Paklitero®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PACLITERO® (PACLITERO)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de solución contiene 6 mg de paclitaxel;

Sustancias auxiliares: etanol anhidro, aceite de ricino politoxímero, ácido cítrico anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: solución viscosa, transparente, sin partículas visibles, de color incoloro a ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros fármacos de origen natural. Taxanos. Código ATC L01C D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El paclitaxel es un antimitótico de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula la formación de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y los estabiliza, impidiendo su despolimerización. Como consecuencia, se altera la estructura y el funcionamiento de la red de microtúbulos, lo cual es fundamental para las funciones vitales celulares (mitosis). Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anómalas o agregados de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la formación de múltiples estrellas de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa, se observa una disminución bifásica de la concentración de paclitaxel en plasma.

La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado tras la administración del fármaco en dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas. La duración media del período de semivida durante la fase terminal fue de 3 a 52,7 horas, y la depuración sistémica media total varió entre 11,6 y 24 l/h/m². Se observó una tendencia al descenso de la depuración sistémica total del paclitaxel al aumentar su concentración en plasma. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio del paclitaxel fue de 198-688 l/m², lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión a los tejidos. En infusiones de 3 horas de duración, la farmacocinética del paclitaxel fue no lineal. Al incrementar las dosis en un 30 % (de 135 a 175 mg/m²), la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-∞) aumentaron en un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Las variaciones en los niveles de exposición sistémica al paclitaxel durante diferentes ciclos de tratamiento fueron mínimas. No se observó acumulación del paclitaxel tras múltiples ciclos de tratamiento.

El 89-98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas. La administración de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye en la unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos aún no se ha estudiado completamente. En orina se excreta entre un 1,3 % y un 12 % de la dosis administrada sin cambios, lo que indica una depuración extrarrenal intensa. El paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta principalmente por heces, hasta un 70 %. El metabolismo del paclitaxel tiene lugar mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450. Hasta la fecha se conocen 11 metabolitos del paclitaxel. Entre ellos, se han caracterizado el 6α-hidroxipaclitaxel (26 % del fármaco administrado), el 3'-p-dihidroxipaclitaxel (2 %) y el 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel (6 %). La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y simultáneamente por CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente. Los metabolitos presentan menor citotoxicidad y mielotoxicidad en comparación con el propio fármaco. El impacto de las alteraciones de la función renal y hepática sobre el metabolismo del paclitaxel durante infusiones de tres horas no se ha estudiado formalmente. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y al que se administró paclitaxel en dosis de 135 mg/m² mediante infusiones de tres horas no difirieron de los observados en pacientes con función renal normal.

En el uso combinado de paclitaxel y doxorrubicina, se observó un aumento en la duración de la distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de ovario:

• como tratamiento de primera línea para el cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en la forma progresiva del cáncer de ovario o en tumores residuales de tamaño superior a 1 cm tras laparotomía;
• como tratamiento de segunda línea para el cáncer de ovario metastásico, si el tratamiento estándar con fármacos de platino ha resultado ineficaz.

Cáncer de mama:

• como tratamiento adyuvante en pacientes con afectación de ganglios linfáticos tras la terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida;
• tratamiento primario del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, o en combinación con antraciclinas o trastuzumab, según el fármaco adecuado para cada paciente;
• monoterapia para el cáncer de mama metastásico tras un tratamiento estándar ineficaz.

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado:

− quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la intervención quirúrgica y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA:

• cuando no ha sido eficaz el tratamiento previo con antraciclinas liposomales.

Contraindicaciones.

− Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del medicamento (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).

• Neutropenia (recuento inicial de neutrófilos <1,5×10⁹/l; en pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA, recuento de neutrófilos <1×10⁹/l), trombocitopenia (<100×10⁹/l).
• Infecciones concomitantes graves no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.
• Alteraciones hepáticas graves.
• Periodo de gestación o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal médico.

Al manipular paclitaxel, al igual que con otros fármacos citostáticos, se debe actuar con precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en una zona especialmente designada y cumpliendo todas las normas de asepsia.

Se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el contacto de la solución de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, incluyendo el uso de ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si ocurre un contacto accidental, las zonas afectadas de la piel deben lavarse con agua y jabón. Pueden aparecer sensación de hormigueo, calor y enrojecimiento en las áreas expuestas. Si el fármaco entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas.

Las mujeres embarazadas no deben manipular fármacos citotóxicos.

Eliminación.

Las soluciones no utilizadas y todos los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, cumpliendo con la normativa vigente sobre la destrucción de residuos peligrosos.

Preparación de soluciones para infusión intravenosa.

Debe tenerse en cuenta que al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el medicamento, el cual se disuelve con agitación suave o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del fármaco. Sin embargo, si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse y el frasco debe eliminarse de acuerdo con el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Antes de su administración, el paclitaxel debe diluirse, cumpliendo con las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 % o solución de Ringer con glucosa al 5 %, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Las soluciones para infusión preparadas pueden ser turbias debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de infusión con tamaño de poro ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarse mediante este sistema.

Para minimizar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas de infusión u otro equipo médico de cloruro de polivinilo (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para infusión deben almacenarse en recipientes que no contengan cloruro de polivinilo (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sistemas de infusión de polietileno. Se pueden utilizar tubos cortos de PVC para conectar los filtros, ya que esto no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Recomendaciones sobre el almacenamiento del medicamento tras la dilución.

La solución preparada para su uso debe administrarse inmediatamente tras su preparación. La solución es estable durante 24 horas si se almacena a una temperatura no superior a 25 ºC. No debe enfriarse, ya que podría formarse un precipitado.

Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para usar recae en el usuario (personal médico).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento de paclitaxel.

En el tratamiento combinado de paclitaxel y cisplatino para el cáncer de ovario, se recomienda administrar paclitaxel antes de cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si, por el contrario, paclitaxel se administra después de cisplatino, se observa una mayor supresión mielosupresora y el aclaramiento de paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con la monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse al acortar el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo de paclitaxel está parcialmente catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del sistema citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la vía metabólica principal en humanos es la transformación mediada por CYP2C8 a 6α-hidroxipaclitaxel. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no ralentiza la eliminación de paclitaxel en humanos, por lo que ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre la interacción potencial entre paclitaxel e inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada; por tanto, se debe tener precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4.

Los estudios de farmacocinética de paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibían terapia concomitante con múltiples fármacos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico de paclitaxel con la administración simultánea de nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. No hay suficiente información sobre la interacción de paclitaxel con otros inhibidores de proteasas. Por lo tanto, el paclitaxel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de aplicación.

El tratamiento con paclitaxel debe realizarse bajo supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado. Debido al riesgo de extravasación, durante la administración del medicamento se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de posible infiltración. Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza en combinación con cisplatino, el paclitaxel debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones graves de hipersensibilidad.

A pesar de la premedicación adecuada, reacciones graves de hipersensibilidad caracterizadas por disnea e hipotensión que requieren tratamiento específico, así como angioedema y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes. Es probable que estas reacciones estén mediadas por la histamina. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático. El paclitaxel no debe volver a administrarse a estos pacientes. El éster de ácido poligol de aceite de ricino (aceite de ricino polietoxilado), excipiente del medicamento, puede provocar estas reacciones.

Depresión de la función de la médula ósea.

La depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el factor limitante de la dosis. Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe determinar con frecuencia el recuento de elementos formes de la sangre, al menos dos veces por semana. La administración repetida del medicamento solo se permite tras la recuperación del recuento de neutrófilos a niveles superiores a 1,5×10⁹/l (> 1,0×10⁹/l en pacientes con sarcoma de Kaposi) y de plaquetas a niveles superiores a 100×10⁹/l (> 75×10⁹/l en pacientes con sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Alteraciones graves de la conducción cardíaca.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca durante la monoterapia con paclitaxel son raras. En caso de alteraciones significativas de la conducción, se debe administrar el tratamiento adecuado y durante las administraciones posteriores de paclitaxel se debe realizar un monitoreo continuo del sistema cardiovascular. En todos los demás pacientes se recomienda un control frecuente de los parámetros vitales, especialmente durante la primera hora de infusión de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión/hipertensión arterial y bradicardia, que generalmente son asintomáticas y no requieren intervención terapéutica. Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que en pacientes con cáncer de mama o ovario. Se ha notificado un caso de insuficiencia cardíaca tras el tratamiento con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA durante estudios clínicos.

Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, es necesario prestar especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que requieran esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar oportunamente alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de los estudios indican alteraciones en la función cardíaca, incluso si son asintomáticas, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa la quimioterapia combinada, el control de la función cardíaca debe realizarse con mayor frecuencia (cada 1-2 ciclos).

Neuropatía periférica.

La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. Las alteraciones sensoriales generalmente mejoran o desaparecen en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debido a quimioterapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Aunque la neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente durante el tratamiento con paclitaxel, sus formas graves son raras. En casos graves, se recomienda reducir todas las dosis posteriores de paclitaxel en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, el uso de paclitaxel en combinación con cisplatino aumentó la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad en comparación con la monoterapia con paclitaxel. En pacientes con cáncer de ovario, el uso de paclitaxel mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino aumentó la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad en comparación con la combinación de ciclofosfamida y cisplatino.

Alteraciones graves de la función hepática.

No se recomienda administrar el medicamento Paklitero a pacientes con alteraciones graves de la función hepática, ya que puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del medicamento, especialmente mielosupresión de grado III-IV.

Durante la administración de paclitaxel mediante infusión de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función hepática puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, no hay suficientes datos para formular recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Etanol.

Dado que el paclitaxel contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central y otros efectos. El uso del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Esta información debe tenerse en cuenta al utilizar este medicamento en niños y adultos con riesgo aumentado, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. La cantidad presente de alcohol en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Aplicación intraarterial.

Se deben tomar todas las precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Colitis pseudomembranosa.

Rara vez se han notificado casos de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluyendo casos en los que los pacientes no recibían antibióticos concomitantes.

Los casos de colitis pseudomembranosa, especialmente en pacientes que no reciben terapia concomitante con antibióticos, deben considerarse en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave.

En pacientes con sarcoma de Kaposi, la inflamación grave de las mucosas es rara. En caso de reacciones graves, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial.

Se ha notificado que la neumonitis intersticial ocurre en pacientes que reciben radioterapia y tratamiento con paclitaxel simultáneamente (independientemente del orden del tratamiento).

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos.

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Teratogenicidad, embriotoxicidad y mutagenicidad.

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos en varios sistemas experimentales (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Durante el almacenamiento de los frascos no abiertos en el refrigerador, el medicamento puede precipitarse, pero se redisuelve al calentarse a temperatura ambiente con ligera agitación (o sin ella). La calidad del medicamento no se deteriora por este motivo. Si el contenido del frasco permanece turbio o contiene un precipitado insoluble, el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

La solución preparada es estable durante 24 horas si se almacena a 2-8 °C. No debe enfriarse, ya que podría formarse precipitado.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si la solución para infusión no se utiliza inmediatamente, deben respetarse el tiempo y las condiciones de almacenamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, el paclitaxel puede afectar negativamente al feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Las mujeres y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizarlo, e informar inmediatamente al médico si ocurre un embarazo.

Lactancia.

No se sabe si el paclitaxel pasa a la leche materna humana. El paclitaxel está contraindicado en mujeres que amamantan. Durante el tratamiento con paclitaxel, la lactancia debe interrumpirse.

Fertilidad.

Si es necesario, debe considerarse la criopreservación del esperma en hombres antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Debe tenerse en cuenta que el medicamento contiene etanol y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El concentrado para la preparación de la solución para perfusión debe diluirse antes de su uso y administrarse por vía intravenosa. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, agentes antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2, por ejemplo según el siguiente esquema:

Cáncer de ovario.

Como fármaco de primera línea. Se recomienda un esquema de tratamiento combinado.

Según la duración de la infusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• paclitaxel en dosis de 175 mg/m² administrado mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas;
• paclitaxel en dosis de 135 mg/m² administrado mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Como fármaco de segunda línea. Dosis recomendada de paclitaxel de 175 mg/m² administrada mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. En total, 4 ciclos con intervalo de 3 semanas entre ellos.

Cáncer de mama.

Quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. Se realizan 4 ciclos de tratamiento con intervalo de 3 semanas entre ellos. Debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida.

Como fármaco de primera línea. Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m²), el paclitaxel se administra 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas. La infusión de paclitaxel puede iniciarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si la dosis previa fue bien tolerada.

Como fármaco de segunda línea. La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguida de cisplatino en dosis de 80 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Tratamiento del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m² mediante perfusión intravenosa durante 3 horas cada 2 semanas.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a niveles ≥ 1500/mm³ y de plaquetas a niveles ≥ 100000/mm³. En pacientes que presentaron neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500/mm³ durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Ajuste de la dosis durante el ciclo de tratamiento.

Cáncer de mama metastásico (CMM), cáncer de ovario o CPNM diseminado.

La siguiente dosis de paclitaxel solo puede administrarse tras la recuperación del recuento de neutrófilos a ≥ 1500/mm³ y de plaquetas a ≥ 100000/mm³.

En pacientes que presentaron neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm³ durante 1 semana o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con CPNM y en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario) o en un 25 % (en pacientes con CMM y cáncer de ovario). En pacientes que presentaron mucositis (grado II o superior), las siguientes dosis deben reducirse en un 25 %.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

No hay suficientes datos disponibles sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

No hay suficientes datos disponibles sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de paclitaxel en niños. No se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas: supresión de la médula ósea, neuropatía periférica, inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente el fármaco y se debe proporcionar tratamiento sintomático con control de los elementos formes de la sangre y de la función de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los resultados descritos a continuación se basan en datos agregados de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en estudios clínicos. Debido a las características particulares del grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi, al final de esta sección se incluye un apartado especial que describe un estudio clínico con 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

La frecuencia e intensidad de los efectos adversos en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no difieren significativamente. La edad del paciente no influyó notablemente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados del fármaco.

Reacciones adversas con la monoterapia con paclitaxel

El efecto adverso más común con el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: neutropenia grave (<0,5×10⁹/l), sin episodios febriles asociados; trombocitopenia: en un número reducido de pacientes, el nivel de plaquetas fue <50×10⁹/l al menos una vez durante el estudio; anemia (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, probablemente ocurre con mayor frecuencia y en forma más grave con la infusión de 3 horas de paclitaxel a la dosis de 175 mg/m² (neurotoxicidad en el 85 % de los casos, grave en el 15 %) en comparación con la infusión de paclitaxel a 135 mg/m² durante 24 horas (neuropatía periférica en el 25 % de los casos, grave en el 3 %) en combinación con cisplatino. Se ha observado un aumento evidente en la frecuencia de neurotoxicidad grave en pacientes con CPNM y carcinoma de ovario tratados con infusión de paclitaxel durante 3 horas seguida de cisplatino. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales disminuyen o desaparecen varios meses después de la suspensión del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a tratamientos previos no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que la neuropatía periférica puede persistir hasta 6 meses después de la suspensión del paclitaxel.

La artralgia o mialgia se observó en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 %.

Las reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado letal (como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada) se observaron en 2 pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requirieron intervención terapéutica ni la suspensión del tratamiento con paclitaxel.

Reacciones locales: en los sitios de inyección pueden producirse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Se han notificado casos de descamación y/o necrosis de la piel, a veces asociados con extravasación. Pueden producirse alteraciones en la pigmentación de la piel. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. En algunos casos, las reacciones en el sitio de inyección se observaron durante una infusión intravenosa prolongada o aparecieron con retraso de 7 a 10 días tras la inyección.

Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o disfunción de múltiples órganos.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes tratados con paclitaxel. La mayoría de los casos de pérdida de cabello ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. Se espera una pérdida significativa del cabello ≥ 50 % en la mayoría de los pacientes que experimentan alopecia.

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas con la monoterapia con paclitaxel mediante infusión de 3 horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos), así como las detectadas mediante la vigilancia poscomercialización*. Estas últimas pueden atribuirse al paclitaxel independientemente del régimen de tratamiento.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado letal; poco frecuentes: shock séptico; raras*: neumonía, peritonitis, sepsis; muy raras: colitis pseudomembranosa.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia a hemorragias; raras*: neutropenia febril; muy raras*: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; frecuencia desconocida: síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunológico: muy frecuentes: reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (como hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras*: reacciones anafilácticas; muy raras*: shock anafiláctico; frecuencia desconocida: broncoespasmo.

Alteraciones del metabolismo: muy raras: anorexia, pérdida y aumento de peso; frecuencia desconocida*: síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy raras*: confusión.

Sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía (principalmente neuropatía periférica**), parestesia, somnolencia; frecuentes: depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipestesia, alteración del gusto; raras*: neuropatía motora (manifestada como debilidad distal moderada); muy raras*: neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática), convulsiones generalizadas («grand mal»), convulsiones, encefalopatía, vértigo, cefalea, ataxia.

Órganos de la vista: poco frecuentes: sequedad ocular, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual; muy raras*: lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma parpadeante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; frecuencia desconocida*: edema macular, fotopsias, cuerpos flotantes en el humor vítreo.

Órganos del oído y del laberinto: muy raras*: ototoxicidad, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Sistema cardiovascular: frecuentes: bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo AV y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras: insuficiencia cardíaca; muy raras*: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular.

Sistema vascular: muy frecuentes: hipotensión arterial; frecuentes: vasodilatación (sofocos); poco frecuentes: hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras*: shock; frecuencia desconocida*: flebitis.

Sistema respiratorio: frecuentes: epistaxis; raras*: disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia de arteria pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras*: tos, hipertensión pulmonar.

Sistema digestivo: muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes: sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia; raras*: obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras*: trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutrópénica, deshidratación.

Sistema hepático y biliar: muy raras*: necrosis hepática, encefalopatía hepática (casos con resultado letal).

Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes: alopecia; frecuentes: cambios transitorios leves en uñas y piel, acné; poco frecuentes: cambios en el color de las uñas; raras*: prurito, erupciones cutáneas, eritema, edema; muy raras*: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa adecuada para protegerse de la exposición solar), foliculitis; frecuencia desconocida*: esclerodermia, síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar*.

Sistema osteomuscular: muy frecuentes: artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, dolor de espalda; frecuencia desconocida*: lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones generales y reacciones locales: frecuentes: reacciones en los sitios de inyección (edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración y edema de la piel, extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel); raras*: astenia, fiebre, deshidratación, edema, malestar general. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Análisis de laboratorio: frecuentes: aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina; poco frecuentes: aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras*: aumento del nivel de creatinina en sangre.

*: según notificaciones en la vigilancia poscomercialización.

**: Pueden persistir hasta 6 meses tras la suspensión del paclitaxel.

Órganos urinarios y sistema renal: frecuentes: disuria; raras: insuficiencia renal.

Descripción de algunas reacciones adversas.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante tras la terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que recibieron solo AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue similar a la observada con la monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Toxicidad sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de la dosis principal. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (<500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes bajo observación, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se registraron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a un resultado letal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (<50.000 células/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó a <75.000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron episodios de hemorragia relacionados con paclitaxel en <3 % de los pacientes; estas hemorragias fueron localizadas.

La anemia (Hb <11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb <8 g/dl) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Reacciones adversas con quimioterapia combinada.

En la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores con la administración de paclitaxel a la dosis de 175 mg/m² mediante infusión intravenosa de 3 horas (efectos neurotóxicos observados en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de paclitaxel a 135 mg/m² mediante infusión intravenosa de 24 horas (efectos neurotóxicos observados en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %).

En pacientes con CPNM y pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales disminuyen o desaparecen varios meses tras la suspensión del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debido a tratamientos previos no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que recibieron solo cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes); dos estudios de fase III de tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico: un estudio con combinación de doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes), otro estudio con combinación de trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios de fase III en el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a 220 mg/m² mediante infusión intravenosa de 3 horas 24 horas después de la administración de doxorrubicina a 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab.

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación (independientemente de su relación causal con el tratamiento con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca, infecciones, escalofríos, fiebre, tos, erupciones cutáneas, artralgia, taquicardia, diarrea, hipertensión arterial, epistaxis, acné, herpes simple, traumatismos accidentales, insomnio, rinitis, sinusitis, reacciones en sitios de inyección. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada con paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina.

Las alteraciones en la contractilidad cardíaca se observaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, en comparación con pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue similar tanto con el tratamiento con paclitaxel solo, combinado con doxorrubicina, como con la terapia estándar FAC. En el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de las alteraciones en la función cardíaca en pacientes que previamente recibieron antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca funcional clase I-II según la clasificación NYHA: 10 % vs 0 %; en ocasiones insuficiencia cardíaca clase III-IV: 2 % vs 1 %). En casos aislados, las alteraciones en la función cardíaca (con quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel en pacientes que previamente recibieron antraciclinas) se asociaron con resultado letal. En todos los casos, excepto en los mencionados casos aislados con resultado letal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

La neumonitis por radiación se observó en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente con el fármaco.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi.

Excepto por los efectos adversos en el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

La supresión de la médula ósea fue el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (<0,5×10⁹/l) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La duración de la neutropenia fue superior a 7 días en el 41 % de los pacientes y entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes bajo observación, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 de más de 7 días de duración fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se registraron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a un resultado letal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y la trombocitopenia grave (<50×10⁹/l) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas descendió por debajo de 75×10⁹/l al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de hemorragia relacionados con el tratamiento con paclitaxel se notificaron en menos del 3 % de los pacientes, pero fueron localizados.

La anemia (Hb <11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y la anemia grave (Hb <8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de concentrado de eritrocitos.

El aumento de los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST se observó en el 28 %, 43 % y 44 % de los pacientes con función hepática inicial normal (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas), respectivamente. Un aumento significativo de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado presente en la formulación del producto puede lixiviar dietilhexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, durante la dilución, almacenamiento y administración del producto, debe utilizarse material que no contenga PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml, 16,7 ml o 50 ml de producto en un frasco. Un frasco de producto por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

HETERO LABS LIMITED, India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad-VI, TSIIC, SEZ de Formulación, Sy No. 410 y 411, Poblado Polepally, Mandal Jadcherla, Distrito Mahaboobnagar, Telangana, Código postal 509301, India / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.