Paklitaksel-Vista

INSTRUKCJA dot. stosowania leku PAKLITAKSEL-VISTA (PACLITAXEL-VISTA)

Skład:

substancja czynna: paclitaxel;

1 ml koncentratu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, olej rzycynowy polioksylenowany, etanol bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, lekko lepki roztwór o barwie od bezbarwnej do bladoróżowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Taksany. Kod ATC: L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel to pochodne roślinne leko przeciwwzrostowe działające na mikrorurki komórkowe. Stymuluje on agregację mikrorurek z dimerycznego tubuliny i stabilizuje mikrorurki poprzez hamowanie ich depolimeryzacji, co prowadzi do hamowania normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrorurek, istotnego dla funkcji komórkowych w fazie mitozy i interfazy cyklu komórkowego. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub „wiązki” mikrorurek w trakcie cyklu komórkowego, jak również wielokrotne „gwiazdy” z mikrorurek podczas mitozy.

Farmakokinetyka.

Stężenie paklitakselu w osoczu po podaniu dożylnej zmniejsza się zgodnie z kinetyką dwufazową.

Farmakokinetykę paklitakselu określano po wlewie leku w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² przez 3 i 24 godziny odpowiednio. Średni okres półtrwania fazy terminalnej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnie wartości całkowitego klirensu wahały się od 11,6 do 24 l/h/m²; całkowity klirens ma tendencję do spadku przy wyższych stężeniach paklitakselu w osoczu. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wahała się od 198 do 688 l/m², co wskazuje na intensywne rozłożenie pozanaczyniowe i/lub wiązanie z tkankami.

W trakcie 3-godzinnych wlewu farmakokinetyka paklitakselu z wzrostem dawki staje się nieliniowa. Przy zwiększeniu dawki leku o 30% (od 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastało, a pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) zwiększało się odpowiednio o 75 i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała za pomocą 3-godzinnych wlewu dożylnych, średnie Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposhi wyniosło 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnie AUC – 5619 ng•h/ml (zakres: 2609–9428 ng•h/ml), klirens – 20,6 l/h•m² (zakres: 11–38 l/h•m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres: 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wahania poziomu ekspozycji systemowej paklitakselu u każdego pacjenta były minimalne. W przypadku wielokrotnych cykli leczenia nie obserwowano kumulacji paklitakselu. Badania in vitro wykazały, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cymetydyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu u człowieka nie został jeszcze w pełni zbadany. Średnie całkowite wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Głównymi produktami metabolizmu są metabolity hydroksylowane. Najprawdopodobniej paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i wydalany z żółcią.

Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności zostało wydalone z kałem w postaci odpowiednio 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych metabolitów hydroksylowanych katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na metabolizm paklitakselu w organizmie po 3-godzinnym wlewie nie został zbadany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała za pomocą 3-godzinnych infuzji nie różniły się od parametrów u chorych bez zaburzeń funkcji nerek.

W przypadku jednoczesnego stosowania paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie czasu rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie, wskaźniki całkowitej ekspozycji doksorubicyny w osoczu były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi metodami terapii należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania cisplatyny, doksorubicyny i trastuzumabu w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących stosowania tych leków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak jajnika:
  • lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w rozsianej postaci raka jajnika lub w przypadku guzów resztkowych po laparotomii o rozmiarze większym niż 1 cm;
  • lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika uogólnionego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.
• Rak piersi:
  • leczenie adiuwantowe u pacjentów z zaangażowaniem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
  • pierwotna chemioterapia miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub trastuzumabem w przypadku wykrycia metodą immunohistochemiczną nadmiernego wytwarzania onkobiałka HER-2 (3+) lub przy przeciwwskazaniach do terapii antracyklinami;
• monoterapia uogólnionego raka piersi u chorych, u których nie planuje się standardowej terapii antracyklinami, lub w przypadku nieskuteczności wcześniejszej terapii antracyklinami.
• Uogólniony niedrobnokomórkowy rak płuca (skojarzona chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Sarkoma Kaposiego (SK) u chorych na AIDS (terapia drugiego rzutu uogólnionej sarkomy Kaposiego w przypadku nieskuteczności wcześniejszej terapii antracyklinami w formie liposomalnej).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub którykolwiek inny składnik leku (szczególnie na polietylenoglikolowaną oleinę rycynową).
• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (początkowa liczba neutrofili < 1,5×10⁹/l; u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego liczba neutrofili < 1×10⁹/l), trombocytopenia (< 100×10⁹/l).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Towarzyszące ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.
• Infekcje wirusowe.
• Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego

Podczas pracy z Paklitakselem-Vista, tak jak i z innymi lekami cytostatycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem wszystkich zasad aseptyki. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworu paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosować odzież ochronną (fartuchy, czepeczki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Jeśli mimo to dojdzie do kontaktu, dotknięte obszary skóry należy przemyć wodą z mydłem. W tych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Wdychanie roztworu paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Po ochłodzeniu nieotwieranych fiol w produkcie może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząśnięciu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, leku nie należy stosować, a fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji odpadów niebezpiecznych.

Nie zaleca się stosowania dozowników lub igieł typu Chemo, ponieważ mogą one uszkodzić gumowy korek fiolki, co prowadzi do utraty sterylności. Przygotowanie roztworu do infuzji.

Przed infuzją Paklitaksel-Vista należy rozcieńczyć w warunkach aseptycznych. Paklitaksel rozcieńcza się 0,9 % roztworem izotonicznym chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy lub mieszaniną 5 % roztworu glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1), albo w roztworze Ringera z dodatkiem 5 % roztworu glukozy do stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy, mieszaniną 5 % roztworu glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1) lub mieszaniną 5 % roztworu glukozy z roztworem Ringera (1:1) została potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli roztwór nie zostanie podany bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu do momentu podania ponosi użytkownik. Rozcieńczonych roztworów nie należy przechowywać w lodówce.

Po przygotowaniu roztwór może być mętny. Jest to spowodowane obecnością rozpuszczalnika w koncentracie. Nie zaleca się stosowania filtracji w celu usunięcia mętności. Infuzję Paklitakselu-Vista należy przeprowadzać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o średnicy por nie większej niż 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Rzadko opisywano wytrącanie osadu podczas 24-godzinnej infuzji. Choć przyczyna wytrącania nie jest znana, może to wynikać z przesyconego roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania, Paklitaksel-Vista należy podawać jak najszybciej po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania. Przed użyciem system infuzyjny należy dokładnie przepłukać. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu i w przypadku pojawienia się osadu przerwać infuzję.

Utylizacja.

Nie wykorzystane roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premeodykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W przypadku skojarzonego leczenia paklitakselem i cisplatyną raka jajnika, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20 %. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują skojarzoną terapię paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być obniżona przy skróceniu przedziału między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii uogólnionego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną przemianą metaboliczną u ludzi jest przemiana paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu, katalizowana przez CYP2C8. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z innymi enzymami poza CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie spowalnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez konieczności korekty dawki. Informacje o możliwych interakcjach paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwpłaskowcowych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, klopidogrelu, cytydyny, rytonawiru, saquinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytionu, fenobarbitalu, efawirenzu, nevirapinu) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych z sarkomą Kaposiego, którzy otrzymywali terapię wspomagającą kilkoma lekami, wskazują na istotne obniżenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji o interakcjach paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą inhibitorami proteazy.

Działanie innych leków może ulec zmianie z powodu obecności alkoholu w tym leku.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Paklitaksel-Vista należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego.

Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas podawania leku, zaleca się staranne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów możliwego infiltrowania.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci powinni otrzymać leki przeciwpowikaniowe (premedykację) w postaci kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych oraz antagonistów receptorów H2. W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z cisplatyną, lek Paklitaksel-Vista należy podawać przed cisplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiednich działań terapeutycznych), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywionym, obserwowano u mniej niż 1% chorych stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlewanie paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe, a ponownego podawania leku nie należy stosować.

Takie objawy uboczne jak zaczerwienienie skóry lub inne reakcje skórne nie wymagają przerwania terapii. Lek zawiera polietylenoglikolowy olej rycynowy, który może wywoływać ciężkie reakcje alergiczne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest efektem toksycznym ograniczającym dawkę leku. W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie liczby elementów morfotycznych krwi co najmniej dwa razy w tygodniu. Leku nie należy ponownie podawać chorym, dopóki liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomę Kaposiego), a liczba płytek krwi do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomę Kaposiego). W badaniach klinicznych większość chorych z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Zaburzenia funkcji wątroby. Ryzyko efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest większe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas badań klinicznych nie stwierdzono nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby po 3-godzinnej infuzji paklitakselu. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci ci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wczesnego wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących korekty dawki u chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Brak informacji dotyczącej leczenia paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca pojawiały się rzadko. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń przewodnictwa podczas leczenia tym lekiem należy podjąć odpowiednie leczenie, a przy dalszym podawaniu leku należy prowadzić ciągły monitoring czynności serca. Zaleca się monitorowanie funkcji życiowych podczas pierwszej godziny podawania paklitakselu. Podczas wlewu paklitakselu może dojść do rozwoju hipotensji tętniczej, nadciśnienia tętniczego oraz bradykardii. Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe częściej obserwowano u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u chorego z sarkomą Kaposiego i zakażeniem HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w leczeniu pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę czynności serca. Pacjenci, u których planuje się taką terapię kombinowaną, przed rozpoczęciem leczenia powinni przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skanowanie MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń czynności serca. Przy ustalaniu częstotliwości kontroli czynności komór serca należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia czynności serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia w porównaniu z możliwym ryzykiem uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować czynność serca (co 1–2 cykle).

Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy pojawiają się rzadko. W przypadku ciężkiej neuropatii obwodowej zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% w kolejnych cyklach leczenia (u chorych z sarkomą Kaposiego – o 25%). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w miarę kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność występowała częściej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajników, którzy otrzymali paklitaksel w ramach pierwszej linii chemioterapii w formie 3-godzinnej infuzji w połączeniu z cisplatyną, niż u pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cisplatyny. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj słabną lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Obecna neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Etylenol. Ze względu na zawartość etanolu w paklitakselu, należy uwzględnić jego potencjalny wpływ na OUN oraz inne możliwe efekty. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z alkoholizmem. Informację tę należy uwzględnić przy stosowaniu leku u dzieci i pacjentów z zwiększonym ryzykiem, np. pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Obecna ilość alkoholu w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec podaniu paklitakselu drogą wewnątrzarterialną, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wewnątrzarterialnym podaniu leku.

Zastosowanie wewnątrzarterialne

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec podaniu paklitakselu drogą wewnątrzarterialną, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wewnątrzarterialnym zastosowaniu leku.

Zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste

Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój zapalenia okrężnicy pseudobłoniastego, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężkie zapalenie błony śluzowej (mukozyt)

U pacjentów z sarkomą Kaposiego rzadko obserwowano ciężkie zapalenie błony śluzowej. W przypadku wystąpienia takich reakcji dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Pneumatyt interpoczykowy

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią w obszarze płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju zapalenia interpoczykowego płuc.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Teratogenność, embriotoksyczność i mutagenność.

Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne w kilku modelach eksperymentalnych, dlatego pacjenci w wieku rozrodczym i/lub ich partnerzy powinni stosować środki antykoncepcyjne co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia.

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek nie powinni być leczeni paklitakselem. Paklitaksel zawiera polietylenoglikolowy olej rycynowy, który może wywoływać ciężkie reakcje alergiczne.

Antykoncepcja hormonalna jest przeciwwskazana w przypadku guzów HR+.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Wykazano, że paklitaksel wykazuje embriotoksyczność i fetotoksyczność w badaniach na królikach oraz obniża płodność szczurów. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania paklitakselu u ciężarnych kobiet. Tak jak inne leki cytotoksyczne, paklitaksel stanowi potencjalne zagrożenie dla płodu. Dlatego paklitaksel jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny planować ciąży w trakcie leczenia paklitakselem, a w przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast poinformować lekarza. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym i/lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz natychmiast poinformować lekarza, jeśli zajdzie ciąża.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią na okres leczenia paklitakselem.

Płodność

Wykazano, że paklitaksel obniża płodność u szczurów. Nie wiadomo, czy dotyczy to również ludzi. Pacjentom płci męskiej ze względu na ryzyko bezpłodzia należy rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W trakcie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi oraz szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy pamiętać, że lek Paklitaksel-Vista zawiera alkohol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszystkim pacjentom należy podać leki przygotowawcze: kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagoniści receptorów H2 w następującym schemacie:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości por ≤ 0,22 μm. Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną.

W zależności od czasu trwania infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny, a następnie podawać cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej. Zazwyczaj należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi

Paklitaksel należy stosować po terapii antybiotykami antracyklowymi lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej. Przeprowadza się 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi

W przypadku stosowania w kombinacji z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać po 24 godzinach od podania doksorubicyny.

Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W przypadku stosowania kombinowanego z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej z odstępami między cyklami 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego nieziarniczego raka płuca

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie stosuje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS

Zalecana dawka leku to 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby przeciwwskazane jest stosowanie paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u chorych z zaburzeniami funkcji nerek. Następne dawki paklitakselu należy dostosowywać zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta.

Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomem Kaposiego – o 25%).

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Przed zastosowaniem koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji Paklitaksel-Vista należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania koncentratu z fiolki lek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, fizyczną i chemiczną przez 28 dni w temperaturze 25 °C.

Roztwory do infuzji sporządzone przez rozcieńczenie Paklitakselu-Vista 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 51 godzin przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C oraz przez 14 dni przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C. Schłodzony środek może wytrącać osad, ale może się odzyskać po pozostawieniu w pomieszczeniu (w temperaturze pokojowej 25 °C). Należy zutylizować fiolkę, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Mrożenie nie wpływa na termin przydatności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik powinien nadzorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie pozwala wyeliminować mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości por < 0,22 μm. Podczas podawania przez taki system nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Pojawiały się pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Chociaż dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to jest spowodowane przesyconym roztworem do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. Podczas podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku wykrycia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wyciąganie di(etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PVC (butelkach szklanych, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez systemy infuzyjne z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC, co nie powoduje znaczącego wyciągania DEHP.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku powyżej 65 lat nie zaleca się dodatkowych zmniejszeń dawek poza tymi, które są charakterystyczne dla wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w leczeniu raka piersi, 13% miało powyżej 65 roku życia, a 2% powyżej 75 roku życia. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie odnotowano częstszych przypadków toksyczności. Jednakże dalsza analiza u 981 pacjentów, którym podawano paklitaksel jako monoterapię w leczeniu przerzutowego raka piersi, z których 15% miało poniżej 65 roku życia, a 2% powyżej 75 roku życia, wykazała wyższą częstość krwawień z nosa, biegunki, odwodnienie, niedowagę i obrzęk obwodowy niż u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Spośród 421 pacjentów z adenokarcynoma trzustki, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę w badaniu randomizowanym, 41% miało powyżej 65 roku życia, a 10% powyżej 75 roku życia. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano wyższą częstość poważnych działań niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki w wieku powyżej 75 lat należy dokładnie przebadać przed podjęciem decyzji o leczeniu. Spośród 514 pacjentów z nieziarniczym rakiem, którym podawano paklitaksel w kombinacji z karboplatyną, 31% miało powyżej 65 roku życia, 3,5% powyżej 75 roku życia. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej i artrologii występowały częściej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie w stosowaniu paklitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z przerzutowymi guzami stałymi wykazało, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mogą być bardziej wrażliwi na rozwój neutropenii w trakcie pierwszego cyklu terapii. Sposób podania. Paklitaksel należy podawać wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach do stosowania cytostatyków pod kontrolą wykwalifikowanego onkologa.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie .

Objawy: głównymi przewidywanymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych. Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi i stanu funkcji narządów życiowych. Antydota do paklitakselu nie znane.

Efekty uboczne.

Jeśli nie określono inaczej, dane zawarte poniżej dotyczą zbiorowej bazy bezpieczeństwa obejmującej 812 pacjentów z guzami nowotworowymi, którzy otrzymywali paklitaksel jako monoterapię w trakcie badań klinicznych. Ponieważ grupa pacjentów z mięsakiem Kaposiego charakteryzuje się pewnymi różnicami, na końcu tego rozdziału umieszczono osobny podrozdział zawierający dane z badań klinicznych z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego.

Częstość i nasilenie efektów ubocznych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz niedrobnokomórkowego raka płuca istotnie się nie różnią. Wiek nie wpływał na żadne z obserwowanych rodzajów toksyczności.

Monoterapia

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest supresja szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28 % pacjentów, jednak nie odnotowano przypadków gorączki. Ciężka neutropenia trwająca ≥ 7 dni występowała jedynie u 1 % pacjentów. Obserwowano trombocytopenię z poziomem płytek krwi < 50 000/mm³ u niewielkiej liczby pacjentów co najmniej raz podczas badania oraz anemię (częstość i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny). Zgłaszano zespół rozsianej wewnątrzkrwotocznej koagulopatii (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów. Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższym efektem ubocznym przy 3-godzinnej infuzji 175 mg/m² paklitakselu (w 85 % przypadków występuje neurotoksyczność, w 15 % – ciężka), niż przy 24-godzinnej infuzji 135 mg/m² paklitakselu (w 25 % przypadków – neuropatia obwodowa, w 3 % – ciężka) w połączeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, częstotliwość występowania ciężkiej neurotoksyczności była znacznie wyższa. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy sensoryczne osłabiają się lub zanikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia, spowodowana wcześniejszą terapią, nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, które mogą mieć śmiertelny skutek (hipotensja wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela; uogólnione pokrzywki) obserwowano u 2 pacjentów (< 1 % wszystkich pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli leczenia) występowały łagodne reakcje nadwrażliwościowe. Takie łagodne reakcje, głównie rumień i wysypka, nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paklitakselem.

Artalgia lub mialgia występowała u 60 % pacjentów, a u 13 % pacjentów była ciężka.

W miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk miejscowy, ból, zaczerwienienie i zgrubienie. Przypadkowa ekstrawazacja może prowadzić do cellulitu. Pojedyncze doniesienia dotyczyły łuszczycy i/lub martwicy skóry związanej z ekstrawazacją. Może również dochodzić do zmiany koloru skóry. Zarejestrowano pojedyncze doniesienia o reakcjach skórnych, tzw. lokalnych reakcjach zapalnych w miejscu wcześniejszej ekstrawazacji po podaniu paklitakselu w innym miejscu. Dotychczas nie istnieje specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacyjnych. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu infuzji obserwowano bezpośrednio podczas długotrwałej infuzji lub po 7–10 dniach.

Łysienie występowało u 87 % pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadczających łysienia doświadcza znacznego wypadania włosów ≥ 50 %. Poniżej znajduje się lista efektów ubocznych obserwowanych przy monoterapii paklitakselem w formie 3-godzinnej infuzji w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych) oraz efektów ubocznych uzyskanych z doświadczenia pogwarancyjnego. Ostatnie mogą dotyczyć paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych określana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia. Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym opryszczycy zwykłe, kandydozy jamy ustnej, zapalenia gardła, kataru), w pojedynczych przypadkach – zakończone śmiertelnie.

Rzadko: ciężkie infekcje, szok septyczny.

Często: zapalenie płuc*, zapalenie otrzewnej*, sepsa*.

Bardzo rzadko: zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Bardzo często: supresja szpiku kostnego, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień.

Często: gorączka neutropenijna*.

Rzadko: ciężka anemia.

Często: gorączka febrilna*.

Bardzo rzadko: ostra białaczka mieloidalna*, zespół mielodysplastyczny*.

Częstość nieznana: rozsiane wewnątrzkrwotoczne zastyganie (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów*.

Zaburzenia układu odpornościowego

Bardzo często: niewielkie reakcje nadwrażliwościowe (głównie rumień i wysypka). Rzadko: reakcje nadwrażliwościowe typu opóźnionego, ciężkie reakcje nadwrażliwościowe wymagające interwencji terapeutycznych (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze).

Często: reakcje anafilaktyczne*.

Bardzo rzadko: szok anafilaktyczny* (w tym reakcje nadwrażliwościowe zakończone śmiercią).

Częstość nieznana: skurcz oskrzeli.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany

Rzadko: utrata i przyrost masy ciała.

Bardzo rzadko: anoreksja*.

Częstość nieznana: zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: stan dezorientacji*.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: neurotoksyczność** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność.

Często: depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipozestezja, zaburzenia smaku.

Często: neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanie nasilonym osłabieniem mięśni dystalnych)*.

Bardzo rzadko: neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej)*, wielkie napady padaczkowe („grand mal”)*, drgawki*, encefalopatia*, zawroty głowy*, ból głowy*, ataksja*.

Zaburzenia narządu wzroku

Rzadko: suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia.

Bardzo rzadko: uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma)*, szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane.

Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsje*, pływające zamglenia ciała szklistego*.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika

Bardzo rzadko: uszkodzenia ototoksyczne*, utrata słuchu*, szumy w uszach*, zawroty głowy*.

Zaburzenia serca

Często: bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenie.

Rzadko: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminacją, arytmia, ekstrasystolia.

Często: niewydolność serca.

Bardzo rzadko: migotanie przedsionków*, nadkomorowa tachykardia*.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: hipotensja tętnicza.

Często: rozszerzenie naczyń (rumień).

Rzadko: zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył z zakrzepem.

Bardzo rzadko: szok*.

Częstość nieznana: zapalenie żył*.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia

Często: krwawienie z nosa.

Często: niewydolność oddechowa*, zatorowość płucna*, włóknienie płuc*, zapalenie międzybłoniowe*, duszność*, wypot opłucnowy*.

Bardzo rzadko: kaszel*, nadciśnienie płucne*.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha.

Często: suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, niestrawność.

Rzadko: obturacja jelita*, perforacja jelita*, zapalenie jelita ischemiczne*, ostre zapalenie trzustki*.

Bardzo rzadko: zakrzepica trzonu tętnicy trzewnej*, zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste*, kolitis neutropenicus*, wodobrzusze*, zapalenie przełyku*, zaparcia*, odwodnienie*.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo rzadko: martwica wątroby*, encefalopatia wątrobową* (odnotowano przypadki zakończone śmiercią).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: łysienie.

Często: tymczasowe i nieznaczne zmiany paznokci i skóry, suchość skóry, trądzik.

Rzadko: zmiany koloru paznokci.

Często: świąd*, wysypka*, zaczerwienienie*, obrzęk*.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, martwica nabłonka*, wielopostaciowe rumień*, zapalenie skóry z odłuszczaniem*, pokrzywka*, onycholiza* (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami i długie spodnie w celu ochrony rąk i nóg przed działaniem słońca), zapalenie mieszków włosowych*.

Częstość nieznana: zesztywnienie*, zespół czerwonego rumienia dłoni i stóp*.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Bardzo często: artalgia, mialgia, ból kości, skurcze w nogach, miastenia, ból pleców. Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy*.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Często: dysuria.

Często: niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania

Bardzo często: ból, obrzęk, w tym obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym lokalny obrzęk, ból, zaczerwienienie, zgrubienie, osłabienie, bladość i obrzęk skóry; przypadkowa ekstrawazacja może prowadzić do cellulitu, włóknienia skóry i martwicy skóry).

Często: ból w klatce piersiowej, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała*, odwodnienie*, astenia*, obrzęk*, niedobór samopoczucia*. Istnieją pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Badania laboratoryjne

Często: istotne (5-krotnie lub więcej w porównaniu z normą) podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (aspartaminotransferazy (AST), alaninaminotransferazy (ALT) i fosfatazy zasadowej).

Rzadko: istotne podwyższenie poziomu bilirubiny.

Często: podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi*.

* Zgłaszane podczas pogwarancyjnego nadzoru nad paklitakselem.

** Mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

U pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymywali paklitaksel jako terapię adiuwantyczną po standardowej kombinowanej terapii antybiotykami z cyklofosfamidem (AC), obserwowano neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwościowe, artalgię/mialgię, anemię, infekcję, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę częściej niż u pacjentów otrzymujących tylko AC. Częstość tych działań niepożądanych była zgodna z monoterapią paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Toxyczność dla układu krwiotwórczego i chłonnego

Supresja szpiku kostnego jest głównym ograniczającym dawkę efektem toksycznym. Najistotniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu leczenia ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39 % pacjentów. Neutropenia trwająca ponad 7 dni występowała u 41 % pacjentów, a trwająca 30–35 dni – u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość występowania neutropenii stopnia IV trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22 %.

Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów, podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy przypadki septyczne (2,8 %), które doprowadziły do śmierci.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów i była ciężka (< 50 000/mm³) u 9 % przypadków. U 14 % pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 75 000/mm³ co najmniej raz podczas leczenia. O krwawieniach związanych z paklitakselem zgłaszano u < 3 % pacjentów, ale były one lokalizowane. Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów i była ciężka (Hb < 8 g/dl) u 10 % przypadków. 21 % pacjentów wymagało transfuzji masy czerwonych krwinek.

Terapia kombinowana

Przy terapii kombinowanej paklitakselem i cisplatyną neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższa przy podaniu 175 mg/m² paklitakselu przez 3 godziny (efekty neurotoksyczne stwierdzono u 85 % pacjentów, u 15 % – ciężkie), niż przy podaniu 135 mg/m² przez 24 godziny (efekty neurotoksyczne stwierdzono u 25 % pacjentów, u 3 % – ciężkie) w połączeniu z cisplatyną.

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy sensoryczne osłabiają się lub zanikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Pacjenci otrzymujący paklitaksel i cisplatynę mają zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko cisplatynę w leczeniu guzów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące:

• dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek);
• dwóch badań III fazy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi – jedno badanie kombinacji z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek); drugie badanie kombinacji z trastuzumabem (analiza planowana podgrupy paklitaksel + trastuzumab; 188 pacjentek);
• dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel + cisplatyna: ponad 360 pacjentów).

U pacjentek z rakiem jajnika, które otrzymywały chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w formie 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artalgii/mialgii oraz reakcji nadwrażliwościowych były wyższe niż w leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie supresji szpiku kostnego były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel w formie 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

W chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artalgii/mialgii, astenii, gorączki i biegunki były wyższe przy podaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych wlewów dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu do standardowej terapii 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie występowania nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż w leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem

W chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w formie 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość poniższych efektów ubocznych (niezależnie od związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8 % vs 1 %), infekcja (46 % vs 27 %), dreszcze (42 % vs 4 %), gorączka (47 % vs 23 %), kaszel (42 % vs 22 %), wysypka (39 % vs 18 %), artalgia (37 % vs 21 %), tachykardia (12 % vs 4 %), biegunka (45 % vs 30 %), nadciśnienie tętnicze (11 % vs 3 %), krwawienie z nosa (18 % vs 4 %), trądzik (11 % vs 3 %), opryszczycy zwykłe (12 % vs 3 %), przypadkowe urazy (13 % vs 3 %), bezsenność (25 % vs 13 %), katar (22 % vs 5 %), zapalenie zatok (21 % vs 7 %) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7 % vs 1 %). Niektóre z tych różnic częstości mogą wynikać z większej liczby i dłuższej długości cykli leczenia kombinacją paklitaksel/trastuzumab w porównaniu do monoterapii paklitakselem. Częstość poważnych efektów ubocznych przy kombinowanej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem była podobna do monoterapii paklitakselem.

Paklitaksel z doksorubicyną

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowano u 15 % pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, i u 10 % pacjentek, które otrzymywały standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była < 1 % zarówno przy leczeniu paklitakselem, jak i paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak również przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u pacjentek, które wcześniej otrzymywały antybiotyki, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (NYHA klasa I/II 10 % vs 0 %; NYHA klasa III/IV 2 % vs 1 %), a skutki śmiertelne obserwowano rzadko. W pojedynczych przypadkach zaburzenia funkcji serca (w przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem u pacjentek, które wcześniej otrzymywały antybiotyki) były związane ze skutkiem śmiertelnym. Wszyscy pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie promieniowe występowało u pacjentów, którym jednocześnie z lekiem podawano radioterapię.

Reakcje niepożądane u pacjentów z AIDS z mięsakiem Kaposiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i u pacjentów z innymi guzami nowotworowymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne. Supresja szpiku kostnego była głównym ograniczającym dawkę efektem toksycznym. Najistotniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu terapii ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężka neutropenia występowała u 39 % pacjentów. Czas trwania neutropenii wynosił > 7 dni u 41 % pacjentów i 30–35 dni u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją neutropenia ustępowała w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii stopnia IV trwającej ≥ 7 dni wynosiła 22 %. Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów i podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano 3 przypadki rozwoju sepsy (2,8 %), związane z lekiem, które miały śmiertelny skutek. Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50 000 komórek/mm³) – u 9 %. Jedynie u 14 % pacjentów co najmniej raz w trakcie leczenia liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75 000 komórek/mm³. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów, ale krwawienia były lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10 %. Transfuzję masy czerwonych krwinek wymagało 21 % pacjentów.

Stwierdzono 128 przypadków zespołu DIC, z czego 31 przypadków powiązanych z czasem. Ponadto odnotowano 47 przypadków śmiertelnych z powodu rozsianej wewnątrzkrwotocznej koagulopatii.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

U pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (ponad 50 % tych pacjentów przyjmowało inhibitory proteaz) stwierdzono podwyższenie poziomu bilirubiny u 28 % pacjentów, fosfatazy zasadowej – u 43 % pacjentów, AST (SGOT – surowicowa glutaminian-oksaloacetatotransaminaza) – u 44 % pacjentów. Istotne podwyższenie każdego z tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Preparat zawiera olejek ricynowy polietylowany, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Po otwarciu fiolki przed rozcieńczeniem

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia skoncentrowany roztwór do wlewu po pierwszym otwarciu może być przechowywany przez nie więcej niż 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu roztwór do wlewu jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 27 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Olejek ricynowy polietylowany, który wchodzi w skład Paklitakselu-Vista, może powodować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z plastycznych PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia olejku ricynowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewu należy przeprowadzać przy użyciu pojemników i systemów, które nie zawierają PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml (30 mg) lub po 16,7 ml (100 mg), lub po 25 ml (150 mg), lub po 43,33 ml (260 mg), lub po 50 ml (300 mg) w fiolce; po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Miejsce produkcji i adresy miejsc prowadzenia działalności.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Mediolan), Włochy.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.