Paclitaxel-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PAZITAXEL-VISTA (PACLITAXEL-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: acido citrico anidro, olio di ricino polietossilato, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, leggermente viscosa, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Taxani. Codice ATC: L01C D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli inibendo la depolimerizzazione, determinando così l'inibizione del normale processo di riorganizzazione dinamica della rete di microtubuli, fondamentale per le funzioni cellulari durante la mitosi e l'interfase del ciclo cellulare. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante tutto il ciclo cellulare, nonché la formazione di molteplici "stelle" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica.

La concentrazione plasmatica del paclitaxel dopo somministrazione endovenosa diminuisce secondo una cinetica bifasica.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata valutata dopo infusione del farmaco alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² per 3 e 24 ore rispettivamente. Il tempo medio di dimezzamento della fase terminale varia da 3 a 52,7 ore, mentre i valori medi di clearance totale variano da 11,6 a 24 l/ora/m²; la clearance totale tende a diminuire a concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia da 198 a 688 l/m², indicando un intenso distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti.

Durante le infusioni di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel diventa non lineare con l'aumento della dose. Aumentando la dose del farmaco del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica (Cmax) aumentava e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentava rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose di 3 ore, il valore medio di Cmax in 19 pazienti con sarcoma di Kaposi è stato di 1530 ng/ml (intervallo: 761–2860 ng/ml), l'AUC media di 5619 ng•ora/ml (intervallo: 2609–9428 ng•ora/ml), la clearance di 20,6 l/ora•m² (intervallo: 11–38 l/ora•m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo: 121–638 l/m²) e il tempo di dimezzamento nella fase terminale di 23,7 ore (intervallo: 12–33 ore).

Le fluttuazioni del livello di esposizione sistemica al paclitaxel nei singoli pazienti sono state minime. Non si osserva accumulo del paclitaxel dopo numerosi cicli di trattamento. Studi in vitro mostrano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente chiarito. L'escrezione urinaria media del farmaco inalterato varia dall'1,3 al 12,6% della dose somministrata, indicando un intenso clearance non renale. I principali prodotti del metabolismo sono i metaboliti idrossilati. È probabile che il paclitaxel sia metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450 ed eliminato attraverso la bile.

Dopo somministrazione di paclitaxel marcato con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività è stato escreto nelle feci sotto forma di 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel rispettivamente. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione CYP2C8+CYP3A4 rispettivamente. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale o epatica sul metabolismo del paclitaxel dopo infusione di 3 ore non è stato studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto ad emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in combinazione, si è osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l'esposizione plasmatica totale alla doxorubicina è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Per l'uso di paclitaxel in combinazione con altre terapie, si raccomanda di consultare le istruzioni appropriate per cisplatino, doxorubicina e trastuzumab per ulteriori informazioni sull'uso di questi medicinali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cancro dell'ovaio:
  • trattamento di prima linea del cancro dell'ovaio, nonché in combinazione con cisplatino nel carcinoma ovarico avanzato o con tumore residuo di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
  • trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico metastatico in caso di inefficacia della terapia standard a base di platino.
• Cancro al seno:
  • terapia adiuvante in pazienti con interessamento dei linfonodi dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
  • chemioterapia primaria del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in combinazione con antracicline o con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunostoricochimico o in presenza di controindicazioni alla terapia con antracicline;
  • monoterapia del carcinoma mammario metastatico in pazienti ai quali non è prevista una terapia standard con antracicline o in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia).
• Sarcoma di Kaposi (SK) in pazienti con AIDS (terapia di seconda linea del sarcoma di Kaposi avanzato in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al paclitaxel o a qualsiasi altro componente del medicinale (in particolare all'olio di ricino polietossilato).
• Gravidanza e allattamento.
• Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili < 1,5×10⁹/l; nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi, numero di neutrofili < 1×10⁹/l), trombocitopenia (< 100×10⁹/l).
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.
• Infezioni virali.
• Malattie cardiovascolari.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale medico

Nell'uso del Paclitaxel-Vista, come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata, nel rispetto di tutte le norme di asepsi. È necessario adottare tutte le misure per evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la pelle e le mucose, utilizzando in particolare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono manifestarsi formicolio, sensazione di calore e arrossamento cutaneo. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. L'inalazione di soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Il raffreddamento di fiale non aperte può causare la formazione di un precipitato, che si dissolve con un'accurata agitazione o anche senza mescolamento raggiungendo la temperatura ambiente. Questo fenomeno non influisce sulla qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato non solubile, il prodotto non deve essere utilizzato e la fiala deve essere smaltita secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Non si raccomanda l'uso di dispositivi dosatori o aghi del tipo Chemo, poiché possono danneggiare il tappo in gomma della fiala, compromettendo la sterilità.

Preparazione della soluzione per infusione.

Prima dell'infusione, il Paclitaxel-Vista deve essere diluito in condizioni asettiche. Il paclitaxel viene diluito con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio, soluzione glucosio 5%, soluzione glucosio 5% con cloruro di sodio 0,9% (1:1) o soluzione di Ringer con glucosio 5% fino a una concentrazione compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione dopo diluizione con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio, soluzione glucosio 5%, soluzione glucosio 5% con cloruro di sodio 0,9% (1:1) o soluzione glucosio 5% in soluzione di Ringer (1:1) è stata dimostrata per 72 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata subito dopo la preparazione, l'utente è responsabile delle condizioni e della durata dello stoccaggio prima della somministrazione. Le soluzioni diluite non devono essere conservate in frigorifero.

Dopo la preparazione, la soluzione può risultare torbida a causa del solvente presente nel concentrato. Non si raccomanda l'uso della filtrazione per eliminare la torbidità. L'infusione con Paclitaxel-Vista deve essere effettuata attraverso filtri a membrana integrati nei sistemi di infusione con pori di diametro non superiore a 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva durante l'infusione con tale sistema.

Raramente sono stati segnalati fenomeni di precipitazione durante infusione di 24 ore. Sebbene la causa della precipitazione non sia nota, essa potrebbe verificarsi a causa di sovrasaturazione della soluzione. Per ridurre il rischio di precipitazione, il Paclitaxel-Vista deve essere somministrato il più rapidamente possibile dopo la diluizione, evitando un'eccessiva agitazione. Il sistema di infusione deve essere accuratamente sciacquato prima dell'uso. Durante l'infusione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di comparsa di precipitato.

Smaltimento.

Soluzioni non utilizzate, strumenti e materiali a contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto delle normative vigenti in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza la clearance del paclitaxel.

Nel trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino per il cancro dell'ovaio, si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con paclitaxel. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e la clearance del paclitaxel si riduce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro dell'ovaio sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi con l'accorciamento dell'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina, nel trattamento primario del carcinoma mammario metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel mediata da CYP2C8. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con altri enzimi oltre il CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel, pertanto i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. Le informazioni disponibili sull'eventuale interazione del paclitaxel con induttori e inibitori del CYP3A4 sono limitate; pertanto è necessaria cautela nell'uso concomitante di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione della clearance sistemica del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni sull'interazione del paclitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti; pertanto il paclitaxel deve essere utilizzato con cautela in pazienti sottoposti a terapia concomitante con inibitori della proteasi.

L'effetto di altri farmaci può essere alterato dalla presenza di alcol in questo medicinale.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con Paclitaxel-Vista deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata.

Poiché durante l'amministrazione del farmaco è possibile una extravasazione, si raccomanda un'attenta sorveglianza del sito di infusione per segni di possibile infiltrazione.

Prima dell'amministrazione del paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi, agenti antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando Paclitaxel-Vista viene utilizzato in combinazione con cisplatino, deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici appropriati), angioedema e orticaria generalizzata, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premedicazione adeguata. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediate dall'istamina. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico; il farmaco non deve essere riutilizzato.

Sintomi minori come iperemia o altre reazioni cutanee non richiedono l'interruzione della terapia. Il farmaco contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante del farmaco. Durante il trattamento è necessario determinare il conteggio delle cellule ematiche formate almeno due volte alla settimana. Il farmaco non deve essere ri-somministrato ai pazienti fino al ripristino dei livelli di neutrofili a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e delle piastrine a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nel sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie granulocitiche (G-CSF).

Alterazioni della funzione epatica. Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Con infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica. Tuttavia, con un'infusione prolungata di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di mielosoppressione profonda. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle modifiche del dosaggio per pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate. Non esistono informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi.

Gravi disturbi della conduzione cardiaca sono stati raramente osservati. In caso di comparsa di gravi disturbi della conduzione durante il trattamento con questo farmaco, deve essere iniziata una terapia appropriata e, se il trattamento prosegue, deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia. Gli eventi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con cancro al seno o ovarico. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del cancro al seno metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che dovranno ricevere questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventuale scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere controllata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del controllo della funzione ventricolare, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il potenziale beneficio del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Nel caso di prosecuzione della chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato più frequentemente (ogni 1-2 cicli).

Sebbene la neuropatia periferica sia comune, i sintomi gravi sono rari. In caso di neuropatia periferica grave, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel del 20% nei cicli successivi (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può manifestarsi già dopo il primo ciclo di trattamento e aggravarsi con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e cancro ovarico trattati con paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto paclitaxel da solo o ciclofosfamide seguito da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a chemioterapia precedente non costituisce una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Etanolo. Poiché il paclitaxel contiene etanolo, si deve considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti potenziali. L'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Questa informazione deve essere presa in considerazione nell'uso del medicinale in bambini e in pazienti a rischio aumentato, ad esempio pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Devono essere adottate tutte le precauzioni per evitare l'amministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intraarteriosa del farmaco.

Applicazione intraarteriosa

Devono essere adottate tutte le precauzioni per evitare l'amministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intraarteriosa del farmaco.

Colite pseudomembranosa

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata la comparsa di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, raramente si è verificata mucosite grave. In caso di comparsa di tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia al torace, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione, sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale.

Uso combinato con altri agenti antineoplastici

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), si devono considerare le raccomandazioni per l'uso di tali farmaci.

Teratogenicità, embriotossicità e mutagenicità

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni in diversi modelli sperimentali; pertanto, i pazienti in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre precauzioni

I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel. Il paclitaxel contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori HR+.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Gravidanza

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti embriotossici e fetotossici negli esperimenti sui conigli e riduce la fertilità nei ratti. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di paclitaxel in donne in gravidanza. Come altri farmaci citotossici, il paclitaxel rappresenta un potenziale rischio per il feto. Pertanto, il paclitaxel è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età fertile non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di gravidanza. Le donne e gli uomini in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico se si verifica una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il paclitaxel passi nel latte materno umano. Il paclitaxel è controindicato nelle donne che allattano. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Fertilità

È stato dimostrato che il paclitaxel riduce la fertilità nei ratti. Non è noto se questo effetto si applichi agli esseri umani. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di effettuare la crioconservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del rischio di sterilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata concentrazione e una rapida reazione psicomotoria. Si deve considerare che il medicinale Paclitaxel-Vista contiene alcol e che alcuni effetti indesiderati possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Prima di iniziare il trattamento con paclitaxel, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo la seguente modalità:

La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa mediante sistemi di infusione dotati di filtri a membrana integrati con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm. Chemioterapia di prima linea del cancro ovarico

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino.

In base alla durata dell'infusione, si raccomandano due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m2 di superficie corporea deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del cancro ovarico

Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante 3 infusione endovenose. Solitamente non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del cancro al seno

Il paclitaxel deve essere somministrato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide. Si raccomanda di somministrare il paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante 3 infusione endovenose. Devono essere effettuati 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea del cancro al seno

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2 di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m2 di superficie corporea, somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Nel trattamento combinato con trastuzumab, si raccomanda di somministrare il paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, con intervalli tra i cicli di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive dosi di trastuzumab, se la precedente somministrazione è stata ben tollerata.

Chemioterapia di seconda linea del cancro al seno

Si raccomanda di somministrare il paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante 3 infusione endovenose. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS

La dose raccomandata del farmaco è di 100 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Trattamento di pazienti con compromissione epatica

I dati sulla dose per pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato sono insufficienti. Il paclitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Trattamento di pazienti con compromissione renale

I dati sulla modifica della dose per pazienti con compromissione renale sono insufficienti. Le seguenti dosi di paclitaxel devono essere adattate in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nel caso di sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nel caso di sarcoma di Kaposi). Nei pazienti che hanno avuto neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 0,5×109/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con sarcoma di Kaposi – del 25%).

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

Prima dell'uso, il concentrato per la preparazione della soluzione per infusione Paclitaxel-Vista deve essere diluito, rispettando le norme di asepsi, con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Quando si preleva più volte il concentrato dal flacone, il farmaco mantiene stabilità microbiologica, fisica e chimica fino a 28 giorni a una temperatura di 25 °C.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo Paclitaxel-Vista con soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 51 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C e per 14 giorni se conservate a una temperatura di 2-8 °C. Il prodotto refrigerato può formare un precipitato, ma può riportarsi in soluzione a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si dissolve. Il congelamento non influenza la durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente deve monitorare la durata e le condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione preparate possono apparire torbide a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana integrati nei sistemi di infusione con dimensione dei pori < 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva durante la somministrazione attraverso tale sistema.

Le soluzioni per infusione preparate non richiedono protezione dalla luce.

Sono stati segnalati singoli casi di formazione di precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (di solito alla fine del periodo di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scuotimenti eccessivi, vibrazioni e agitazione. Il sistema di infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dai sacchetti, sistemi di infusione o altro materiale medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori di materiali privi di PVC (bottiglie di vetro, polipropilene, sacchetti di polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso sistemi di infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con brevi tubi in PVC, poiché ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non si raccomandano ulteriori riduzioni del dosaggio, oltre a quelle previste per tutti i pazienti. Su 229 pazienti sottoposti a monoterapia con paclitaxel per cancro al seno, il 13% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 2% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non si sono verificati casi più frequenti di tossicità. Tuttavia, un'analisi successiva su 981 pazienti sottoposti a paclitaxel come monoterapia per cancro al seno metastatico, di cui il 15% aveva un'età inferiore a 65 anni e il 2% aveva un'età pari o superiore a 75 anni, ha rilevato una maggiore frequenza di emorragia nasale, diarrea, disidratazione, malessere e edema periferico rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Su 421 pazienti con adenocarcinoma del pancreas trattati con paclitaxel e gemcitabina in uno studio randomizzato, il 41% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 10% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di decidere sulla terapia. Su 514 pazienti con carcinoma non a piccole cellule trattati con paclitaxel in combinazione con carboplatino, il 31% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 3,5% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia si sono verificate più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. L'esperienza con l'uso di paclitaxel/carboplatino in pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Un modello farmacocinetico/farmacodinamico basato sui dati di 125 pazienti con tumori solidi diffusi ha evidenziato che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più sensibili allo sviluppo di neutropenia durante il primo ciclo di terapia. Modalità di somministrazione. Il paclitaxel deve essere somministrato esclusivamente in centri specializzati per la somministrazione di citostatici e sotto la supervisione di un oncologo qualificato.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia del paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio .

Manifestazioni: le principali complicanze attese in caso di sovradosaggio sono soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose. Trattamento: in caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. Non esiste un antidoto specifico per il paclitaxel.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i dati riportati si riferiscono alla base complessiva di sicurezza relativa a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia durante studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti affetti da sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche distinte, alla fine di questa sezione è presente un paragrafo separato contenente i dati degli studi clinici condotti su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti con cancro ovarico, cancro al seno e carcinoma non a piccole cellule del polmone non differiscono in modo significativo. L'età non ha avuto alcun effetto sui tipi di tossicità osservati.

Monoterapia

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è l'inibizione della funzione del midollo osseo. È stata osservata neutropenia grave (< 500/mm³) nel 28% dei pazienti, ma non sono stati registrati casi di febbre. Solo nell'1% dei pazienti la neutropenia grave è durata ≥ 7 giorni. È stata osservata trombocitopenia con livelli di piastrine < 50.000/mm³ in un numero limitato di pazienti almeno una volta durante lo studio, e anemia (la frequenza e la gravità degli episodi di anemia dipendono dal livello emoglobinico iniziale). È stato riportato il sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano. La neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica probabilmente più frequentemente ed è un effetto indesiderato più grave quando il paclitaxel viene somministrato per infusione di 3 ore a dosi di 175 mg/m² (neurotossicità nel 85% dei casi, grave nel 15%) rispetto all'infusione di 24 ore a dosi di 135 mg/m² di paclitaxel (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. Nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone e carcinoma ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave è risultata nettamente più elevata. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. A volte può portare all'interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ipotensione richiedente intervento terapeutico; angioedema; disturbi respiratori richiedenti broncodilatatori; orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (< 1% di tutti i pazienti). Nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di trattamento) si sono verificate reazioni di ipersensibilità lievi. Tali reazioni lievi, principalmente vampate e eruzioni cutanee, non richiedevano interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, e nel 13% dei pazienti erano gravi.

Nel sito di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati singoli casi di desquamazione e/o necrosi cutanea associati all'estrapolazione. Inoltre, può verificarsi un cambiamento del colore della pelle. Sono stati registrati singoli casi di reazioni cutanee, note come reazioni infiammatorie locali nell'area di precedente estrapolazione, dopo somministrazione di paclitaxel in un altro sito. Attualmente non esiste un trattamento specifico per le reazioni da estrapolazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di infusione si è verificato immediatamente durante un'infusione prolungata o dopo 7-10 giorni.

Alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di perdita di capelli si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una significativa caduta dei capelli ≥ 50%. Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati osservati con la monoterapia con paclitaxel mediante infusione di 3 ore nel trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici) e degli effetti indesiderati derivanti dall'esperienza post-marketing. Questi ultimi possono essere attribuiti al paclitaxel indipendentemente dal regime terapeutico.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni

Molto frequente: infezioni (principalmente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in singoli casi con esito fatale.

Non frequente: infezioni gravi, shock settico.

Raro: polmonite*, peritonite*, sepsi*.

Molto raro: colite pseudomembranosa.

Dal sistema ematico e linfatico

Molto frequente: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza al sanguinamento.

Frequente: febbre neutropenica*.

Non frequente: anemia grave.

Raro: neutropenia febbrile*.

Molto raro: leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastico*.

Frequenza non nota: coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC), spesso in combinazione con sepsi o insufficienza multiorgano*.

Dal sistema immunitario

Molto frequente: reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate ed eruzioni cutanee). Non frequente: reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa e ipertensione arteriosa).

Raro: reazioni anafilattiche*.

Molto raro: shock anafilattico* (inclusi reazioni di ipersensibilità con esito fatale).

Frequenza non nota: broncospasmo.

Dal metabolismo e nutrizione

Non frequente: perdita e aumento di peso corporeo.

Molto raro: anoressia*.

Frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi psichici

Molto raro: stato confusionale*.

Dal sistema nervoso

Molto frequente: neurotossicità** (principalmente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza.

Frequente: depressione, neuropatia grave (principalmente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, disturbi del pensiero, ipocinesia, disturbi della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto.

Raro: neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali)*.

Molto raro: neuropatia autonomica (che porta a ileo paralitico e ipotensione ortostatica)*, crisi epilettiche maggiori ("grand mal")*, convulsioni*, encefalopatia*, vertigini*, cefalea*, atassia*.

Da organi della vista

Non frequente: secchezza oculare, riduzione della vista, deficit del campo visivo.

Molto raro: danno al nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma scintillante)*, specialmente nei pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate.

Frequenza non nota: edema maculare*, fotopsie*, opacità fluttuante del corpo vitreo*.

Da orecchio e labirinto

Molto raro: danni ototossici*, perdita dell'udito*, acufeni*, vertigini*.

Dal cuore

Frequente: bradicardia, tachicardia, palpitazioni, svenimento.

Non frequente: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, blocco atrioventricolare e svenimento, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistoli.

Raro: insufficienza cardiaca.

Molto raro: fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare*.

Dal sistema vascolare

Molto frequente: ipotensione arteriosa.

Frequente: vasodilatazione (vampate).

Non frequente: trombosi, ipertensione arteriosa, tromboflebite.

Molto raro: shock*.

Frequenza non nota: flebite*.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequente: epistassi.

Raro: insufficienza respiratoria*, embolia polmonare*, fibrosi polmonare*, polmonite interstiziale*, dispnea*, versamento pleurico*.

Molto raro: tosse*, ipertensione polmonare*.

Dal tratto gastrointestinale

Molto frequente: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale.

Frequente: secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia.

Raro: ostruzione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite acuta*.

Molto raro: trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, colite neutropenica*, ascite*, esofagite*, costipazione*, disidratazione*.

Dal sistema epatobiliare

Molto raro: necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (sono stati osservati casi con esito fatale).

Da cute e tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia.

Frequente: cambiamenti temporanei e lievi delle unghie e della pelle, secchezza cutanea, acne.

Non frequente: cambiamenti del colore delle unghie.

Raro: prurito*, eruzione cutanea*, eritema*, gonfiore*.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi* (ai pazienti trattati con paclitaxel si raccomanda di indossare abiti a maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere braccia e gambe dall'esposizione al sole), follicolite*.

Frequenza non nota: sclerodermia*, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare*.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Molto frequente: artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia, dolore alla schiena. Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico*.

Da reni e sistema urinario

Frequente: disuria.

Raro: insufficienza renale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: dolore, gonfiore, incluso gonfiore periferico e gonfiore del viso.

Frequente: reazioni nel sito di iniezione (inclusi gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle; l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea).

Raro: dolore toracico, brividi, aumento della temperatura corporea*, disidratazione*, astenia*, gonfiore*, malessere*. Sono stati riportati singoli casi di recidive di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco. Parametri di laboratorio

Frequente: aumento significativo (5 volte o più rispetto ai valori normali) degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina).

Non frequente: aumento significativo del livello di bilirubina.

Raro: aumento del livello ematico di creatinina*.

* Riportato durante il monitoraggio post-marketing del paclitaxel.

** Possono persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Nei pazienti con cancro al seno che hanno ricevuto paclitaxel come terapia adiuvante dopo una terapia combinata standard con antracicline e ciclofosfamide (AC), sono stati osservati neurotossicità, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo AC. La frequenza di questi effetti indesiderati era coerente con la monoterapia con paclitaxel, come indicato sopra.

Tossicità ematica e linfatica

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, la neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di terapia, la neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La neutropenia è durata oltre 7 giorni nel 41% dei pazienti e da 30 a 35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito fatale.

La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed era grave (< 50.000/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso sotto i 75.000/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Sono stati riportati episodi di emorragia legati al paclitaxel in < 3% dei pazienti, ma tali emorragie erano localizzate. L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Terapia combinata

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica più frequentemente ed è più grave con l'infusione di 175 mg/m² di paclitaxel per 3 ore (effetti neurotossici nel 85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto all'infusione di 135 mg/m² per 24 ore (effetti neurotossici nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%).

Nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone e nei pazienti con cancro ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave aumentava. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. A volte può portare all'interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia esistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

I pazienti che hanno ricevuto paclitaxel e cisplatino hanno un rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino nel trattamento di tumori ginecologici.

I dati seguenti si riferiscono a:

• due grandi studi di chemioterapia di prima linea per cancro ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti);
• due studi di fase III di chemioterapia di prima linea per cancro al seno metastatico – uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti); un secondo studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab; 188 pazienti);
• due studi di fase III sul trattamento delle fasi avanzate di carcinoma non a piccole cellule del polmone (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con cancro ovarico che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità erano maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione erano inferiori nel gruppo che ha ricevuto paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto al gruppo che ha ricevuto ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per cancro al seno metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea erano maggiori con l'infusione di paclitaxel a dosi di 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore, 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina a dosi di 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia con paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) erano inferiori rispetto al trattamento con lo schema FAC. Ciò può essere parzialmente spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza delle seguenti reazioni avverse (indipendentemente dal loro legame causale con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con cancro al seno metastatico era maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% contro 1%), infezione (46% contro 27%), brividi (42% contro 4%), febbre (47% contro 23%), tosse (42% contro 22%), eruzione cutanea (39% contro 18%), artralgia (37% contro 21%), tachicardia (12% contro 4%), diarrea (45% contro 30%), ipertensione arteriosa (11% contro 3%), epistassi (18% contro 4%), acne (11% contro 3%), herpes simplex (12% contro 3%), trauma accidentale (13% contro 3%), insonnia (25% contro 13%), rinite (22% contro 5%), sinusite (21% contro 7%) e reazioni nel sito di iniezione (7% contro 1%). Alcune di queste differenze di frequenza possono essere attribuite al maggior numero e alla maggiore durata dei cicli di trattamento con la combinazione paclitaxel/trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza degli effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab era simile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con cancro al seno metastatico che hanno ricevuto doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti che hanno ricevuto terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). L'insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata < 1% sia con il trattamento con paclitaxel, sia con paclitaxel in combinazione con doxorubicina, sia con la terapia standard con lo schema FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi cardiaci nei pazienti precedentemente trattati con antracicline erano maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (NYHA classe I/II 10% contro 0%; NYHA classe III/IV 2% contro 1%), e gli esiti fatali sono stati rari. In singoli casi, i disturbi cardiaci (nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline) sono stati associati a esito fatale. Tutti i pazienti hanno risposto al trattamento appropriato, ad eccezione dei singoli casi sopra menzionati.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata osservata in pazienti ai quali è stata contemporaneamente somministrata radioterapia insieme al farmaco.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS affetti da sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e in quelli con altri tumori solidi trattati con monoterapia con paclitaxel erano comparabili. L'inibizione della funzione del midollo osseo è stato l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di terapia, la neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, la neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata > 7 giorni nel 41% dei pazienti e da 30 a 35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, la neutropenia si è risolta entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV con durata ≥ 7 giorni è stata del 22%. La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati registrati 3 casi di sviluppo di sepsi (2,8%), correlati al farmaco, con esito fatale. La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, e la trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso sotto i 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Episodi di emorragia correlati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma le emorragie erano localizzate.

L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti, e l'anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Sono stati osservati 128 casi di sindrome DIC, 31 dei quali correlati temporalmente. Inoltre, sono stati registrati 47 casi con esito fatale dovuto a coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi epatobiliari

Tra i pazienti con funzionalità epatica iniziale normale (più del 50% di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi) è stato osservato un aumento della bilirubina nel 28% dei pazienti, della fosfatasi alcalina nel 43%, dell'AST (SGOT - glutammato-ossalacetato transaminasi sierica) nel 44%. Un aumento significativo di ciascuno di questi parametri è stato osservato nell'1% dei casi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Il farmaco contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è importante. Permette di continuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

All'apertura del flacone prima della diluizione

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica per 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura la soluzione concentrata per infusione può essere conservata per non più di 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico).

Dopo la diluizione

Dopo la diluizione, la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 27 ore a temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato contenuto in Paclitaxel-Vista può causare la migrazione del dietilexilftalato (DEHP) dai contenitori in PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, la preparazione, la conservazione e la somministrazione delle soluzioni per infusione devono essere effettuate utilizzando contenitori e sistemi privi di PVC.

Non utilizzare con altri solventi, tranne quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

5 ml (30 mg) o 16,7 ml (100 mg) o 25 ml (150 mg) o 43,33 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) in flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.