Paklitero®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PAKLITERO® (PACLITERO)

Composizione:

principio attivo: paclitaxel;

1 ml di soluzione contiene paclitaxel 6 mg;

eccipienti: etanolo anidro, olio di ricino polietossilato, acido citrico anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, senza particelle visibili, da incolore a leggermente giallastra, viscosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Taxani. Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Paklitero® è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Stimola la formazione di microtubuli dai dimeri di tubulina e ne stabilizza la struttura, impedendone la depolimerizzazione. Di conseguenza, viene alterata la struttura e la funzionalità della rete di microtubuli, fondamentale per le funzioni vitali della cellula (mitosi). Inoltre, Paklitero® induce la formazione di strutture anomale o aggregati di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché la formazione di stelle multiple di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di paclitaxel.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata studiata dopo somministrazione del farmaco alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² per 3 e 24 ore. La durata media del periodo di emieliminazione durante la fase terminale è risultata compresa tra 3 e 52,7 ore, mentre la clearance sistemica media complessiva è risultata pari a 11,6-24 l/ora/m². Si è osservata una tendenza alla riduzione della clearance sistemica del paclitaxel con l'aumento della sua concentrazione plasmatica. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario del paclitaxel è risultato pari a 198-688 l/m², indicando un ampio distribuzione extravascolare e/o legame con i tessuti. Nelle infusioni della durata di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel ha mostrato un andamento non lineare. Con un aumento del 30% della dose (da 135 a 175 mg/m²), la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-α) sono aumentate rispettivamente del 75% e dell'81%.

Le variazioni nei livelli di esposizione sistemica al paclitaxel durante diversi cicli di trattamento sono state minime. Non è stata osservata accumulo di paclitaxel con somministrazioni ripetute.

L'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche. La somministrazione di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine plasmatiche.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è ancora completamente chiarito. L'1,3-12% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata, indicando un intenso clearance extrarenale. Il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato ed escreto principalmente con le feci – fino al 70%. Il metabolismo del paclitaxel avviene tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450. Attualmente sono noti 11 metaboliti del paclitaxel. Tra questi, sono stati caratterizzati il 6α-idrossipaclitaxel (26% del farmaco somministrato), il 3'-p-diidrossipaclitaxel (2%) e il 6α-3'-p-diidrossipaclitaxel (6%). La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e contemporaneamente da CYP2C8 e CYP3A4. I metaboliti presentano una tossicità citotossica e mielotossica inferiore rispetto al farmaco stesso. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale ed epatica sul metabolismo del paclitaxel non è stato formalmente studiato nelle infusioni di tre ore. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto ad emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² mediante infusioni di tre ore non differivano da quelli osservati in pazienti con normale funzionalità renale.

Nell'uso combinato di paclitaxel e doxorubicina, è stato osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l'esposizione sistemica totale alla doxorubicina nel plasma è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro ovarico:

• come farmaco di prima linea per il trattamento del cancro ovarico, nonché in combinazione con cisplatino in caso di forma progressiva di cancro ovarico o di tumori residui di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
• come farmaco di seconda linea per il trattamento del cancro ovarico metastatico, qualora la terapia standard a base di sali di platino si sia rivelata inefficace.

Cancro al seno:

• come trattamento adiuvante in pazienti con interessamento dei linfonodi dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
• trattamento primario del cancro al seno localmente avanzato o metastatico, oppure in combinazione con un’antiraciclina o trastuzumab, a seconda del farmaco più indicato per il singolo paziente;
• monoterapia del cancro al seno metastatico dopo un trattamento standard risultato inefficace.

Cancro polmonare non a piccole cellule in fase avanzata:

− chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia.

Sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS:

• in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità al pacilitaxel o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale (in particolare all’olio di ricino polietossilato).

• Neutropenia (numero iniziale di neutrofili <1,5×10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS, numero di neutrofili <1×10⁹/l), trombocitopenia (<100×10⁹/l).
• Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Gravidanza o allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).

Misure precauzionali specifiche.

Istruzioni per il personale medico.

Nell’uso del pacilitaxel, come con tutti gli agenti citostatici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un’area appositamente designata, rispettando tutte le norme di asepsi.

È necessario adottare tutte le misure atte a prevenire il contatto della soluzione di pacilitaxel con la pelle e le mucose, utilizzando in particolare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono verificarsi formicolio, sensazione di calore e arrossamento della pelle. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con acqua. L’inalazione di soluzioni di pacilitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Alle donne in gravidanza non è consentito lavorare con agenti citotossici.

Smaltimento.

Le soluzioni non utilizzate e tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con il pacilitaxel devono essere smaltiti secondo le procedure standard degli ospedali per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa.

Si deve tener presente che, raffreddando i flaconi non aperti, nel medicinale può formarsi un precipitato, che si scioglie agitando delicatamente o anche senza agitazione raggiungendo la temperatura ambiente. Questo fenomeno non influenza la qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato insolubile, il medicinale non deve essere utilizzato e il flacone deve essere smaltito secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Prima dell’uso, il pacilitaxel deve essere diluito, rispettando le norme di asepsi, con soluzione fisiologica 0,9 %, soluzione glucosata al 5 % o soluzione di Ringer con glucosio al 5 %, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Le soluzioni per infusione preparate possono risultare torbide, a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di pacilitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana incorporati nei sistemi per infusione con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva durante la somministrazione attraverso tale sistema.

Per minimizzare il rilascio di dietil esaftalato (DEHP) dai sacchetti per infusione, dai sistemi o da altri dispositivi medici in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori realizzati con materiali privi di polivinilcloruro (fiale di vetro, polipropilene, sacchetti in polipropilene o poliolefina) e somministrate attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi in PVC di breve lunghezza, senza causare un rilascio significativo di DEHP.

Raccomandazioni per la conservazione del medicinale dopo la diluizione.

La soluzione pronta all’uso deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. La soluzione è stabile per 24 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C. Non deve essere refrigerata, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato.

Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all’uso ricade sull’utilizzatore (personale medico).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza la clearance del pacilitaxel.

Nel trattamento combinato con pacilitaxel e cisplatino per il cancro ovarico, si raccomanda di somministrare il pacilitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con pacilitaxel. Se invece il pacilitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e la clearance del pacilitaxel si riduce di circa il 20 %. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro ovarico sottoposti a terapia combinata con pacilitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi riducendo l’intervallo tra le somministrazioni di pacilitaxel e doxorubicina, nel trattamento primario del cancro al seno metastatico il pacilitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del pacilitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del sistema citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale via metabolica nell’uomo è la trasformazione CYP2C8-mediata del pacilitaxel in 6α-idrossipacilitaxel. L’assunzione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non rallenta l’eliminazione del pacilitaxel dall’organismo umano; pertanto, entrambi i farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza necessità di aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo alle possibili interazioni tra pacilitaxel e induttori o inibitori del CYP3A4 sono limitate; pertanto, è necessaria cautela quando si somministrano concomitantemente inibitori (ad esempio eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ketoconazolo e altri derivati antimicotici imidazolici) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Gli studi di farmacocinetica del pacilitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi che ricevono terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione della clearance sistemica del pacilitaxel con l’uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni sull’interazione tra pacilitaxel e altri inibitori della proteasi sono insufficienti. Pertanto, il pacilitaxel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono terapia concomitante con inibitori della proteasi.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con paclitaxel deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata. Poiché è possibile l'estrapolazione, durante l'infusione del farmaco si raccomanda un'osservazione accurata della zona di infusione per segni di possibile infiltrazione. Prima dell'infusione di paclitaxel, i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, agenti antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Nel trattamento combinato con cisplatino, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi.

Nonostante una premedicazione adeguata, reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea e ipotensione che richiedono un trattamento specifico, nonché angioedema e orticaria generalizzata, si verificano in meno dell'1% dei pazienti. È probabile che tali reazioni siano mediate dall'istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico. Il paclitaxel non deve essere riutilizzato in questi pazienti. Il macrogolglicerolo oleato di ricino (olio di ricino polietossilato), eccipiente di questo medicinale, può causare tali reazioni.

Depressione della funzione del midollo osseo.

La depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è il principale fattore limitante la dose. Durante il trattamento con paclitaxel, è necessario effettuare frequenti conteggi ematici, almeno due volte alla settimana. La ripetizione della somministrazione del farmaco è consentita solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a > 1,5×10⁹/l (> 1,0×10⁹/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a > 100×10⁹/l (> 75×10⁹/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Disturbi gravi della conduzione cardiaca.

Disturbi gravi della conduzione cardiaca sono stati raramente osservati con la monoterapia a base di paclitaxel. In caso di alterazioni significative della conduzione, deve essere iniziato un trattamento specifico e durante le successive somministrazioni di paclitaxel deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. In tutti gli altri pazienti si raccomanda un controllo frequente dei parametri vitali, specialmente durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione/ipertensione arteriosa e bradicardia, generalmente asintomatiche e che non richiedono interventi terapeutici. Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma mammario o ovarico. È stato riportato un caso di insufficienza cardiaca in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS dopo il trattamento con paclitaxel.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati a questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere controllata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Questo monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del monitoraggio della funzione ventricolare, deve essere considerata la dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio potenziale di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Se si decide di proseguire la chemioterapia combinata, la funzione cardiaca deve essere monitorata più frequentemente (ogni 1-2 cicli).

Neuropatia periferica.

La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dal termine del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a precedenti terapie chemioterapiche non costituisce una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Sebbene la neuropatia periferica sia un effetto collaterale comune del paclitaxel, le forme gravi sono rare. Nei casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% di tutte le successive dosi di paclitaxel (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi).

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, l'uso di paclitaxel in combinazione con cisplatino ha portato a un aumento della frequenza di casi gravi di neurotossicità rispetto alla monoterapia con paclitaxel. Nei pazienti con carcinoma ovarico, l'uso di paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino ha portato a un aumento della frequenza di casi gravi di neurotossicità rispetto alla combinazione di ciclofosfamide e cisplatino.

Disturbi gravi della funzione epatica.

Il medicinale Paklitero® non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica, poiché potrebbe aumentare il rischio di effetti tossici del farmaco, in particolare mielosoppressione di grado III-IV.

Con infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento degli effetti tossici nei pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel in pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con gravi disturbi della funzione epatica. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle modifiche posologiche nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato. Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi.

Etanolo.

Poiché il paclitaxel contiene etanolo, si deve considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti. L'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Questa informazione deve essere considerata nell'uso di questo medicinale in bambini e adulti a rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Il farmaco contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Somministrazione intra-arteriosa.

Si devono adottare tutte le precauzioni per evitare la somministrazione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa del farmaco.

Colite pseudomembranosa.

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata la comparsa di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici.

La possibile comparsa di colite pseudomembranosa, specialmente in pazienti non sottoposti a terapia concomitante con antibiotici, deve essere considerata nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave.

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, infiammazioni gravi delle mucose sono rare. In caso di reazioni gravi, le dosi di paclitaxel devono essere ridotte del 25%.

Pneumonite interstiziale.

È stato riportato che la pneumonite interstiziale si verifica in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia e trattamento con paclitaxel (indipendentemente dall'ordine di somministrazione).

Uso combinato con altri farmaci antineoplastici.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), si devono seguire le raccomandazioni per l'uso di tali farmaci.

Teratogenicità, embriotossicità e mutagenicità.

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni in diversi sistemi sperimentali (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Durante lo stoccaggio di fiale non aperte in frigorifero, il farmaco può precipitare; il precipitato si riporta in soluzione con riscaldamento a temperatura ambiente, con leggera agitazione (o senza). La qualità del farmaco non ne risente. Se il contenuto della fiala rimane torbido o contiene un precipitato insolubile, la fiala deve essere eliminata secondo le procedure stabilite per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

La soluzione pronta all'uso è stabile per 24 ore se conservata a 2-8 °C. Non deve essere congelata, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Dal punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, si devono rispettare i tempi e le condizioni di conservazione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Come altri agenti citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto non deve essere somministrato durante la gravidanza. Donne e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi per prevenire la gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento e devono informare immediatamente il medico se dovesse verificarsi una gravidanza.

Allattamento.

Non è noto se il paclitaxel passi nel latte materno. Il paclitaxel è controindicato nelle donne che allattano. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Fertilità.

Se necessario, si raccomanda la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del possibile sviluppo di sterilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari. Si deve considerare che il farmaco contiene etanolo e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il concentrato per la preparazione della soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso ed essere somministrato per via endovenosa. Prima dell'inizio del trattamento con Paklitero®, tutti i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, farmaci antistaminici e antagonisti dei recettori H2, ad esempio secondo lo schema seguente:

Tumore ovarico.

Come farmaco di prima linea. Si raccomanda uno schema di trattamento combinato.

In base alla durata dell'infusione, si raccomandano due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m2 somministrato come infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Come farmaco di seconda linea. Dose raccomandata di paclitaxel 175 mg/m2 somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Totale di 4 cicli con intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l'altro.

Tumore della mammella.

Chemioterapia adiuvante nel tumore della mammella.

Dose raccomandata di paclitaxel – 175 mg/m2 – somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Eseguire 4 cicli di trattamento, con intervallo di 3 settimane tra i cicli. Il trattamento deve essere effettuato dopo una terapia con antracicline o ciclofosfamide.

Come farmaco di prima linea. Quando somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. Dose raccomandata di paclitaxel – 220 mg/m2 – somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Intervallo tra i cicli – 3 settimane.

Quando somministrato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel – 175 mg/m2 – deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Intervallo tra i cicli – 3 settimane. L'infusione di paclitaxel può essere iniziata dopo 24 ore dalla prima dose di trastuzumab oppure immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata.

Come farmaco di seconda linea. Dose raccomandata di paclitaxel – 175 mg/m2 – somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Intervallo tra i cicli – 3 settimane.

Trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNSC).

Dose raccomandata di paclitaxel – 175 mg/m2 – somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m2. Intervallo tra i cicli – 3 settimane.

Trattamento del sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS.

Dose raccomandata di paclitaxel, 100 mg/m2, somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere aggiustate in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato a ≥ 1500/mm3 e quello delle piastrine a ≥ 100000/mm3. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (conteggio dei neutrofili inferiore a 500/mm3 per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con sarcoma di Kaposi – del 25%).

Aggiustamento del dosaggio durante il ciclo di trattamento.

Tumore metastatico della mammella (TMM), tumore ovarico o CNSC avanzato.

La dose successiva di paclitaxel può essere somministrata solo dopo che il conteggio dei neutrofili ha raggiunto ≥ 1500/mm3 e quello delle piastrine ≥ 100000/mm3.

Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (conteggio dei neutrofili < 500/mm3 per una settimana o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con CNSC e per la chemioterapia di prima linea del tumore ovarico) oppure del 25% (per i pazienti con TMM e tumore ovarico). Nei pazienti che hanno manifestato mucosite di grado II o superiore, le dosi successive devono essere ridotte del 25%.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Informazioni insufficienti riguardo all'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica grave.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Informazioni insufficienti riguardo all'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia del paclitaxel nei bambini non sono state stabilite. Non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi: soppressione della funzione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un trattamento sintomatico con monitoraggio del conteggio ematico e dello stato delle funzioni degli organi vitali. Non esiste un antidoto specifico per il paclitaxel.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i dati riportati di seguito si basano sull'esperienza di sicurezza complessiva relativa a 812 pazienti con tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel in studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti con sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche particolari, alla fine di questa sezione è riportata una sezione specifica che descrive uno studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da carcinoma ovarico, carcinoma della mammella e NSCLC non differiscono in modo significativo. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza sostanziale su alcuno dei tipi di tossicità osservati.

Effetti indesiderati con la monoterapia a base di paclitaxel

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è la soppressione del midollo osseo: neutropenia grave (<0,5×109/l), non associata a episodi febbrili; trombocitopenia: in un numero ridotto di pazienti il livello delle piastrine è stato <50×109/l almeno una volta durante lo studio; anemia (la frequenza e la gravità degli episodi di anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina).

La neurotossicità, prevalentemente neuropatia periferica, si verifica probabilmente con maggiore frequenza e in forma più grave con l'infusione di paclitaxel per 3 ore alla dose di 175 mg/m² (neurotossicità nell'85% dei casi, grave nel 15%) rispetto all'infusione di paclitaxel alla dose di 135 mg/m² per 24 ore (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. È stato osservato un aumento evidente della frequenza di neurotossicità grave nei pazienti con NSCLC e carcinoma ovarico trattati con infusione di paclitaxel per 3 ore seguita da somministrazione di cisplatino. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, con il 13% di casi in forma grave.

Reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi della funzione respiratoria che richiedono l'uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate e eruzioni cutanee, che non richiedono interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati casi di desquamazione e/o necrosi cutanea, talvolta associati a estrapolazione. Possono verificarsi alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco. In alcuni casi, le reazioni nel sito di iniezione si sono verificate durante un'infusione endovenosa prolungata o si sono manifestate con un ritardo di 7-10 giorni dopo l'iniezione.

Sono stati riportati singoli casi di sindrome di coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in combinazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di calvizie si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano calvizie sperimenta una perdita di capelli ≥ 50%.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con la monoterapia a base di paclitaxel mediante infusione di 3 ore nel trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici), nonché quelli identificati durante la sorveglianza post-marketing*. Questi ultimi possono essere attribuiti al paclitaxel indipendentemente dal regime di trattamento.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (prevalentemente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in casi isolati con esito letale; non comune – shock settico; raro* – polmonite, peritonite, sepsi; molto raro – colite pseudomembranosa.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza al sanguinamento; raro* – neutropenia febbrile; molto raro* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; frequenza non nota – sindrome di coagulazione intravascolare disseminata.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate ed eruzioni cutanee); non comune – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); raro* – reazioni anafilattiche; molto raro* – shock anafilattico; frequenza non nota – broncospasmo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro – anoressia, perdita e aumento di peso; frequenza non nota* – sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici: molto raro* – stato confusionale.

Sistema nervoso: molto comune – neuropatia (prevalentemente neuropatia periferica**), parestesia, sonnolenza; comune – depressione, neuropatia grave (prevalentemente neuropatia periferica), irrequietezza, insonnia, disturbi del pensiero, ipocinesia, disturbi della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; raro* – neuropatia motoria (che si manifesta con debolezza moderatamente pronunciata dei muscoli distali); molto raro* – neuropatia autonomica (che porta a ostruzione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche maggiori ("grand mal"), convulsioni, encefalopatia, capogiri, cefalea, atassia.

Organi di senso: non comune – secchezza oculare, riduzione della vista, deficit del campo visivo; molto raro* – coinvolgimento del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma lampeggiante), specialmente nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate; frequenza non nota* – edema maculare, fotopsie, opacità fluttuante nel corpo vitreo.

Sistema dell'udito e dell'orecchio interno: molto raro* – ototossicità, perdita dell'udito, acufene, vertigine.

Sistema cardiaco: comune – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, sincope; non comune – scompenso cardiaco congestizio, infarto del miocardio, blocco AV con sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistolia; raro – scompenso cardiaco; molto raro* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare.

Sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – vasodilatazione (vampate); non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto raro* – shock; frequenza non nota* – flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; raro* – dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; molto raro* – tosse, ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; comune – secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia; raro* – ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite acuta; molto raro* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stitichezza, ascite, colite neutropenica, disidratazione.

Sistema epatobiliare: molto raro* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (osservati casi con esito letale).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – alopecia; comune – alterazioni transitorie lievi delle unghie e della pelle, acne; non comune – alterazioni del colore delle unghie; raro* – prurito, eruzione cutanea, eritema, edema; molto raro* – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato per proteggersi dall'esposizione solare), follicolite; frequenza non nota* – sclerodermia, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare*.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto comune – artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, mialgia, dolore alla schiena; frequenza non nota* – lupus eritematoso sistemico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – reazioni nei siti di iniezione (gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle, l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanea); raro* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, edema, malessere. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco.

Parametri di laboratorio: comune – aumento significativo (5 volte o più rispetto al normale) dei livelli di AST, ALT e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; raro* – aumento del livello di creatinina nel sangue.

*: come riportato nella sorveglianza post-marketing.

**: Possono persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Apparato urinario e renale: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

Nelle pazienti con carcinoma della mammella trattate con paclitaxel come terapia adiuvante dopo il trattamento combinato standard con antracicline o ciclofosfamide (AC), rispetto a quelle trattate solo con AC, si sono osservati più frequentemente segni di tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di questi eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia a base di paclitaxel, come indicato in precedenza.

Tossicità ematologica e linfatica.

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, la neutropenia grave (<500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, la neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La neutropenia di durata superiore a 7 giorni è stata registrata nel 41% dei pazienti e quella di durata 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 di durata ≥ 7 giorni è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il conteggio delle piastrine è sceso al di sotto di 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Sono stati riportati episodi di sanguinamento associati al paclitaxel in meno del 3% dei pazienti; tali episodi erano localizzati.

L'anemia (Hb <11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Effetti indesiderati con la chemioterapia combinata.

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, prevalentemente neuropatia periferica, sono state maggiori con la somministrazione di paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%).

Nei pazienti con NSCLC e nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da somministrazione di cisplatino, si è osservato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, il rischio di sviluppare insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per il trattamento di tumori ginecologici.

Di seguito sono riportati i risultati di due ampi studi di chemioterapia di prima linea per il carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti); due studi di fase III per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti), un altro studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata di una sottopopolazione paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e due studi di fase III per il trattamento delle fasi avanzate di NSCLC (paclitaxel + cisplatino; oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state inferiori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per il carcinoma metastatico della mammella, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state maggiori con la somministrazione di paclitaxel alla dose di 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina alla dose di 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia a base di paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state inferiori rispetto al trattamento con lo schema FAC. Ciò può essere in parte spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab.

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati indicati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con carcinoma metastatico della mammella è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: scompenso cardiaco, infezioni, brividi, febbre, tosse, eruzione cutanea, artralgia, tachicardia, diarrea, ipertensione arteriosa, epistassi, acne, herpes simplex, lesioni accidentali, insonnia, rinite, sinusite, reazioni nei siti di iniezione. La frequenza di effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab è risultata paragonabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina.

Disturbi della funzione contrattile cardiaca sono stati osservati leggermente più frequentemente nei pazienti con carcinoma metastatico della mammella trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard a base di 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di scompenso cardiaco congestizio è stata simile sia con il trattamento a base di paclitaxel in combinazione con doxorubicina sia con la terapia standard FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (scompenso cardiaco di classe funzionale I-II secondo la classificazione NYHA: 10% vs 0%, occasionalmente scompenso cardiaco di classe funzionale III-IV: 2% vs 1%). In singoli casi, i disturbi della funzione cardiaca (con chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline) sono stati associati a esito letale. In tutti i casi, ad eccezione di questi rari casi con esito letale, i pazienti hanno risposto adeguatamente al trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

È stata osservata polmonite da radiazioni in pazienti trattati contemporaneamente con radioterapia.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi.

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e nei pazienti con altri tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel sono risultate paragonabili.

La soppressione del midollo osseo è stata l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, la neutropenia grave (< 0,5×109/l) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, la neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata superiore a 7 giorni nel 41% dei pazienti e di 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 di durata superiore a 7 giorni è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, e la trombocitopenia grave (< 50×109/l) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il conteggio delle piastrine è sceso al di sotto di 75×109/l almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento associati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma erano localizzati.

L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti, e l'anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di emazie concentrate.

Aumenti dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST sono stati osservati rispettivamente nel 28%, 43% e 44% dei pazienti con funzionalità epatica iniziale normale (più della metà di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi). Aumenti significativi di questi parametri sono stati osservati nell'1% dei casi.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato, contenuto nel farmaco, può solubilizzare il dietil esil ftalato (DEHP) dal PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, durante la diluizione, conservazione e somministrazione del farmaco, si deve utilizzare materiale che non contenga PVC.

Non utilizzare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Confezionamento.

5 ml o 16,7 ml o 50 ml di farmaco in un flacone. Un flacone contenente il farmaco in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

HETERO LABS LIMITED, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.