Паклитаксел-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПАКЛИТАКСЕЛ-ВИСТА (PACLITAXEL-VISTA)

Состав:

действующее вещество: paclitaxel;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, масло рицинолевое поликсилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел — это антипролиферативное средство растительного происхождения, действующее на микротрубочечный аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, важного для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «пучков» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после введения препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составлял от 3 до 52,7 часов, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

Во время 3-часовых инфузий фармакокинетика паклитаксела при увеличении дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (с 135 до 175 мг/м² площади тела) максимальная концентрация в плазме крови (С_max) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² площади тела путём 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель C_max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг•ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг•ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч•м² (диапазон: 11–38 л/ч•м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон: 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела у каждого пациента были минимальными. При многократных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой составляет от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом в виде соответственно 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

При применении паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации по применению этих лекарственных средств.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:
- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при наличии остаточной опухоли размером более 1 см после лапаротомии;
- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
Рак молочной железы:
- адъювантная терапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
- первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, либо при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).
Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
Саркома Капоши (СК) у пациентов с ВИЧ-инфекцией (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к полиэтиленгликолю рицинолея).
Беременность и период грудного вскармливания.
Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5×10⁹/л; у пациентов с саркомой Капоши при ВИЧ-инфекции — < 1×10⁹/л), тромбоцитопения (< 100×10⁹/л).
Тяжёлые нарушения функции печени.
Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.
Вирусные инфекции.
Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с Паклитакселом-Виста, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должен осуществлять подготовленный персонал в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, включая использование защитной одежды (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). В случае попадания на кожу поражённые участки следует промыть водой с мылом. На этих участках возможны жжение, зуд и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании аэрозолей паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворённый осадок, препарат использовать нельзя — такой флакон подлежит уничтожению в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, поскольку они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведёт к потере стерильности. Приготовление раствора для инфузии.

Перед инфузией Паклитаксел-Виста должен быть разведен в асептических условиях. Паклитаксел разводят в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида, 5 % растворе глюкозы или 5 % растворе глюкозы с 0,9 % раствором натрия хлорида (1:1), либо в растворе Рингера с добавлением 5 % раствора глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором хлорида натрия (1:1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента введения несёт пользователь. Разведённые растворы не следует хранить в холодильнике.

После приготовления раствор может быть мутным. Это связано с наличием растворителя в концентрате. Не рекомендуется использовать фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел-Виста следует проводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,22 мкм. При введении через такую систему значительных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Редко сообщалось об образовании осадка во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы снизить риск осаждения, препарат Паклитаксел-Виста следует использовать как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Инфузионную систему перед использованием необходимо тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать внешний вид раствора и прекратить инфузию, если появился осадок.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, подлежат уничтожению в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичника, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является СYР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный приём кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых средств на основе имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна, поэтому паклитаксел следует с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в данном лекарственном средстве.

Особенности применения.

Лечение препаратом Паклитаксел-Виста должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку во время введения препарата возможна экстравазация, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н₂-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-Виста следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются опосредованными гистамином реакциями. В случае возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, а повторное введение препарата не допускается.

Такие побочные симптомы, как гиперемия или другие кожные реакции, не требуют прекращения терапии. Препарат содержит полигоксилорицинолевое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Подавление функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является дозоограничивающим токсическим эффектом препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Повторное назначение препарата пациентам возможно только после восстановления уровня нейтрофилов до ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши) и тромбоцитов — до ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Нарушения функции печени. Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдалось. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом отсутствует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможны развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдавшего СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять особое внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. При тяжелой периферической нейропатии в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел отдельно или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Этанол. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства у детей и пациентов с повышенным риском, например у пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией. Наличие этанола в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрьартериального введения препарата.

Внутрьартериальное применение

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. При появлении таких реакций дозу паклитаксела следует снизить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует использовать средства контрацепции по крайней мере в течение 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Другие предупреждения.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом. Паклитаксел содержит полигоксилорицинолевое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Гормональная контрацепция запрещена в случае HR+-опухолей.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и снижает фертильность у крыс. Недостаточно данных о применении паклитаксела у беременных женщин. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность в процессе лечения паклитакселом, а в случае наступления беременности необходимо немедленно сообщить врачу. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны использовать надежные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно сообщить врачу, если беременность все же наступила.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на период лечения паклитакселом.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимо ли это к людям. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что лекарственное средство Паклитаксел-Виста содержит алкоголь, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8‑20 мг – для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30‑60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30‑60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно, 50 мг внутривенно	За 30‑60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

паклитаксел в дозе 175 мг/м² площади тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² площади тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендованная доза паклитаксела — 220 мг/м² площади тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендованная доза препарата составляет 100 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных относительно дозирования у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначение паклитаксела.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования у пациентов с нарушениями функции почек. Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши — на 25 %).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Виста необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-Виста 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и 14 суток — при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок не растворяется повторно. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, что характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте от 65 лет, а 2 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которому вводили паклитаксел как монотерапию при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были в возрасте до 65 лет, а 2 % — ≥ 75 лет, выявил более высокую частоту носовых кровотечений, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отека, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которому вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с недробно-клеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % — в возрасте от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте от 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии. Способ применения. Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка .

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные данные относятся к совокупной базе безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших паклитаксел в ходе клинических исследований в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет особенности, в конце этого раздела выделен отдельный подраздел с данными клинических исследований, в которых участвовали 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных реакций у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и неделенным раком легкого существенно не различаются. Возраст не оказывал влияния на какие-либо из наблюдаемых видов токсичности.

Монотерапия

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, однако случаев лихорадки не зарегистрировано. Тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней наблюдалась только у 1 % пациентов. Отмечалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 50000/мм³ у незначительного числа пациентов по крайней мере один раз в ходе исследования, а также анемия (частота и тяжесть эпизодов анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, возникает чаще и является более тяжелым побочным эффектом при 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м² (невротоксичность — в 85 % случаев, тяжелая — в 15 %), чем при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м² (периферическая нейропатия — в 25 % случаев, тяжелая — в 3 %) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с неделенным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, частота выраженной невротоксичности была значительно выше. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она становится причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, возникшая в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, установлено, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек; нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров; генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, в основном приливы и сыпь, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали у 60 % пациентов, и у 13 % пациентов она была тяжелой.

В местах инъекции может наблюдаться местный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Имеются единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных воспалительных реакциях в области предыдущей экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До настоящего времени не существует специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидается большинством пациентов, страдающих облысением. Ниже приведен перечень побочных реакций, наблюдавшихся при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), и побочных реакций, полученных из постмаркетингового опыта. Последние могут быть отнесены к паклитакселу независимо от схемы лечения.

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности. Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — с летальным исходом.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Очень редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто: нейтропеническая лихорадка*.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь). Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мероприятий (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечасто: потеря и увеличение массы тела.

Очень редко: анорексия*.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Психические расстройства

Очень редко: спутанность сознания*.

Со стороны нервной системы

Очень часто: невротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, изменение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*.

Очень редко: вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки («grand mal»)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*.

Со стороны органов зрения

Нечасто: сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигающая скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко: ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия.

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асцит*, эзофагит*, запор*, дегидратация*.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция.

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменения цвета ногтей.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, многоформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца), фолликулит*.

Частота неизвестна: склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине. Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: боль, отек, включая периферический и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели

Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови*.

* Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения за паклитакселом.

** Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидом (АЦ), наблюдались невротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, получавшими только АЦ. Частота этих побочных реакций соответствовала монотерапии паклитакселом, указанной выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, длившаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41 % пациентов, и нейтропения, длившаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении IV степени тяжести, длившейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в течение 1,3 % курсов терапии. В ходе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), приведших к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 75000/мм³ по крайней мере один раз в ходе лечения. О случаях кровотечений, связанных с паклитакселом, сообщалось у < 3 % пациентов, однако эти кровотечения были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) у 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином невротоксичность, в основном периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при введении 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов (невротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении 135 мг/м² в течение 24 часов (невротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые).

У пациентов с неделенным раком легкого и с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой невротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведены данные, относящиеся к:

двум крупным исследованиям химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток);
двум исследованиям III фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы — одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток);
двум исследованиям III фазы лечения поздних стадий неделенного рака легкого (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть невротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² площади тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных реакций (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % против 1 %), инфекция (46 % против 27 %), озноб (42 % против 4 %), лихорадка (47 % против 23 %), кашель (42 % против 22 %), сыпь (39 % против 18 %), артралгия (37 % против 21 %), тахикардия (12 % против 4 %), диарея (45 % против 30 %), артериальная гипертензия (11 % против 3 %), носовое кровотечение (18 % против 4 %), акне (11 % против 3 %), простой герпес (12 % против 3 %), случайная травма (13 % против 3 %), бессонница (25 % против 13 %), ринит (22 % против 5 %), синусит (21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции (7 % против 1 %). Некоторые из указанных различий в частоте могут быть связаны с большим количеством и продолжительностью курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была схожей.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составила < 1 % как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (NYHA класс I/II 10 % против 0 %; NYHA класс III/IV 2 % против 1 %), и летальные исходы наблюдались редко. В отдельных случаях нарушения функции сердца (при комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых отдельных случаев.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у пациентов, которым одновременно с препаратом проводили лучевую терапию.

Побочные реакции у пациентов с СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимы. Угнетение функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляла > 7 суток у 41 % пациентов и 30–35 суток у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов и в течение 1,3 % курсов терапии. В ходе лечения паклитакселом было зафиксировано 3 случая развития сепсиса (2,8 %), связанных с лекарственным средством, имевших летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50000 клеток/мм³) — у 9 %. Только у 14 % пациентов по крайней мере 1 раз в ходе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75000 клеток/мм³. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, однако кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузию эритроцитарной массы требовали 21 % пациентов.

Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан по времени. Кроме того, было зафиксировано 47 случаев со смертельным исходом вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гепатобилиарные нарушения

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более 50 % из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина у 28 % пациентов, щелочной фосфатазы — у 43 % пациентов, АСТ (СГОТ — сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза) — у 44 % пациентов. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит полисорбат рицинола, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

После вскрытия флакона перед разведением

Доказана химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полисорбат рицинола, входящий в состав Паклитаксел-Виста, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации масла рицинола. Поэтому приготовление, хранение и введение растворов для инфузий необходимо осуществлять с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг) или по 16,7 мл (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43,33 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Актавис Италия С.п.А.

Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.