Paclitaxel-Vista

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento PACLITAXEL-VISTA (PACLITAXEL-VISTA)

Composición:

principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado contiene 6 mg de paclitaxel;

sustancias auxiliares: ácido cítrico anhidro, aceite ricino etoxilado, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, ligeramente viscosa, de color incoloro a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Taxanos. Código ATC: L01C D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El paclitaxel es un antimitótico de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización, lo que provoca la supresión del proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, proceso esencial para las funciones celulares durante la mitosis y la interfase del ciclo celular. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anómalas o "agregados" de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

La concentración plasmática de paclitaxel tras administración intravenosa disminuye según una cinética bifásica.

La farmacocinética del paclitaxel se determinó tras la infusión del fármaco en dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas, respectivamente. El período medio de semivida terminal osciló entre 3 y 52,7 horas, y los valores medios de aclaramiento total variaron entre 11,6 y 24 l/h/m²; el aclaramiento total tiende a disminuir a concentraciones plasmáticas más elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio osciló entre 198 y 688 l/m², lo que indica una intensa distribución extravascular y/o unión a tejidos.

Durante las infusiones de 3 horas, la farmacocinética del paclitaxel se vuelve no lineal al aumentar la dosis. Al incrementar la dosis del fármaco en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmáx) aumentó y el área bajo la curva de la cinética concentración-tiempo (AUC) aumentó en un 75 y 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas, el valor medio de Cmáx en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng•h/ml (rango: 2609–9428 ng•h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h•m² (rango: 11–38 l/h•m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

Las fluctuaciones en el nivel de exposición sistémica al paclitaxel en cada paciente fueron mínimas. Tras múltiples ciclos de tratamiento, no se observó acumulación del paclitaxel. Los estudios in vitro muestran que entre el 89 y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye en la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos no ha sido completamente elucidado. La excreción media total del fármaco inalterado en la orina oscila entre el 1,3 y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un intenso aclaramiento no renal. Los principales productos del metabolismo son los metabolitos hidroxilados. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450 y se excreta por la bilis.

Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radiactividad se excretó en heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8+CYP3A4. No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras infusiones de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y fue tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de 3 horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteración de la función renal.

Cuando se administra en combinación con doxorrubicina, se ha observado un aumento en la duración de la distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Al administrar paclitaxel inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Para la utilización del paclitaxel en combinación con otros tratamientos, se debe consultar la información correspondiente en las instrucciones de uso del cisplatino, doxorrubicina y trastuzumab para obtener más detalles sobre la administración de estos medicamentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de ovario:
  • fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas extendidas de cáncer de ovario o en tumores residuales tras laparotomía de tamaño superior a 1 cm;
  • fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico si la terapia estándar con fármacos de platino ha resultado ineficaz.
• Cáncer de mama:
  • tratamiento adyuvante en pacientes con afectación ganglionar tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamidas;
  • quimioterapia primaria de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecte mediante inmunohistoquímica sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) o cuando existan contraindicaciones para el tratamiento con antraciclinas;
• monoterapia para cáncer de mama metastásico en pacientes a quienes no se planifica terapia estándar con antraciclinas, o cuando la terapia previa con antraciclinas haya sido ineficaz.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no sea posible la cirugía y/o radioterapia).
• Sarcoma de Kaposi (SK) en pacientes con SIDA (terapia de segunda línea para sarcoma de Kaposi diseminado cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales haya sido ineficaz).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquier otro componente del medicamento (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).
• Embarazo y período de lactancia.
• Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos < 1,5×10⁹/l; en pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA, recuento de neutrófilos < 1×10⁹/l), trombocitopenia (< 100×10⁹/l).
• Alteraciones hepáticas graves.
• Infecciones concomitantes graves y no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.
• Infecciones virales.
• Enfermedades cardiovasculares.

Medidas especiales de seguridad.

Instrucciones para el personal médico

Al manipular Paclitaxel-Vista, al igual que con otros fármacos citostáticos, se debe extremar la precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en un área especialmente designada, cumpliendo todas las normas de asepsia. Se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, utilizando para ello ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si el contacto ocurre, las zonas afectadas de la piel deben lavarse inmediatamente con agua y jabón. Pueden presentarse sensación de picazón, calor y enrojecimiento en las zonas expuestas. Si el fármaco entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, ardor de garganta y náuseas.

Al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el fármaco, que se disuelve mediante agitación suave o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse el fármaco; el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

No se recomienda el uso de dispensadores o agujas tipo Chemo, ya que pueden dañar el tapón de goma del frasco, lo que provocaría pérdida de esterilidad. Preparación de la solución para infusión.

Antes de la infusión, Paclitaxel-Vista debe diluirse en condiciones asépticas. El paclitaxel se diluye con solución isotónica de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (1:1), o solución de Ringer con glucosa al 5 %, hasta una concentración entre 0,3 y 1,2 mg/ml.

La estabilidad química y física de la solución tras la dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (1:1) o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer (1:1) ha sido demostrada durante 72 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el fármaco debe utilizarse inmediatamente. Si la solución no se administra inmediatamente tras su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento hasta su administración recae en el usuario. No se deben almacenar las soluciones diluidas en el refrigerador.

Tras su preparación, la solución puede presentarse turbia. Esto se debe a la presencia del solvente en el concentrado. No se recomienda filtrar para eliminar la turbidez. La infusión con Paclitaxel-Vista debe realizarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de infusión con un tamaño de poro no superior a 0,22 μm. No se han observado pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrar el fármaco mediante este sistema.

Rara vez se han notificado casos de precipitación durante infusión de 24 horas. Aunque la causa de la precipitación no es conocida, podría deberse a la sobresaturación de la solución. Para reducir el riesgo de precipitación, el fármaco Paclitaxel-Vista debe administrarse lo antes posible tras la dilución y debe evitarse una agitación excesiva. El sistema de infusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la infusión, se debe controlar regularmente la apariencia de la solución y suspender la infusión si se observa precipitación.

Eliminación.

Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben destruirse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, cumpliendo las normativas vigentes sobre la gestión de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La premedicación con cimetidina no afecta el aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de ovario, se recomienda administrar el paclitaxel antes del cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mielosupresión más grave y el aclaramiento del paclitaxel disminuye aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con la monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo del paclitaxel es parcialmente catalizado por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la transformación metabólica principal en humanos es la mediada por CYP2C8, que convierte el paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. No se espera una interacción clínicamente relevante con otras enzimas, aparte de CYP2C8. La administración simultánea de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retrasa la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos fármacos pueden usarse conjuntamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada, por lo que se requiere precaución al usar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros derivados de imidazol antifúngicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron terapia concomitante con múltiples fármacos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel al administrar nelfinavir y ritonavir, pero no indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente, por lo que debe administrarse con precaución a pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

La acción de otros fármacos puede verse alterada por la presencia de alcohol en este medicamento.

Características de uso.

El tratamiento con Paclitaxel-Vista debe realizarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado.

Dado que durante la administración del medicamento puede producirse extravasación, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con cisplatino, Paclitaxel-Vista debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de aparición de reacciones de hipersensibilidad graves, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático, no debiendo volver a administrarse el medicamento.

Síntomas secundarios como hiperemia u otras reacciones cutáneas no requieren la interrupción del tratamiento. El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico que limita la dosis del medicamento. Durante el tratamiento, se debe determinar el recuento de elementos formados en sangre al menos dos veces por semana. No se debe volver a administrar el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a niveles ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en casos de sarcoma de Kaposi) y el de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en casos de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF).

Alteraciones de la función hepática. El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, al administrar paclitaxel durante períodos más prolongados en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, hay datos insuficientes para formular recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca se han observado raramente. En caso de aparición de alteraciones graves de la conducción durante el tratamiento, se debe iniciar el tratamiento adecuado y, si se continúa con la administración del medicamento, debe realizarse un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda vigilar las constantes vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia. Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico que en pacientes con cáncer de mama u ovario. En estudios clínicos, se registró un caso de insuficiencia cardíaca tras el tratamiento con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que vayan a recibir esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar precozmente alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados indican alteraciones en la función cardíaca, incluso asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa con la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Aunque la neuropatía periférica ocurre frecuentemente, los síntomas graves son raros. En casos de neuropatía periférica grave, se recomienda reducir la dosis de paclitaxel en un 20 % en los ciclos posteriores (en un 25 % en pacientes con sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino. Los trastornos sensoriales generalmente mejoran o desaparecen en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente por quimioterapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Etanol. Dado que paclitaxel contiene etanol, debe considerarse su posible efecto en el sistema nervioso central y otros efectos potenciales. La administración del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Esta información debe tenerse en cuenta al utilizar el medicamento en niños y pacientes con riesgo aumentado, por ejemplo, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. La cantidad presente de alcohol en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Debe tomarse toda precaución para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Uso intraarterial

Debe tomarse toda precaución para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Colitis pseudomembranosa

Rara vez se han notificado casos de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibieron antibióticos simultáneamente. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se ha observado mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial

Durante la quimioterapia con paclitaxel en combinación con radioterapia torácica, independientemente del orden de administración, se han observado casos de neumonitis intersticial.

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Teratogenicidad, embriotoxicidad y mutagenicidad

Se ha demostrado que paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos en varios modelos experimentales. Por tanto, los pacientes en edad reproductiva y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos durante al menos 6 meses tras la finalización del tratamiento con paclitaxel (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otras advertencias

Los pacientes con insuficiencia renal grave no deben ser tratados con paclitaxel. Paclitaxel contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

La anticoncepción hormonal está contraindicada en tumores HR+.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Se ha demostrado que paclitaxel tiene efectos embriotóxicos y fetotóxicos en experimentos con conejos y reduce la fertilidad en ratas. No existen datos suficientes sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, paclitaxel representa un riesgo potencial para el feto. Por tanto, paclitaxel está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil no deben planificar un embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y deben informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Las mujeres y hombres en edad fértil y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

Lactancia

No se sabe si paclitaxel pasa a la leche materna humana. Paclitaxel está contraindicado en mujeres que amamantan. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel.

Fertilidad

Se ha demostrado que paclitaxel reduce la fertilidad en ratas. No se sabe si esto es aplicable a los seres humanos. Los pacientes de sexo masculino deben considerar la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera alta concentración y rapidez en las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que el medicamento Paclitaxel-Vista contiene alcohol, y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

Medicamento	Dosis	Momento de administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8‑20 mg – para pacientes con sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: 30‑60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenidramina (o un antihistamínico equivalente)	50 mg intravenosos	30‑60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg intravenosos, 50 mg intravenosos	30‑60 minutos antes de la administración de paclitaxel.

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión continua mediante sistemas de perfusión que incorporen filtros de membrana con poros de tamaño ≤ 0,22 μm. Quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino.

De acuerdo con la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
• paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea del cáncer de ovario

El paclitaxel se recomienda administrar en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. Habitualmente no se deben administrar más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante del cáncer de mama

El paclitaxel debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa durante 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea del cáncer de mama

Al emplearse en combinación con doxorubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal, administrado mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Al combinarse con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas con intervalos entre ciclos de 3 semanas. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, siempre que la administración previa haya sido bien tolerada.

Quimioterapia de segunda línea del cáncer de mama

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas durante 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico avanzado

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino. El paclitaxel debe administrarse en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas cada 2 semanas.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática

Existen datos insuficientes sobre la dosificación en pacientes con alteraciones de la función hepática leve o moderada. Está contraindicado el uso de paclitaxel en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal

Existen datos insuficientes sobre la corrección de la dosificación en pacientes con alteraciones de la función renal. Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi) y de plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi). En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Preparación de la solución para perfusión intravenosa

Antes de su uso, el concentrado para la preparación de la solución para perfusión de Paclitaxel-Vista debe diluirse, siguiendo las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Cuando se extrae varias veces el concentrado del frasco, el medicamento mantiene su estabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a una temperatura de 25 °C.

Las soluciones para perfusión preparadas diluyendo Paclitaxel-Vista con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 51 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C y durante 14 días si se almacenan a una temperatura de 2-8 °C. El producto enfriado puede precipitarse, pero puede volver a disolverse al mantenerse a temperatura ambiente (25 °C). El frasco debe desecharse si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve nuevamente. La congelación no afecta al período de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario debe controlar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para perfusión preparadas pueden presentar turbidez debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana incorporados en los sistemas de perfusión con poros de tamaño < 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarse a través de este sistema.

Las soluciones para perfusión preparadas no requieren protección contra la luz.

Se han recibido informes aislados sobre la formación de precipitado en la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del período de 24 horas). Aunque las causas exactas de la precipitación no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse sacudidas, vibraciones o agitaciones excesivas. El sistema de perfusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la administración, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe interrumpirse la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de polivinilcloruro (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes hechos de materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno o poliolefina) y administrarse a través de sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, lo que no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Pacientes de edad avanzada

No se recomiendan reducciones adicionales en el régimen de dosificación para pacientes de 65 años o más, aparte de las aplicables a todos los pacientes. De los 229 pacientes que recibieron monoterapia con paclitaxel por cáncer de mama, el 13 % tenía 65 años o más y el 2 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más no se observó mayor frecuencia de toxicidad. Sin embargo, un análisis adicional en 981 pacientes que recibieron paclitaxel como monoterapia por cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenían menos de 65 años y el 2 % tenían 75 años o más, reveló una mayor frecuencia de hemorragia nasal, diarrea, deshidratación, malestar general y edema periférico en comparación con pacientes de menos de 65 años. De los 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas que recibieron paclitaxel y gemcitabina en un estudio aleatorizado, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En pacientes de 75 años o más que recibieron paclitaxel y gemcitabina se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento. Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más deben evaluarse cuidadosamente antes de decidir iniciar el tratamiento. De los 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que recibieron paclitaxel en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. Las manifestaciones de mielosupresión, neuropatía periférica y artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes menores de 65 años. Existe una experiencia limitada con el uso de paclitaxel/carboplatino en pacientes de 75 años o más. Un modelado farmacocinético/farmacodinámico basado en datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados reveló que los pacientes de 65 años o más podrían ser más sensibles al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento. Vía de administración. El paclitaxel debe administrarse únicamente en centros especializados para la administración de citostáticos y bajo supervisión de un oncólogo calificado.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas: las principales complicaciones esperadas en caso de sobredosificación son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica e inflamación de las membranas mucosas. Tratamiento: en caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y administrarse tratamiento sintomático con control del recuento sanguíneo y del funcionamiento de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los datos presentados se refieren a la base de seguridad conjunta de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en el marco de estudios clínicos. Dado que el grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi presenta características distintas, al final de esta sección se incluye un apartado separado con datos de estudios clínicos que incluyeron a 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

La frecuencia e intensidad de las reacciones adversas en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico no difieren significativamente. La edad no influyó en ninguno de los tipos de toxicidad observados.

Monoterapia

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea. Se observó neutropenia grave (< 500/mm³) en el 28 % de los pacientes, pero no se registraron casos de fiebre. Solo en el 1 % de los pacientes se observó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se observó trombocitopenia con niveles de plaquetas < 50.000/mm³ en un número reducido de pacientes al menos una vez durante el estudio, y anemia (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina). Se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociado con sepsis o insuficiencia multiorgánica. La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, probablemente ocurre con mayor frecuencia y es un efecto adverso más grave cuando se administra paclitaxel mediante infusión de 3 horas a una dosis de 175 mg/m² (neurotoxicidad en el 85 % de los casos, grave en el 15 %), en comparación con la infusión de 24 horas a 135 mg/m² de paclitaxel (neuropatía periférica en el 25 % de los casos, grave en el 3 %) en combinación con cisplatino. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, la frecuencia de neurotoxicidad grave fue claramente mayor. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses después de la suspensión del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente derivada de un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que la neuropatía periférica puede persistir hasta 6 meses tras la suspensión del paclitaxel.

Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente fatales (hipotensión que requiere intervención terapéutica; angioedema; alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores; urticaria generalizada) en 2 pacientes (< 1 % de todos los pacientes). En el 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) se produjeron reacciones leves de hipersensibilidad. Estas reacciones leves, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, no requirieron intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

Se observó artralgia o mialgia en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 %.

En los sitios de inyección puede observarse hinchazón local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Existen informes aislados de descamación y/o necrosis cutánea asociadas con extravasación. También puede cambiar el color de la piel. Se han notificado casos aislados de reacciones cutáneas, conocidas como reacciones inflamatorias locales en el área de extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en otro sitio. Hasta la fecha no existe un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de infusión se observó durante la infusión prolongada o 7–10 días después.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de pérdida de cabello ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una caída significativa del cabello ≥ 50 %. A continuación se incluye una lista de reacciones adversas observadas con monoterapia de paclitaxel mediante infusión de 3 horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos) y reacciones adversas obtenidas de la experiencia poscomercialización. Estas últimas pueden atribuirse al paclitaxel independientemente del régimen de tratamiento.

La frecuencia de los efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuente: infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal.

Poco frecuente: infecciones graves, shock séptico.

Raro: neumonía*, peritonitis*, sepsis*.

Muy raro: colitis pseudomembranosa.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado.

Frecuente: fiebre neutropénica*.

Poco frecuente: anemia grave.

Raro: neutropenia febril*.

Muy raro: leucemia mieloide aguda*, síndrome mielodisplásico*.

Frecuencia desconocida: coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), frecuentemente asociada con sepsis o insuficiencia multiorgánica*.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy frecuente: reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas).

Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (especialmente hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa e hipertensión arterial).

Raro: reacciones anafilácticas*.

Muy raro: shock anafiláctico* (incluyendo reacciones de hipersensibilidad con resultado fatal).

Frecuencia desconocida: broncoespasmo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Poco frecuente: pérdida y aumento de peso.

Muy raro: anorexia*.

Frecuencia desconocida: síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos psiquiátricos

Muy raro: confusión*.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: neurotoxicidad** (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia.

Frecuente: depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipostesia, alteración del gusto.

Raro: neuropatía motora (manifestada como debilidad moderada de los músculos distales)*.

Muy raro: neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática)*, crisis epilépticas generalizadas («grand mal»)*, convulsiones*, encefalopatía*, vértigo*, cefalea*, ataxia*.

Trastornos oculares

Poco frecuente: ojos secos, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual.

Muy raro: lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante)*, especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas.

Frecuencia desconocida: edema macular*, fotopsias*, opacidad flotante del vítreo*.

Trastornos del oído y laberinto

Muy raro: lesiones ototóxicas*, pérdida auditiva*, acúfenos*, vértigo*.

Trastornos cardíacos

Frecuente: bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope.

Poco frecuente: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles.

Raro: insuficiencia cardíaca.

Muy raro: fibrilación auricular*, taquicardia supraventricular*.

Trastornos vasculares

Muy frecuente: hipotensión arterial.

Frecuente: vasodilatación (sofocos).

Poco frecuente: trombosis, hipertensión arterial, tromboflebitis.

Muy raro: shock*.

Frecuencia desconocida: flebitis*.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuente: epistaxis.

Raro: insuficiencia respiratoria*, embolia pulmonar*, fibrosis pulmonar*, neumonitis intersticial*, disnea*, derrame pleural*.

Muy raro: tos*, hipertensión pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor abdominal.

Frecuente: sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia.

Raro: obstrucción intestinal*, perforación intestinal*, colitis isquémica*, pancreatitis aguda*.

Muy raro: trombosis mesentérica*, colitis pseudomembranosa*, colitis neutropénica*, ascitis*, esofagitis*, estreñimiento*, deshidratación*.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro: necrosis hepática*, encefalopatía hepática* (se han notificado casos con resultado fatal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia.

Frecuente: cambios temporales y leves en uñas y piel, sequedad de la piel, acné.

Poco frecuente: cambios en el color de las uñas.

Raro: prurito*, erupción cutánea*, eritema*, hinchazón*.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica*, eritema multiforme*, dermatitis exfoliativa*, urticaria*, onicolisis* (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para proteger manos y pies del sol), foliculitis*.

Frecuencia desconocida: esclerodermia*, síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Muy frecuente: artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, dolor de espalda.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso sistémico*.

Trastornos renales y urinarios

Frecuente: disuria.

Raro: insuficiencia renal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuente: dolor, hinchazón, incluyendo hinchazón periférica y facial.

Frecuente: reacciones en el sitio de inyección (incluyendo hinchazón localizada, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración e hinchazón de la piel; la extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis cutánea y necrosis de la piel).

Raro: dolor torácico, escalofríos, fiebre*, deshidratación*, astenia*, hinchazón*, malestar general*. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Análisis de laboratorio

Frecuente: aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y fosfatasa alcalina).

Poco frecuente: aumento significativo del nivel de bilirrubina.

Raro: aumento del nivel de creatinina en sangre*.

* Notificado durante la vigilancia poscomercialización del paclitaxel.

** Pueden persistir hasta 6 meses tras la suspensión del paclitaxel.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como terapia adyuvante tras una terapia combinada estándar con antraciclinas y ciclofosfamida (AC), se observaron neurotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron solo AC. La frecuencia de estas reacciones adversas fue coherente con la monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Toxicidad sobre el sistema sanguíneo y linfático

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de la dosis principal. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes seguidos, los parámetros hematológicos se normalizaron en 35 días. La frecuencia de neutropenia grado IV que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se registraron tres episodios sépticos (2,8 %) que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó a < 75.000/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron casos de hemorragia relacionados con paclitaxel en < 3 % de los pacientes, pero las hemorragias fueron localizadas. La anemia (Hb < 11 g/dL) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dL) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Terapia combinada

En la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, ocurre con mayor frecuencia y es más grave cuando se administra paclitaxel a 175 mg/m² durante 3 horas (efectos neurotóxicos en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %), en comparación con la administración de 135 mg/m² durante 24 horas (efectos neurotóxicos en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %).

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la suspensión del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente derivada de un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Los pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal en comparación con pacientes que recibieron solo cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

Los datos siguientes corresponden a:

• dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1.050 pacientes);
• dos estudios de fase III de quimioterapia de primera línea en cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes); otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado del subgrupo paclitaxel + trastuzumab; 188 pacientes);
• dos estudios de fase III en el tratamiento de estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas, 24 horas después de la administración de doxorrubicina a dosis de 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos con la terapia con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento según el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de las siguientes reacciones adversas (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente al 1 %), infección (46 % frente al 27 %), escalofríos (42 % frente al 4 %), fiebre (47 % frente al 23 %), tos (42 % frente al 22 %), erupción cutánea (39 % frente al 18 %), artralgia (37 % frente al 21 %), taquicardia (12 % frente al 4 %), diarrea (45 % frente al 30 %), hipertensión arterial (11 % frente al 3 %), epistaxis (18 % frente al 4 %), acné (11 % frente al 3 %), herpes simple (12 % frente al 3 %), traumatismos accidentales (13 % frente al 3 %), insomnio (25 % frente al 13 %), rinitis (22 % frente al 5 %), sinusitis (21 % frente al 7 %) y reacciones en el sitio de inyección (7 % frente al 1 %). Algunas de estas diferencias en frecuencia pueden atribuirse al mayor número y duración de los ciclos de tratamiento con la combinación paclitaxel/trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada con paclitaxel y trastuzumab fue similar a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 20 %) se observaron en el 15 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de los pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con paclitaxel, como con paclitaxel en combinación con doxorrubicina, y con la terapia estándar según el esquema FAC. En el caso de la quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de los trastornos cardíacos en pacientes previamente tratados con antraciclinas fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel (NYHA clase I/II 10 % frente a 0 %; NYHA clase III/IV 2 % frente a 1 %), y los resultados fatales fueron raros. En casos aislados, los trastornos cardíacos (en el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas) se asociaron con resultado fatal. Todos los pacientes respondieron al tratamiento adecuado, excepto en los casos aislados mencionados.

Grupos especiales de pacientes

Se observó neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente con el fármaco.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por los efectos adversos en el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables. La supresión de la médula ósea fue el efecto tóxico principal limitante de la dosis. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La duración de la neutropenia fue > 7 días en el 41 % de los pacientes y entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes seguidos, la neutropenia desapareció en 35 días. La frecuencia de neutropenia grado IV de duración ≥ 7 días fue del 22 %. La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes y durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se registraron 3 casos de sepsis (2,8 %) relacionados con el fármaco que tuvieron resultado fatal. La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y la trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm³) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas disminuyó por debajo de 75.000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de hemorragia relacionados con el tratamiento con paclitaxel se notificaron en menos del 3 % de los pacientes, pero las hemorragias fueron localizadas.

La anemia (Hb < 11 g/dL) se observó en el 61 % de los pacientes, y la anemia grave (Hb < 8 g/dL) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de eritrocitos.

Se detectaron 128 casos de síndrome CID, 31 de los cuales relacionados temporalmente. Además, se registraron 47 casos fatales por coagulación intravascular diseminada.

Alteraciones hepatobiliares

Entre pacientes con funciones hepáticas iniciales normales (más del 50 % de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas), se observó un aumento del nivel de bilirrubina en el 28 % de los pacientes, fosfatasa alcalina en el 43 %, AST (SGOT - transaminasa glutamato-oxalacética sérica) en el 44 %. Un aumento significativo de cada uno de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Alteraciones cutáneas y del tejido subcutáneo

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es esencial. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Después de la apertura del frasco antes de la dilución

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 28 días a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, tras la primera apertura, la solución concentrada para infusión puede conservarse durante un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para usar recae en el usuario (personal sanitario).

Después de la dilución

Tras la dilución, la solución para infusión es química y físicamente estable durante 27 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado, componente del Paclitaxel-Vista, puede provocar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y la concentración del aceite de ricino. Por tanto, la preparación, almacenamiento y administración de las soluciones para infusión deben realizarse utilizando recipientes y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg), 43,33 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Direcciones de los fabricantes y lugares de actividad.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milán), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.