wspomocniczo antybiotykami, należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub trwającej biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężkie zapalenie błony śluzowej (mukozyt).

U pacjentów z mięsakiem Kaposiego ciężkie zapalenia błon śluzowych występują rzadko. W przypadku ciężkich reakcji dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Pneumatyka międzypłucna.

Zgłaszano przypadki wystąpienia pneumonii międzypłucnej u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię i leczenie paklitakselem (niezależnie od kolejności leczenia).

Stosowanie skojarzone z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cyplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Teratogenność, embriotoksyczność i mutagenność.

Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne w kilku modelach eksperymentalnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podczas przechowywania nieotwartych fiol w lodówce lek może wytrącić się w osad, który ponownie się rozpuszcza po ogrzaniu do temperatury pokojowej przy lekkim mieszaniu (lub bez mieszania). Jakość leku przy tym nie ulega pogorszeniu. Jeśli roztwór w fiolce pozostaje mętny lub zawiera nierozpuszczony osad, fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji odpadów niebezpiecznych.

Przygotowany roztwór jest stabilny przez 24 godziny, jeśli przechowywany jest w temperaturze 2–8 °C. Nie należy go zamrażać, ponieważ może wówczas tworzyć się osad.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast. Jeśli roztwór do infuzji nie został zastosowany od razu, należy przestrzegać zaleceń dotyczących czasu i warunków przechowywania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak informacji o leczeniu paklitakselem u ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę w trakcie leczenia paklitakselem oraz co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz natychmiast powiadomić lekarza, jeśli zajście w ciążę jednak nastąpi.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. W trakcie leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność.

W razie potrzeby należy rozważyć kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość rozwoju bezpłodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Należy wziąć pod uwagę, że lek zawiera etanol, a niektóre efekty uboczne mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do wlewania należy rozcieńczyć przed zastosowaniem i podawać dożylnie. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci powinni otrzymać leki wyprzedzające (premedykację) w postaci kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych oraz antagonistów receptorów H2, np. według następującego schematu:

Rak jajnika.

Jako lek pierwszej linii. Zalecana jest terapia kombinowana.

W zależności od czasu trwania infuzji zalecane są dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m2 podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m2 podaje się w formie 24-godzinnego wlewu dożylnego, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Jako lek drugiej linii. Zalecaną dawkę paklitakselu 175 mg/m2 podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny. Łącznie 4 cykle z odstępem między cyklami 3 tygodnie.

Rak piersi.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi.

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m2 – podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny. Przeprowadza się 4 cykle leczenia, odstęp między cyklami – 3 tygodnie. Leczenie prowadzi się po terapii antracyklinami lub cyklofosfamidem.

Jako lek pierwszej linii. W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m2) paklitaksel podaje się 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecaną dawkę paklitakselu – 220 mg/m2 – podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m2 – podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie. Wlew paklitakselu można rozpocząć po 24 godzinach od podania pierwszej dawki trastuzumabu lub natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu została dobrze tolerowana.

Jako lek drugiej linii. Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m2 – podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie.

Leczenie niemałoraków płuc (NDRP).

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m2 – podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny, następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie.

Leczenie sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS.

Zalecaną dawkę paklitakselu, 100 mg/m2, podaje się w formie wlewu dożylnego trwającego 3 godziny co 2 tygodnie.

Kolejne dawki paklitakselu należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm3 oraz liczby trombocytów do poziomu ≥ 100000/mm3. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500/mm3 przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposiego – o 25%).

Korekta dawkowania w trakcie cyklu leczenia.

Rak piersi przerzutowy (RPP), rak jajnika lub zaawansowany NDRP.

Kolejną dawkę paklitakselu można podać dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm3 oraz liczby trombocytów do poziomu ≥ 100000/mm3.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm3 przez 1 tydzień lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z NDRP oraz przy chemioterapii pierwszej linii raka jajnika) lub o 25% (u pacjentów z RPP i rakiem jajnika). U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie błony śluzowej (stopień II lub wyższy), kolejne dawki należy zmniejszyć o 25%.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów życiowych. Antydota na paklitaksel nie znane.

Efekty uboczne.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, poniższe dane oparte są na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa z badań klinicznych u 812 pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem. Ze względu na istotne różnice w grupie pacjentów z mięsakiem Kaposiego, na końcu tego rozdziału zawarto osobny podrozdział opisujący badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz NSCLC (nabłonkowy nowotwór płuc) istotnie się nie różnią. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z zaobserwowanych rodzajów toksyczności leku.

Efekty uboczne podczas monoterapii paklitakselem

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego: ciężka neutropenia (<0,5×10⁹/l), niezwiązana z epizodami gorączki; trombocytopenia: u niewielkiej liczby pacjentów poziom płytek krwi był <50×10⁹/l co najmniej raz podczas badania; anemia (częstość epizodów i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny).

Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, prawdopodobnie występuje częściej i w cięższej formie po 3-godzinnej infuzji paklitakselu w dawce 175 mg/m² (w 85 % przypadków – neurotoksyczność, w 15 % – ciężka), niż po infuzji paklitakselu w dawce 135 mg/m² przez 24 godziny (w 25 % przypadków – neuropatia obwodowa, w 3 % – ciężka) w połączeniu z cisplatyną. Stwierdzono wyraźny wzrost częstości ciężkiej neurotoksyczności u pacjentów z NSCLC i rakiem jajnika podczas leczenia 3-godzinną infuzją paklitakselu, po której podawano cisplatynę. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych dawkach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub ustępują po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Artrologia lub miologia występowały u 60 % pacjentów, z czego u 13 % w ciężkiej formie.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwym skutkiem śmiertelnym (takie jak hipotensja tętnicza wymagająca leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia funkcji oddechowej wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki) obserwowano u 2 pacjentów (<1 % pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli terapii) wystąpiły niewielkie reakcje nadwrażliwości, głównie rumień i wysypka, które nie wymagają interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paklitakselem.

Miejscowe reakcje: w miejscach wstrzyknięć możliwe są lokalny obrzęk, ból, rumień i induracja. Wypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Zgłaszano łuszczenie i/lub martwicę skóry, czasem związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Pojedyncze doniesienia dotyczyły nawrotów reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych dawkach leku. W niektórych przypadkach reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały podczas długotrwałego wlewu dożylnego lub pojawiały się z opóźnieniem 7–10 dni po wstrzyknięciu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Łysienie obserwowano u 87 % pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia występowała w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadcza znacznego wypadania włosów ≥ 50 %.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii paklitakselem metodą 3-godzinnej infuzji w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), a także wykryte podczas nadzoru pozarejestrowego*. Ostatnie mogą być przypisane paklitakselowi niezależnie od schematu leczenia.

Według częstości działania niepożądane sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), niezbyt rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym opryszczka zwykła, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar); pojedynczo – zakończone śmiertelnie; rzadko – szok septyczny; niezbyt rzadko* – zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa; bardzo rzadko* – kolit pseudomembranoznego.

Układ krwi i chłonny: bardzo często – mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień; rzadko* – gorączka neutropeniczna; bardzo rzadko* – ostra białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny; częstość nieznana – zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC).

Układ odpornościowy: bardzo często – niewielkie reakcje nadwrażliwości (głównie rumień i wysypka); rzadko – reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznej (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się, nadciśnienie tętnicze); niezbyt rzadko* – reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* – szok anafilaktyczny; częstość nieznana – skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne: bardzo rzadko – anoreksja, utrata i zwiększenie masy ciała; częstość nieznana* – zespół lizy guza.

Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko* – stan dezorientacji.

Układ nerwowy: bardzo często – neuropatia (głównie neuropatia obwodowa**), parestezja, senność; często – depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku; niezbyt rzadko* – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowaną słabością mięśni dystalnych); bardzo rzadko* – neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), wielkie napady padaczkowe („grand mal”), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja.

Oczy: rzadko – suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia; bardzo rzadko* – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana* – obrzęk plamicy, fotopsje, pływające zmętnienia ciała szklistego.

Ucho i błędnik: bardzo rzadko* – uszkodzenia ototoksyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Układ sercowo-naczyniowy: często – bradykardia, tachykardia, kołatanie serca, omdlenie; rzadko – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok AV i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminią, arytmia, ekstrasystolia; niezbyt rzadko – niewydolność serca; bardzo rzadko* – migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia.

Układ naczyniowy: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – rozszerzenie naczyń (rumień); rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył; bardzo rzadko* – szok; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Układ oddechowy: często – krwawienie z nosa; niezbyt rzadko* – duszność, wypływ do opłucnej, zapalenie interpłuczone, włóknienie płuc, zakrzembica tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* – kaszel, nadciśnienie płucne.

Układ pokarmowy: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha; często – suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, niestrawność; rzadko* – zatorowość jelit, perforacja jelita, zapalenie jelita ischemiczne, ostre zapalenie trzustki; bardzo rzadko* – zakrzepica trzewna, kolit pseudomembranoznego, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, kolit neutropeniczny, odwodnienie.

Układ wątrobowo-pęcherzykowy: bardzo rzadko* – martwica wątroby, encefalopatia wątrobowo (z przypadkami zakończonymi śmiercią).

Skóra i tkanki podskórne: bardzo często – łysienie; często – przejściowe niewielkie zmiany paznokci i skóry, trądzik; rzadko – zmiany koloru paznokci; niezbyt rzadko* – świąd, wysypka, rumień, obrzęk; bardzo rzadko* – zespół Stevensa-Johnsona, martwicze odłuszczeniowe zapalenie skóry, zespół Lyella, zespół wielopostaciowego rumienia, odłuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza (pacjentom otrzymującym Paklitero® należy nosić odpowiedni strój chroniący przed działaniem promieni słonecznych), zapalenie mieszków włosowych; częstość nieznana* – twardzina, zespół czerwonawego zaczerwienienia dłoni i stóp*.

Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często – artrologia, miologia, ból kości, skurcze nóg, miastenia, ból pleców; częstość nieznana* – toczeń rumieniowaty układowy.

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe: często – reakcje w miejscach wstrzyknięć (zlokalizowany obrzęk, ból, rumień, induracja, osłabienie, blaknięcie i obrzęk skóry, przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie i martwicę skóry); rzadko* – osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedyspozycja. Zgłaszano pojedyncze przypadki nawrotów reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych dawkach leku.

Badania laboratoryjne: często – istotne (5 razy lub więcej niż norma) zwiększenie stężenia AST, ALT i fosfatazy alkalicznej; rzadko – istotne zwiększenie stężenia bilirubiny; niezbyt rzadko* – zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

*: zgłoszone podczas nadzoru pozarejestrowego.

**: mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Pochodzenie nerek i układu moczowego: często – dyzuria; rzadko – niewydolność nerek.

Opis niektórych działań niepożądanych.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neurosenzorycznej, reakcje nadwrażliwości, artrologię/miologię, anemię, infekcje, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Działanie toksyczne na układ krwionośny i chłonny.

Mielosupresja jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najistotniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu leczenia ciężką neutropenię (<500 komórek/mm³) obserwowano u 20 % pacjentów. W całym okresie terapii ciężką neutropenię obserwowano u 39 % pacjentów. Neutropenię trwającą ponad 7 dni odnotowano u 41 % chorych, a trwającą 30–35 dni – u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość wystąpienia neutropenii klasy 4 trwającej 7 dni lub dłużej wyniosła 22 %.

Gorączka neutropeniczna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów, podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody sepsy (2,8 %), które doprowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów i była ciężka (<50000 komórek/mm³) u 9 % przypadków. U 14 % pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 75000 komórek/mm³ co najmniej raz w trakcie leczenia. O krwawieniach związanych z paklitakselem zgłaszano u < 3 % pacjentów; te krwawienia były lokalizowane.

Anemia (Hb <11 g/dl) wystąpiła u 61 % pacjentów i była ciężka (Hb < 8 g/dl) u 10 % przypadków. 21 % pacjentów wymagało transfuzji masy czerwonych krwinek.

Działania niepożądane podczas terapii skojarzonej.

Podczas skojarzonego leczenia paklitakselem i cisplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych (efekty neurotoksyczne odnotowano u 85 % pacjentów, u 15 % – ciężkie), niż przy podawaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała metodą 24-godzinnych wlewów dożylnych (efekty neurotoksyczne odnotowano u 25 % pacjentów, u 3 % – ciężkie).

U chorych na NSCLC i chorych z rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny z kolejnym podaniem cisplatyny, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych dawkach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub ustępują po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

U pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel i cisplatynę, zwiększone jest ryzyko niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko cisplatynę w leczeniu guzów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono wyniki dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek); dwóch badań fazy III leczenia pierwszej linii przerzutowego raka piersi: jedno badanie skojarzenia z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek), drugie badanie skojarzenia z trastuzumabem (planowany analizie podgrupy paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów NSCLC (paklitaksel + cisplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrologii/miologii i reakcji nadwrażliwości były wyższe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Podczas chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrologii/miologii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem.

Podczas chemioterapii pierwszej linii paklitakselem metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość poniższych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca, infekcje, dreszcze, gorączka, kaszel, wysypka, artrologia, tachykardia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, krwawienia z nosa, trądzik, opryszczka zwykła, przypadkowe urazy, bezsenność, katar, zapalenie zatok, reakcje w miejscach wstrzyknięć. Częstość poważnych działań niepożądanych przy skojarzonej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz przy monoterapii paklitakselem była porównywalna.

Paklitaksel z doksorubicyną.

Zaburzenia kurczliwości serca występowały nieco częściej u chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, niż u chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była taka sama zarówno przy leczeniu paklitakselem, jak i w połączeniu z doksorubicyną, oraz przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca klasy I–II wg klasyfikacji NYHA: 10 % vs 0 %, czasem niewydolność serca klasy III–IV: 2 % vs 1 %). W pojedynczych przypadkach zaburzenia funkcji serca (w przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny) były związane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych wyjątków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie promieniowe płuc obserwowano u pacjentów, u których jednocześnie z lekiem stosowano terapię promieniową.

Działania niepożądane u pacjentów z AIDS z mięsakiem Kaposiego.

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i u pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego było głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najistotniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu terapii ciężką neutropenię (< 0,5×10⁹/l) obserwowano u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężką neutropenię odnotowano u 39 % pacjentów. Czas trwania neutropenii wynosił więcej niż 7 dni u 41 % chorych i 30–35 dni – u 8 % chorych. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii stopnia 4 trwającej dłużej niż 7 dni wyniosła 22 %.

Gorączka neutropeniczna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody sepsy (2,8 %), które doprowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×10⁹/l) – u 9 %. Tylko u 14 % chorych liczba płytek krwi spadła poniżej poziomu 75×10⁹/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) wystąpiła u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10 %. Transfuzji masy czerwonych krwinek wymagało 21 % pacjentów.

Zwiększenie stężenia bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST odnotowano odpowiednio u 28 %, 43 % i 44 % pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa z tych pacjentów przyjmowała inhibitory proteazy). Istotne zwiększenie tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Polioetenylowana oleina rzepakowa, która wchodzi w skład leku, może wyciągać di(2-etyloheksyl)ftalan (DEHP) z plastycznej PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleiny rzepakowej. Dlatego podczas rozcieńczania, przechowywania i podawania leku należy korzystać z wyposażenia niezawierającego PVC.

Nie stosować z innymi roztworami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

5 ml lub 16,7 ml, lub 50 ml leku w fiolce. Po 1 fiolce z lekiem w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

HETERO LABS LIMITED, Indie / HETERO LABS LIMITED, India.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Jednostka-VI, TSIIC, SEZ Formulacja, Sy No. 410 i 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.